skanuj0028 (Kopiowanie)

steczki są elektrycznie obojętne (nitrogliceryna, azotan pentaerytrytolu, tolbutamid, paracetamol itp.) Większość substancji leczniczych stanowi jednak słabe kwasy i zasady, które dysocjują na jony w zależności od ich pK_a, jak i od kwasowości (pH) środowiska.

Wpływ pH na proces dyfuzji słabych elektrolitów omawia tzw. kwasowo--zasadowa teoria podziału (pH partition theory) opracowana prz Brodiego, Hogbena i wsp. Zgodnie z tą teorią, szybkość dyfuzji substancj leczniczej o charakterze słabego kwasu lub słabej zasady jest proporcjon do stężenia nie zdysccjowanej formy substancji obecnej po obu strona błony biologicznej:

^dC hC

— /vv-»nic zdys.

Stężenie nie zdysocjowanej części kwasu (zasady) jest równe iloczynowi całkowitego stężenia (C) przez ułamek części nie zdysocjowanej (/nie zdys.):

Cnie zdy«. — /nie zdys. ' C

Tym samym można napisać:

k */nic zdys. ’ C

(4.5)

dC

dr

(4.6)

Ułamek nie zdysocjowanej części kwasu o wykładniku stałej dysocjacji pK_a, jaki jest obecny w środowisku o danym pH określa równanie:

/

nie zdys.

1

14-10PH-PK*

Dla zasad ułamek ten przedstawia się następująco:

1

(4.7)

/.

nie zdys. —

i+io^i>K»-^pH

(4.8)

Rozważmy proces dyfuzji substancji leczniczej, będącej słabym kwasem o wykładniku stałej dysocjacji pK_a, z osocza o pH = pH₀ do środowiska

Dla tej substancji stężenie części (Cnie zdys. (0)) i w środowisku o pH =	nie zdysocjowanej obecnej w osoczu = pH, (Cniezdys. (o) określają równania:
/'■»	C(o> .	(4.9)
'-'nie zdys. (0) —	1 Ij. io^pH«~^pK*
oraz
z^-*	C(o	(4.10)
'-'nie zdys. (0

54 Zarys biofarmacji

\

Substancja lecznicza zdysocjowana i	y/V7777; SI	Substancja lecznicza zdysocjowana
	fM	•
< Substancja lecznicza nie zdysocjowana	ifl	r Substancja lecznicza nie zdysocjowana

.Osocze o pH ~ pH₀    Środowisko opH = pHi

Ryc. 4.4. Transport bierny kwasów i zasad (objaśnienia w tekście)

Ponieważ w stanie równowagi, jaki się ustala w procesie dyfuzji, szyb- • kości przechodzenia substancji leczniczej w obie strony przez błonę biologiczną są jednakowe, wobec tego zakładając, że odpowiednie współczynniki proporcjonalności dla przechodzenia nie zdysocjowanej cząsteczki kwasu z osocza do innego środowiska są jednakowe, można napisać:

fio == fi°)_    (a i n

1 ₊ 10PH<-PK. l-fl()PH*-pK»    ^ ^J

Stąd, po prostych przekształceniach otrzymuje się następujący wzór na współczynnik podziału (R,-«»):

^Rim - C7oy

1 + 10^pHł-pKa l _|_ 10pH,_rpK_a

(4.12)

Rozumując analogicznie otrzymamy, że dla substancji leczniczej o charakterze słabej zasady, współczynnik /?,-«» będzie określony równaniem:

(4.13)

C_(l)    1 -f lO^pKa“^pHł

^,(0) " C(o>    1 + 10^pKa~^pH«

Z obu ostatnich równań wynika, że stosunek stężeń substancji leczniczej będącej słabym kwasem lub słabą zasadą, po obu stronach błony oddzielającej środowiska o różnym pH, jest odwrotnie proporcjonalny do ułamka nie zdysocjowanej formy substancji, znajdującej się po obu stronach błony.

Równania te mają duże znaczenie praktyczne, znając bowiem pK_a substancji' leczniczej i pH środowiska, po obu stronach błony, można obliczyć, czy i w jakim stopniu przechodzi ona przez tę błonę. W ten sposób można wykazać, że środowisko kwaśne sprzyja wchłanianiu substancji o charakterze słabych kwasów, natomiast środowisko zasadowe sprzyja wchłanianiu substancji o charakterze słabych zasad, np. po ustaleniu się równowagi w procesie wchłaniania kwasu salicylowego (pK_a = 3) z żołądka (pH 1) do krwi (pH 7,4), stosunek stężenia kwasu salicylowego w żołądku

Wchłanianie substancji leczniczej 55