Farm1963

^kwf ™^hidono'^{vyi fosfa}-

r* r'T^chjuJ *?►

^h^pwZch .U* iransdulrcyjnych, .hlżących jebnie d₀ to,cjocji _b,₀. syntezy wtórnego ptzekriiiiika. Okazuje się. Ze receptory 7TM reguluj, działanie bardzo wielu białek wewnątrzkomórkowych (ryc. 3.16). a także liczne białka wpły. waja na te reccplory bądź bezpośrednio. działając na ich odcinki poznkomórkowe umieszczone w błonie oraz cyloplazmatyczne. a także potodmo, poprzez wiążące się z receptorami 7TM białka rusztujące, które otjtuitzują je w różnorakie kompleksy funkcjonalne. Reakcje receptorów 7TM będą więc zależeć od Srodowrska, w którym są umieszczone i od tego. jakie białka mogące z mmi reagować będą znajdować się w komórce, w której błonie są osadzone. Pozwala to na zwiększenie różnorodności funkcji receptorów w różnych komórkach. Nie można więc trak-rować receptorów 7TMjako izolowanych polipeptydów. ale trzeba je rozpatrywać jako części aktywnego kompleksu białkowego, którego skład wyznacza jego cha-rakterystykę, włączając w to farmakologię, rozmieszczenie subkomórkowe, procesy sygnalizacyjne i desensytyzację. Ta różnorodność jest istotna dla molekularnych badan nad tymi receptorami i dla poszukiwania nowych leków.

Regulacja aktywności receptora

- desensytyzacja i down-regulacja

| Receptor 7TM ulega zmianom regulacyjnym, które prowadzą albo do nasilenia r jego reaktywności (scnsytyzacji), ul bo jej osłabienia (desensytyzacji). Procesy desensytyzacji mogą zachodzić albo pod wpływem ekspozycji na neuroprzekaź-nik lub naśladującego go ngonistę, albo pod wpływem ligandów innych receptorów. W pierwszym przypadku mówi się o desensytyzacji homologicznej, w drugim - o heterologicznej (ryc. 3.13).

Desensytyzacja homologiczna jest najważniejszym mechanizmem regulacji receptorów 7TM. Po ekspozycji receptora na małe stężenia agonisty maleje powinowactwo do agonisty bez zmiany odpowiedzi maksymalnej. Przy większych stężeniach agonisty nawet przy krótkotrwałym działaniu następuje szybko deregula-tja połączona / jednoczesnym zmniejszeniem powinowactwa i zdolności do maksymalnej reakcji, którą jest generacja wtórnego przekaźnika. Fakt. żc silniej zmniejsza się wiązanie agonistów rozpuszczalnych w wodzie, a mniej lub wcale rozpuszczalnych w tłuszczach oznacza, że receptory ulegają internalizacji - wni-kaniu do wnętrza błony komórkowej, gdzie substancje hydrofilowe nic dochodzą, ałe Iipofilowe mogą działać bez przeszkód. Po przerwaniu ekspozycji na agoniste reaktywność wraca do normy. Cykl życiowy receptora przedstawiono na ryc. 3.17. Po długotrwałej ekspozycji na agonistę dochodzi do zmniejszenia się gęstości receptorów i zmniejszenia stężenia mRNA kodującego receptor.

⁸⁸    aam

Mechanizm desensytyzacji receptora poznano najlepiej dla receptora 0 _andn. netcie/netto. Jego szybki) dcsensytyzację regulują 3 niezależne procesy- czynno .eto"e rozprzęgnięcie receptora z białkiem G„ następujące w wyniku fosforyladi pr/e/ ro/ne nieswoiste kinazy, głównie kinazę białkową A. rozprzęgnięcie zwij zane z losforylacją przez swoiste kinazy fosforylujące receptor P-adrenergiczny BARKI oraz rozprzęgnięcie przestrzenne przez sekwestrację receptora w błonie BARK wy daje się być najważniejszym elementem systemu szybkiej regulacji ak-uuności receptora P-adrenergicznego, ale dla pełnej aktywności tego procesu konieczne jest jeszcze dołączenie innego białka - P-arestyny. Arestyna wzmaga działanie BARK, a ponadto wiąże się 2 klatryną i w len sposób przyczynia się do internalizacji receptorów. Znaczenie internalizacji receptorów jest dyskutowane.

L jednej strony może stanowić dodatkowy mechanizm długotrwałej desensytyza-cji i deregulacji. Uwięzione w błonie receptory mogą bowiem zostać strawione n liposomach, albo też przesunięte do cytoplazmy, gdzie także ulegają zniszczeniu 7 drugiej strony internalizacja może ułatwić defosforylację receptora i jego ponou ną aktywację, byłaby więc mechanizmem odzysku receptorów (recykling)

89