skanuj0055 (Kopiowanie)

t

\

minację substancji leczniczej składa się metabolizm i wydalanie (str. 22), wobec tego stała szybkości eliminacji musi być sumą stałych szybkości dla obu wymienionych procesów. Zakładając, że macierzysta substancja lecznicza ulega biotransformacji do jednego metabolitu oraz że jest wydalana tylko z moczem i oznaczając stałą szybkości biotransformacji przez K_m, a stałą szybkości wydalania nie zmienionej substancji z moczem przez K_tf, można napisać:

(8.2)

K - K_w+K,

Równanie 8.1 można także zapisać w postaci wykładniczej przez co otrzymujemy wyrażenie:

w którym:

e — podstawa logarytmów naturalnych.

Z równania tego wynika, żc stężenie substancji leczniczej w osoczu podczas eliminacji przebiega w sposób wykładniczy, podobnie jak wiele innych procesów fizycznych, chemicznych i biologicznych, takich jak absorpcja światła, zmiana ciśnienia powietrza wraz z wysokością, zmiana masy ciała w czasie głodzenia itp.

Z równań 8.1 i 8.3 można łatwo obliczyć biologiczny okres półtrwania leku, tzn. czas, po jakim stężenie substancji leczniczej w osoczu (a tym samym jej ilość w organizmie) zmniejszy się do połowy po zakończeniu dystrybucji.

Przyjmując bowiem dla t =    ^    otrzymamy:

(8.4)

a stąd po prostych przekształceniach otrzymuje się wyrażenie:

ln2

lub (z uwagi na to, że ln 2 = 0,693) wyrażenie:

Jak łatwo zauważyć biologiczny okres półtrwania jest wielkością niezależną od podanej dawki lub od stężenia substancji leczniczej w osoczu i zależy jedynie od wielkości stałej szybkości eliminacji. Im większa jest stała K tym krótszy okres półtrwania i na odwrót.

Biologiczny okres półtrwania, podobnie jak stała szybkości eliminacji, jest wielkością charakterystyczną dla każdej substancji leczniczej, ale rów-108 Zarys biofarmacji

nocześnie, jako wielkość zależna od omawianego niżej klirensu, jest uzależniony od czynników genetycznych, rasy, wieku, a czasem nawet płci osoby, dla której został wyznaczony. Poza tym, na wielkość tę wpływa stan czynnościowy organizmu. Każde uszkodzenie czynności nerek (głównego narządu wydalania), zmiany w układzie krążenia, deficyt układów enzymatycznych, schorzenia wątroby zmieniają szybkość eliminacji, a więc i okres półtrwania sub-. stancji leczniczej.

8.3.1.2. Objętość dystrybucji

Obserwowane zmiany stężenia substancji leczniczej w osoczu podczas eliminacji można powiązać w prosty sposób ze zmianą jej ilości w organizmie w tej fazie, ponieważ obie te wielkości (ilość substancji leczniczej w organizmie i jej stężenie w osoczu) są do siebie proporcjonalne, a współczynnikiem proporcjonalności jest objętość dystrybucji:

(8.6)

A =V_d-C

Dla obliczenia objętości dystrybucji należy zatem znać ilość substancji leczniczej w organizmie i odpowiadające tej ilości jej stężenia w osoczu. Dożylne podanie dawki D stwarza możliwość wykonania takich obliczeń w czasie t = 0. W tym momencie bowiem ilość substancji leczniczej w organizmie jest równa podanej dawce a stężenie substancji leczniczej w osoczu — początkowemu (fikcyjnemu) stężeniu C₀. To ostatnie znajduje się przez ekstrapolację końcowego (liniowego) odcinka półlcgarytmicznego wykresu stężenie-czas aż do przecięcia się tego odcinka z osią rzędnych (ryc. 8.1ó). Dla t = 0 obowiązuje zatem zależność:

D = Va • C₀

skąd

(8.7)

Obliczona w ten sposób objętość dystrybucji substancji leczniczej jest określana jako „ekstrapolowana objętość dystrybucji” (ekstrapolated volume of distribution) i oznaczana symbolem F^ekstrap.. Z ryciny 8.16 wynika, że nie oddaje ona absolutnie zależności między ilością substancji leczniczej w organizmie a jej stężeniem w osoczu przez cały czas przebywania leku w organizmie, ze względu na fakt, że znalezione w podany sposób stężenie początkowe (C₀) jest mniejsze od prawdziwej wartości C₀. Bardziej poprawne wartości V_d znajduje się wykorzystując zależność, jaka istnieje między objętością dystrybucji, stałą szybkości eliminacji i polem pod krzywą stężenie — czas, zmierzonym po dożylnym podaniu dawki D. Całkując równanie 8.3 w granicach czasu od t = 0 do nieskończoności, czyli obliczając pole pod

Dożylne podawanie substancji leczniczych 109