CCF20090327010

752 E. BUDZISZ

wane badania dotyczą związków T138067 (24) (Rys. 11) i T900607 (obecnie znajduje się w I fazie badań klinicznych), które indukujądepolimeryzację mikrotubuli, wiążąc się specyficznie i nieodwracalnie z cysteiną/?-tubuliny [60]. Związek T138067 wykazuje cytotoksyczność w stosunku do komórek nowotworowych opornych na winblastynę, paklitaksel czy doksorubicynę. Związek ten obecnie znajduje się w drugiej fazie badań klinicznych [61].

22

Rysunek 10. Struktura epothilonów: epothilon A (20), epothilon B (21), dezoksyepothilon (22)

Epothilone B to naturalny makrolid, wyizolowany w 1993 z mykobakterium Sorangium cellulosum, jako związek o potencjalnej aktywności przeciwgrzybiczej [62], Do 1995 roku nie podejrzewano, że związek ten wykazuje podobny mechanizm działania co paklitaksel, tj. że hamuje depolimeryzację mikrotubuli i stabilizuje ich strukturę [63], Ostatnie badania wykazały, że oba związki 20 i 21 przedstawione na Rys. 10 są 30-50 razy lepiej rozpuszczalne w wodzie niż paklitaksel i w przeciwieństwie do niego-hamują wzrost oporności wielolekowej [64,65]. Epothilone B zastosowano w leczeniu czerniaka złośliwego w kombinacji z paklitakselem i temo-zolomidem. Zaobserwowano znaczący synergizm aktywności pomiędzy temozolo-midem, paklitakselem i epothilonem. Obecnie system leczenia trójlekowego znaj-

duje się w I fazie badań klinicznych [66]. Interesujące właściwości obu typów epo-Ihilonów skłoniły wielu badaczy do poszukiwania zależności pomiędzy aktywnością i strukturą tej grupy związków [67-70], Wynikiem tych poszukiwań był związek 22 o strukturze przedstawionej na Rys. łO (dezoksyepothilone B), który wykazywał lepszą aktywność w badaniach in vitro i in vivo niż epothilone B i paklitaksel. (>lm nie związek ten znajduje się w I fazie badań klinicznych [71].

Rysunek 11. Struktura związków indukujących depolimeryzację mikrotubuli: diskodermolid (23) i T138067 (24)

Diskodermolid (Rys. 11) jest polihydroksylaktonem wyizolowanym z gąbek morskich (Discodermia dissoluta) w 1990 roku [72], Początkowo identyfikowano go jako związek o aktywności immunosupresyjnej [73]. Obecnie stwierdzono, że podobnie jak paklitaksel, hamuje depolimeryzację mikrotubul i jest bardziej od niego efektywny w stabilizacji mikrotubul.

3.2.3. Alkaloidy barwinka różowatego

Działanie przeciwnowotworowe alkaloidów barwinka grupy Vince rosae stwierdzono na początku lat 60. Działanie to jest wynikiem ich szybkiego i łatwego przenikania do wnętrza komórek [74]. Mechanizm ich aktywności przeciwnowotworo-wej polega na hamowaniu mitozy w stadium metafazy, co prowadzi do zatrzymania namnażania komórek nowotworowych [55, 75].

Związki te, po przeniknięciu do wnętrza komórki, ulegajązwiązaniu z tubuliną tj. hamują polimeryzację tubuliny, a następnie powodująjej spiralne skręcenia. W konsekwencji następuje zniekształcenie wrzeciona podziałowego, co prowadzi do zakłócenia rozmieszczenia mikrotubuli w płaszczyźnie równikowej. Chromosomy grupują się w cytoplazmie chaotycznie, następuje zniekształcenie i śmierć komórki w metafazie. Ponadto istnieje przypuszczenie, iż możliwe jest hamowanie przez te alkaloidy syntezy DNA, RNA i białek. Działanie to występuje przy zastosowaniu dużych dawek, a jego kliniczne znaczenie jest kwestionowane [74].