29569 skanuj0022 (64)

14.5. Związki przedwbakteryjne zaburzające syntezę ściany komórkowej

463

kznych w pozycji 7 b>-jpcyliny, analogów csv 1 pdobnie nie można | cii: kwas 7-aminocef»-1 9 wyniku hydrolizy e»- ; fcpółsyntetycznych ana- I

Należało więc znaleźć sposób otrzymywania 7-ACA z cefalosporyny C z zastosowaniem hydrolizy chemicznej. Nie jest to jednak prosta sprawa. Należało przecież zhydrolizować drugorzędowy amid w obecności bardzo reaktywnego pierścienia p-laktamowego. Trzeba więc było opracować specjalną metodę, przedstawioną na rys. 14.45, ponieważ zwykła hydroliza nie wchodziła w grę. W metodzie tej wykorzystano fakt, że atom azotu ^-laktamu nie jest w stanie dzielić wolnej pary elektronowej z sąsiadującą grupą karbonylową W pierwszym etapie reakcji należało utworzyć podwójne wiązanie między atomem azotu łańcucha bocznego i sąsiadującą grupą karbonylową. Było to możliwe jedynie w przypadku drugorzędowej grupy amidowej, ponieważ pierścień chronił atom azotu p-laktamowego przed tworzeniem podwójnego wiązania w obrębie tego pierścienia (patrz podrozdz. 14.5.1). Teraz wprowadzono atom chloru, w wyniku czego powstał iminochlorek, który mógł reagować z alkoholem, dając iminoeter. Ten produkt był bardziej wrażliwy na hydrolizę niż pierścień P-laktamu, i dlatego pod wpływem wodnego roztworu kwasu dawał żądany 7-ACA, który można było acylować w celu uzyskania analogów. Najpowszechniej stosowanym analogiem cefalosporyny jest cefalolyna (rys. 14.46).

RO

Iminocter

Rysunek 14.46. Cefalotyna

acślosporyny

Właściwości cefalotyny:

•    Mniej aktywna niż penicylina G w stosunku do ziarenkowców i Gram-dodat-nich pałeczek.

•    Aktywniejsza niż penicylina G w stosunku do niektórych pałeczek Gram--dodatnich (gronkowiec złocisty i pałeczki okrężnicy (E. coli)).

•    Odporna na penicylinazę gronkowca złocistego.

•    Nieaktywna wobec pałeczki ropy błękitnej.

•    Słabo wchłaniana w przewodzie pokarmowym, musi być podawana w postaci iniekcji.

•    U ludzi metabolizowana przez deacetylowanie do pochodnej mniej aktywnej, zawierającej wolną grupę hydroksymetylową.

•    Rzadko wywołuje reakcje alergiczne, może być więc stosowana u pacjentów uczulonych na penicylinę.

Badania kilku analogów cefalosporyny pozwoliły na sformułowanie następujących zależności aktywność-struktura dla pochodnych o różnych podstawnikach w łańcuchu 7-acyloaminowym: