skanuj0027 (Kopiowanie)

4.2. Przechodzenie substancji leczniczej przez błony biologiczne

Omawiając procesy składające się na losy leku w organizmie (rozdz. 2) podkreślono, że lek podany dowolną drogą pozanaczyniową przechodzi z miejsca podania do krwi (do krążenia), pokonując błony biologiczne o budowie lipidowo-białkowej. Mechanizm tego procesu zwanego wchłanianiem lub absorpcją jest złożony i różnorodny. Ogólnie można stwierdzić, że istnieje 6 różnych możliwości przechodzenia cząsteczek substancji leczniczej przez błony biologiczne:

1.    Dyfuzja bierna.

2.    Transport czynny.

3.    Transport ułatwiony.

4.    Transport konwekcyjny.

5.    Transport przez pary jonowe.

6.    Pinocytoza.

Najważniejsze są dyfuzja bierna i transport czynny.

4.2.1. Dyfuzja bierna

Dyfuzja bierna polega na przechodzeniu substancji leczniczej przez błony lipidowo-białkowe (np. przez nabłonek przewodu pokarmowego) na zasadzie wyrównywania się stężeń po obu stronach błony (ryc. 4.3) zgodnie z gradientem stężeń. Źródłem energii cząsteczek jest ich energia kinetyczna* a cały proces odbywa się bez nakładu pracy i bez udziału składników błony. Dla transportu tego obowiązują następujące zasady:

1.    Małe cząsteczki dyfundują łatwiej niż duże. Wielkość cząsteczki zależy od jej masy cząsteczkowej oraz od ewentualnego połączenia z innymi cząsteczkami, jak to ma miejsce w przypadku wiązania substancji leczniczej z białkami.

2.    Substancje łatwo rozpuszczalne w tłuszczach (o dużym współczynniku podziału O/W) dyfundują łatwiej niż substancje trudno rozpuszczalne w tłuszczach (o małym współczynniku O/W).

3.    Substancje nie zdysoc owane przechodzą łatwiej przez błony niż jonyJ

Ilościowo proces ten opisuje pierwsze równanie Ficka, wg którego szybkość transportu przez dyfuzję bierną (dC/df) jest proporcjonalna do łożnicy stężeń C, i C> po obydwu stronach błony*:

-^=-*(0,-0,)    (4.1]

Ponieważ substancja lecznicza dostająca się do krwi ulega rozmieszczeniu w bardzo dużej objętości (dużo większej niż objętość roztworu, z którego * Znak minus po prawej stronie równania 4.1 oznacza, że ruch cząsteczek odbywa się z miejsca o większym stężeniu do miejsca o mniejszym stężeniu.

52 Zarys biofarmacji /uchodzi wchłanianie), wobec tego stężenie C₂ jest wielokrotnie mniejsze od stężenia C_l tak, że równanie 4.1 można uprościć do postaci*:

/

(4.2)

dyfuzji (D) substancji przechodzącej przez błonę, współczynnik podziału tej substancji (K), grubość błony (//) i jej powierzchnię (S):

będącej równaniem reakcji I rzędu. Występujący w równaniach 4.1 i 4.2 współczynnik proporcjonalności (k) jest określony przez współczynnik

Wnętrze

komórki

DKS

Zewnętrzna itrona bfony

Błona

(4.3)

Najważniejszą rolę odgrywa w tym wyrażeniu współczynnik podziału O/W, ponieważ przyjmuje on dla tej samej błony różne wartości dla różnych substancji leczniczych. Grubość błon biologicznych jest mniej więcej jednakowa (rzędu kilku jxm), a współczynnik dyfuzji D, który jest proporcjonalny do pierwiastka kwadratowego z masy cząstecz-

Kyc. 4.3. Schemat dyfuzji biernej kowej, przyjmuje podobne wartości dla

różnych leków, ponieważ masy cząsteczkowe substancji leczniczych wynoszą ok. 100—400. Cząsteczki przechodzące przez błonę rozpuszczają się w niej w stopniu tym większym, im większy jest współczynnik podziału O/W, a następnie przechodzą do środowiska wodnego po drugiej stronie błony. Ze względu na to, że omawiany mechanizm i ransportu jest słuszny dla niewielkich wartości współczynnika podziału (>/W, jego mała wartość dla układu O/W jaki występuje po drugiej stronie błony, nie przeszkadza opuszczeniu błony i przechodzeniu na drugą jej stronę.

4.2.1.1. Kwaso-zasadowa teoria podziału

Opisany mechanizm transportu biernego, zgodnie z którym przez błony biologiczne przechodzą cząsteczki łatwo rozpuszczalne w tłuszczach, a szybkość tego procesu jest proporcjonalna do stężenia substancji leczniczej w miejscu wchłaniania, obowiązuje tylko dla tych leków, których czą-

* Warunek ten jest określany w języku angielskim nieprzetłumaczalnym terminem „sink łonditions”. Jego przeciwieństwem są warunki określane jako „non sink”, w których ^ C₂.

Wchłanianie substancji leczniczej 53