skanuj0117 (Kopiowanie)

o ile są nierozpuszczalne, kontrolują szybkość uwalniania substancji 1 niczej wskutek dyfuzii lub, gdy same rozpuszczają się w przewodzie karmowym, opóźniają proces uwalniania. Często obydwa mechan^: występują łącznie.

Uwalnianie ciągłe można uzyskać za pomocą powłoczek obydwóch pów, zarówno dyfuzyjnych, jak i rozpuszczalnych, wytwarzając tzw. wiel' kompartmentowe postacie leku. Można wytwarzać granulaty z powł kami o różnej grubości lub z różnych substancji powlekających, dający w rezultacie różne szybkości ich rozpuszczania. Po zmieszaniu tych granulatów występuje wielokrotne uwalnianie, które nakładając się w stosunkowo krótkich odstępach czasu jako wypadkową daje uwalnianie jednostajnie przedłużone. Granulaty takie mogą być zawieszone w ciecz}', co daje płynną postać leku, i stanowić wypełnienie kapsułki żelatynowej (spansula) lub być sprasowane w tabletkę (ryc. 9.57). Przykładem tej ostatniej postaci są produkowane w kraju Bellergot-retard (Herbapol) oraz na licencji Sustac (tabletka jest mieszaniną granulatu niepowlekanego uwalniającego dawkę inicjującą oraz powlekanego nierozpuszczalnymi powłocz-kami dyfuzyjnymi o różnej grubości).

Wielokrotne uwalnianie uzyskuje się np. w przypadku drażetek Spasmo-phen Duplex (Polfa), w których rdzeń jest oddzielony od otoczki powło-czką z substancji nierozpuszczalnej w soku żołądkowym (ryc. 9.58). Istnieją również tabletki wielowarstwowe, w których oprócz powłoczki rozpuszczalnej dopiero w soku jelitowym, kolejne warstwy zawierające substancję leczniczą oddziela powłoczka, np. z etylocelulozy, opóźniająca uwalnianie głównie na zasadzie błony dyfuzyjnej.

Inkorporowanie substancji leczniczej do łożyska hydrofilowego uzyskanego z substancji pęczniejących w zetknięciu z wodą, jak: śluzy roślinne, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, alginiany, etyloceluloza z gumą arabską, eter galaktozy i mannitolu, pochodne kwasu polimeta-krylowego, polioctan winylu, powoduje spowolnienie uwalniania na skutek wytworzenia wokół rozpuszczonej substancji środowiska o dużej lepkości, zmniejszającego szybkość dyfuzji. Do uzyskania tego niezbędny jest dodatek powyżej 25% substancji tworzących łożysko. Polielektrolity użyte do wytworzenia łożyska zachowują się różnie w soku żołądkowym i jelicie. W kwaśnym środowisku tylko pęcznieją, w obojętnym i zasadowym powoli się rozpuszczają. Zazwyczaj szybkość uwalniania początkowo jest większa, później zwiększa się długość drogi, którą musi pokonać dyfundu-jąca substancja zawarta w centrum rdzenia tabletki. Różnice te są mniejsze, gdy łożysko się rozpuszcza. Tabletki tego typu nie mogą być podczas zażywania rozgryzane ani dzielone.

Spowolnienie uwalniania przez inkorporowanie do łożyska hydrofobowego otrzymanego z lipidów (woski, glicerydy kwasów tłuszczowych, alkohole i kwasy tłuszczowe) można uzyskać dodatkiem mniejszych ilości substancji hydrofobowych niż substancji hydrofitowych. Czynnikiem regulującym stopień spowolnienia jest, oprócz temperatury topnienia, wrażliwość na enzymy hydrolityczne obecne w przewodzie pokarmowym.

232 Zarys biofarmacji

iranulat Powlekanie Granulat

substancji

A

Ostateczna postać leku o spowolnionym

Przebieg uwalniania poszczególnych granulatów

Ryc. 9.57. Formułowanie przez powlekanie doustnych postaci leku o spowolnionym uwal-

Istotny wpływ na szybkość hydrolizy glicerydów ma długość łańcucha kwasu tłuszczowego. Uwalnianie odbywa się również na skutek emulgowania lipidów działaniem kwasów żółciowych. Ten sposób wykorzystany został przy formułowaniu tabletek Diprophyllinum prolongatum (Polfa).

Ryc. 9.58. Tabletka typu „duples”: 1 — warstwa zewnętrzna, rozpuszczalna w soku żołądkowym, zawierająca dawkę inicjującą, 2 — powloczka dojelitowa, 3 — rdzeń z drugą dawką substancji leczniczej uwalniającej się w jelicie

Wytwarza się także tabletki dwuwarstwowe (płaszczowe), których rdzeń warunkujący opóźnione uwalnianie powstaje przez stabletkowanie granulatu inkorporowanej w łożysku hydrofobowym substancji leczniczej. Czasem oprócz lipidów łożysko zawiera dodatkowo substancje hydrofilowe, jak metylocelulozę lub karboksymetylocelulozę (tabletki Intesain retard), względnie glikole polioksyetylenowe. Wytwarza się również tabletki warstwowe, w których jedna warstwa powstała ze zwykłego granulatu, zapewnia dawkę inicjującą, zaś druga jest z substancji inkorporowanej.

Pozanaczyniowc podawanie leków 233