skanuj0041 (Kopiowanie)

rozpuszczalne w wodzie. Od reguły tej istnieją jednak odstępstwa, np. główny produkt biotransformacji sulfatiazolu — N-acetylosulfatiazol — znacznie słabiej rozpuszcza się w wodzie niż substancja macierzysta. Stąd też, po dłuższym okresie podawania sulfatiazolu, może wystąpić niewydolność nerek spowodowana kumulacją w kłębkach nerkowych nierozpuszczalnego w wodzie N-acetylosulfatiazolu.

Metabolizm uważany był za proces detoksykacyjny, biologicznie unie-czynniający podaną do organizmu substancję leczniczą. Obecnie wiadomo jednak, że z farmakologicznie czynnego związku może powstać równie czynny metabolit albo substancja toksyczna dla organizmu. Przykładem może być biotransformacja fenacetyny, która w organizmie ulega przemianie do równie czynnego farmakologicznie />-aminofenolu i toksycznej />-fene-tydyny (ryc. 6.1).

o—c2h5	0-C,Hę	OH 1
A —	A —
V	kJ
nh2	z- T. n 0 1 0 1 w	NM-CO-CH
D-Fenetydyna	Fenacetyna	p-Acetamidofenol

Ryc. 6.1. Biotransformacja fenacetyny

Możliwe jest także przekształcenie w organizmie związku nieczynnego w farmakologicznie czynny metabolit. Związki, które działają przez swoje metabolity, nazywamy prekursorami leku (prodrugs); odgrywają one ważną rolę w sytuacjach, gdy konieczne jest długotrwałe utrzymywanie odpowiedniego stężenia substancji leczniczej w organizmie. Jednorazowe podanie substancji, która powoli przekształca się w farmakologicznie czynny metabolit, zastępuje niewygodne podanie wielokrotne.

Przemiany, którym ulega substancja lecznicza w organizmie, są bardzo różnorodne, co utrudnia ich klasyfikację. Ujęcie tych przemian w logiczny schemat zawdzięczamy Williamsowi, który podzielił reakcje biotransformacji na 2 typy: reakcje I fazy, inicjujące procesy metaboliczne i reakcje II fazy, zachodzące wtórnie, którym na ogół ulegają produkty reakcji I fazy.

Do reakcji I fazy zalicza się utlenianie, redukcję i hydrolizę, do reakcji II fazy procesy sprzęgania.

Udział reakcji I i II fazy w procesach metabolicznych zilustrowano na ryc. 6.2.

Wprowadzona do organizmu substancja czynna A_x może przekształcić się w czynny metabolit B_x albo nieczynny farmakologicznie metabolit B₃. Nieczynne połączenie A₂ przekształca się w organizmie w czynny metabolit B₃ lub w dalszym ciągu nieczynny związek B_x. Wszystkie te przemiany są reakcjami I fazy. Utworzone metabolity B_x> B., B_s i B_A meg] ulegać reakcji sprzęgania, która prowadzi do utworzenia nieczynnego farmakologi-80 Zarys biofarmacji cznie związku C. Istnieje także możliwość bezpośredniego sprzęgania substancji A₁ lub A₂ z pominięciem reakcji I fazy.

Z załączonego schematu można wyciągnąć następujące wnioski:

1)    reakcje I fazy unieczynniają lub też uczynniają wprowadzoną do organizmu substancję leczniczą, podczas gdy reakcje II fazy dają produkty nieczynne farmakologicznie,

2)    reakcje I fazy mają na celu taką zmianę struktury chemicznej związku, aby mogły zajść reakcje II fazy, np. utworzenie nie podstawionej grupy -OH, —NHo, — COOH itp.

----"    H faza    ^v--rz " Ryc. 6.2. Udział reakcji I i II fazy

I faza    I faza _w p_rccesj_e biotransformacji

Niektóre leki wykazują dużą odporność na działanie enzymów metabolizujących i wydalane są z organizmu w formie nie zmienionej. Są to przeważnie związki silnie polarne, jak kwasy sulfonowe, czwartorzędowe związki amoniowe (np. heksametonium).

Należy wspomnieć że związki egzogenne, wykazujące duże podobieństwo chemiczne do naturalnych substancji endogennych, mogą spełniać funkcję substratów w ważnych dla normalnych funkcji organizmu procesach biochemicznych, blokując te procesy lub też dając toksyczne produkty. Na przykład kwas fluorooctowy w organizmie ulega przemianie do kwasu fluorocy-trynowego, który blokuje działanie akonitazy, enzymu uczestniczącego w przemianach kwasów trójkarboksylowych (cykl Krebsa), co w konsekwencji prowadzi do poważnych zaburzeń przemiany węglowodanowo--tłuszczowej.

6.1. Reakcje I fazy

Enzymy katalizujące procesy utleniania znajdują się we frakcji mikrosomalnej wątroby. Enzymy te zawierają cytrochrom P-450, dinuklcotyd nikotynami-doadeninowy (NADP) oraz część białkową zawiera¹ ącą niehemowo związane żelazo. Warunkiem koniecznym do za^;ścia reakc^;i utleniania iest powstanie tzw. aktywnego tlenu, którego mechanizm powstawania przedstawiono na ryc. 6.3.

NADPH*A*H* -*'NADP*AH₂

Ryc. 6.3. Mechanizm tworzenia aktywnego tlenu

Metabolizm leków 81

AH₂*0₂    -► Aktywny tlen

Aktywny tlen* lek —► Lek utleniony*A *H₂0 «; - Zarys biofarmacji