apoptoza015

Tabela 23.4. Receptory śmierci i ich ligandy w komórkach ludzkich (opracowano na podstawie [21, 109, 267])

Ligand	Receptor
Fas L/CD95L TNFa TNFa Apo3L TRAIL Apo2L TRAFL/Apo2L 7	Fas/CD95/Apol TNF-RI /CD I20a TNF-R2/CD120b DR3/Apo3 TRAIL-R1/DR4 TRAII.-R2/DR5/Apo2 DR6*

I)R<ł |c>l tz\v. receptorem sierocym, dla którego me zidentyfikowano ligandu

TNF-RI; R2 (ang. TSFrecepior I. 2)

TRAIL (ang TNF-r«dated nftoptasisAnduang Iigand)

DR_S 3-6 (ang. death receptors 3-6)

3-6 odcinków wzbogaconych w cysteinę, istotnych w rozpoznawaniu określonych ligandów. W domenie cytoplazmatycznej występuje 80-90-aminokwasowa sekwencja zwana domeną śmierci DD (ang. death domaiń)_y niezbędna w przekazywaniu sygnału śmierci do białek adap-torowych i kaspaz — enzymów wykonawczych apoptozy. Wspomniana domena śmierci, poza opisanymi receptorami, występuje w innych białkach, które wykazują zdolność do tworzenia homo- i he-terodimerów, np. w niektórych enzymach, białkach strukturalnych czy białkach ad-aptorowych fi25, 130, 175, 273]. Receptor Fas — glikoproteina o m.cz. 48 000, typowa dla błon komórek układu immunologicznego, m.in. limfocytów cy-totoksycznych, występuje na komórkach limfoidalnych zmienionych nowotworo-wo. Jego obecność stwierdza się również na komórkach różnych narządów, m.in. wątroby, nerek, serca, grasicy [174, 291], Najlepiej poznanymi Ugandami, które aktywują receptory śmierci, są cytokiny Fas-L i TNF — białka zakotwiczane w błonic komórkowej przez N-koniec ich cząsteczki [175]. Ligand Fas należy do białek transbłonowych typu II, który indukuje apoptozę po związaniu Fas. Ligand Fas, którego występowanie początkowo ograniczano do komórek limfoidalnych.

okazał się składnikiem m.in. komórek płuc, śledziony, grasicy, jelita cienkiego, wątroby, pęcherzyków nasiennych, gruczołu krokowego, macicy, przy czym w większości ulega koekspresji z receptorem Fas. Obecnie uważa się, że konstytutywna ko-ekspresja receptora i Uganda Fas przebiega w komórkach o szybkim obrocie apo-ptotycznym [74].

w

23.4.2. Ścieżki sygnalizacyjne wykorzystujące receptory Fas, TNF-R1 i granzym B

Dotychczas najlepiej poznano szlak apoptozy uruchamiany przez związanie Uganda Fas (Fas-L; 40 000) do receptora Fas. Po związaniu Uganda receptor ulega tri-meryzacji i tworzy agregaty, które wnikają do cytoplazmy komórek [7]. Sygnał śmierci jest następnie przekazywany za pośrednictwem białka adaptorowego F'Ai)D (ang. Fas-associated death doniain), które zawiera w /V-końcu łańcucha polipeptydo-wego domenę efektorową śmierci — DED (ang. f/eath effector domain), zaś na C-końcu — domenę DD. Powstaje wtedy kompleks DI SC dzięki wiązaniu białka FADD (opisywanego również jako Mortl) przez jego konserwatywną domenę DD z DD receptora, zaś domeny DED, z podobną domeną DED zlokalizowaną w pro-domenie białka efektorowego — prokas-pazy-8 (lub prokaspazy-10) [130, 162, 173]. Stwierdzono, że mutacje w obrębie odcinka genów kodujących receptory śmierci, odpowiadających za ekspresję domeny DD, blokują ich interakcje z białkami adaptorowymi. Aktywacja inicjującej pro-kaspazy-8 (czy -10) przez proteolizę rozpoczyna ciąg zdarzeń prowadzący do uruchomienia kaspaz efektorowych/wykonaw-czych, m.in. kaspazy-3 lub kaskady kaspaz (rys. 23.4) [138, 172, 251J. W zależności od typu komórek oraz od „siły" sygnału apoptotycznego wiązanie białek adapto-rowych można wykryć w ciągu kilku minut, a apoptoza komórek może trwać