skanuj0132 (Kopiowanie)

12.2. Interakcja w zakresie wiązania z białkami osocza lub tkanek

Substancje lecznicze wprowadzone do organizmu wiążą się z białkami# tworząc nieczynne biologicznie połączenia. Działanie farmakologiczn* substancji leczniczej zależy jedynie od stężenia we krwi wolnej substancji nie związanej z białkiem. Cząsteczki wolne, znajdujące się w określonym j stężeniu w pobliżu receptorów i mające powinowactwo do receptora, mogą się z nimi połączyć, wywołując określone działanie farmakodynamiczne' np. wiązanie izoprenaliny przez receptory fij-adrenergiczne. Przeciwbakteryj-ne działanie antybiotyku zależy nie od całkowitego jego stężenia we krwi, lecz od stężenia cząsteczek nie związanych. Dodanie osocza do roztworu glikozydu nasercowego osłabia jego działanie farmakologiczne, ale równocześnie, hamując eliminację z organizmu, przedłuża czas jego działania.

Albuminy stanowią najliczniejszą grupę białek krwi, mogą więc związać znaczne ilości mniejszych cząsteczek substancji leczniczych. Ponieważ proces wiązania się z białkami jest procesem odwracalnym, cząsteczka;j substancji może się łatwo uwalniać i jej stężenie we krwi znacznie się zwiększa. * Odwracalność oraz nieswoistość wiązania się substancji leczniczych z białkami czynią z albumin „narząd transportu”, przeznaczony do regulacji procesu dystrybucji większości substancji leczniczych w organizmie zwierzęcym. Substancje lecznicze związane z makrocząsteczką albumin są chronione przed reakcją z właściwymi receptorami tkankowymi lub przed metabolizmem oraz wydalaniem z organizmu. Albuminy osocza mogą działać jako „magazyny substancji leczniczej”, opóźniając metabolizm i przedłużając biologiczny okres półtrwania. Toksyczne działanie substancji leczniczej pojawia się, jeśli jest ograniczona zdolność wiązania się jej z białkami. Objawy niepożądane pojawiają się więc w przypadkach kojarzenia 2 lub więcej leków. Część chorych może dobrze tolerować pojedynczo stosowane leki, lecz niebezpieczeństwo stwarza równoczesne J zażywanie przez chorego więcej niż jednego leku. Ponieważ wiązanie z biał- ^: kami jest procesem nieswoistym, większość substancji leczniczych może ' konkurować o te same miejsca wiązania cząsteczki białka. Możliwość toksy- j cznejlidpowiedzi zwiększa się, jeśli bardzo biologicznie czynna substancja, 3 która w warunkach pojedynczego podania wiąże się z albuminami, jest uwalniana w nadmiarze przez konkurencyjną drugą substancję i cząsteczki wolne wchodzą w reakcję z komórkami organizmu.

Należałoby rozpatrywać 3 aspekty interakcji substancji leczniczych / w zakresie ich wiązania z białkami, a mianowicie:

1.    Reakcje jakościowe.

2.    W jakim stopniu ilość związanych przez białka cząsteczek substancji leczniczych zmienia dystrybucję substancji leczniczej.

3.    Substancje lecznicze wiążące się silnie z białkami i wypływające stąd skutki.

Wiele substancji leczniczych wiąże się tylko z nielicznymi miejscami cząsteczek albumin; jest to ilość znacznie mniejsza od ilości miejsc dostępnych. Proces wiązania się z albuminami jest w mniejszym stopniu zależny

262 Zarys biofarmacji

cd p'I, temperatury czy stopnia dysoq'acji. Albuminy są w stanie wiązać cząsteczki substancji leczniczej, które są niezjonizowane, jak kortyzol, chloramfenikol. Natomiast zjonizowane niesteroidowe leki przeciwzapalne, jak indometacyna i salicylany, silnie wiążą się z białkami. Ten fakt ogranicza ilość dostępnych wiązań jonowych cząsteczki białka i może się liczyć w konkurencyjnym działaniu z różnymi innymi kwaśnymi substancjami leczniczymi.

Powodując zmiany konfiguracji białka w czasie wiązania się z substancjami leczniczymi można zmieniać jego zdolność do wiązania małych cząsteczek, np. saluretyki pochodne chlorotiazydu zwiększają zdolność białek krwi do wiązania pempidyny. Pierwsza substancja może oddziaływać z drugą w sposób niekompetycyjny. Fenylobutazon niekompetycyjnie zmniejsza zdolność wiązania białka przez bromosulfoftaleinę, barwnik używany w badaniach wydolności miąższu wątroby. Lek moczopędny — kwas etakrynowy — i niesteroidowy lek przeciwzapalny — kwas mefenamowy — uwalniają lek przeciwkrzepliwy — warfarynę — z wiązań białkowych przez hamowanie niekompetycyjne. Jednocześnie obie substancje lecznicze mogą konkurować o te same miejsca wiązania na makrocząsteczce białka. Fenylobutazon będzie kompetycyjnie hamował wiązanie warfaryny, a salicylany zajmą miejsce wiązania dla kwasów tłuszczowych. Na podstawie znajomości jedynie struktury chemicznej nie może przewidzieć, czy 2 substancje lecznicze będą konkurować o miejsca wiązania się z białkami osocza. Do silnych „wypieraczy”, tzn. substancji wykazujących duże powinowactwo do białek, należą pochodne kwasu salicylowego, fenylobutazonu, indometacyna, glutetimid, sulfonamidy. Podane łącznie z innymi lekami o słabszym powinowactwie do białek, jak doustne leki przeciwkrzepliwe i przeciwcukrzycowe, stanowią ogromne niebezpieczeństwo ze względu na spotęgowanie i przedłużenie czasu działania substancji wypieranych. Większość niesteroido-wych leków przeciwzapalnych, stosowanych w gośćcu, wypiera np. korty-kosteroidy z ich wiązań z białkami (tab. 12.2).

Sulfonamidy wypierają z połączeń z białkami pochodne hydroksykuma-ryny, a same są wypierane przez fenylobutazon. W pierwszym przypadku przedłuża się czas krzepnięcia krwi, a w drugim przedłuża się czas działania sulfonamidów, co powoduje pojawienie się objawów toksycznych. Szczególną uwagę należy zwrócić na leki przeciwcukrzycowe. Wypieranie tolbutamidu i innych leków doustnych, stosowanych w cukrzycy, przez sulfonamidy, fenylobutazon czy salicylany może doprowadzić do śpiączki hipoglikemicznej. Wypieranie z białek osocza leku przeciwkrzepliwego przez niesteroidowy lek przeciwzapalny trwa zwykle kilka dni, można więc uniknąć objawów niepożądanych typu skazy krwotocznej, stosując w przypadku terapii skojarzonej mniejsze dawki leków lub terapię skojarzoną przez krótszy okres. W takim przypadku wskazana jest ścisła kontrola czasu protrombino-wego i ustalenie każdorazowo dawek leków przeciwkrzepliwych.

Właściwości sorpcyjne białek w dużym stopniu zależą od pH środowiska. Zakwaszenie krwi może zwiększyć stopień wiązania substancji o charakterze słabych kwasów i odwrotnie alkalizacja zwiększa wiązanie substancji za-

Intcrakcja leków 263