CCF20090327019

54 M. CIOŁKOWSKI, E BUDZISZ

tynę. W przypadku linii komórkowej opornej na cisplatynę, stwierdzono porównywalną, niewielką aktywność obydwu związków [15].

W pierwszej fazie badań klinicznych stwierdzono występowanie mielosupre-sji, jako najsilniej zaznaczonego efektu ubocznego. Nefrotoksyczność i ototoksycz-ność występowały rzadko [14].

Na początku drugiej fazy badań klinicznych stwierdzono, że iproplatyna posiada porównywalną z cisplatyną i karboplatyną skuteczność w leczeniu zaawansowanego nowotworu jajnika, jako lek pierwszego rzutu lub u pacjentów otrzymujących poprzednio leki niezawierające platyny. Zaobserwowano jednocześnie występowanie oporności krzyżowej z cisplatyną. W eksperymencie tym badano jednak wyłącznie iproplatynę i wyniki porównywano z wynikami innych eksperymentów dotyczących cisplatyny lub karboplatyny [16]. W trzeciej fazie badań klinicznych bezpośrednio porównywano skuteczność i toksyczność karboplatyny i iproplatyny w leczeniu nowotworu jajnika. Ta ostatnia okazała się mniej skuteczna (średnia prze-żywalność pacjentów wynosiła 68 tygodni dla leczonych iproplatynąoraz 114 tygodni dla leczonych karboplatyną) i bardziej toksyczna [17].

W jednym z badań (druga faza badań klinicznych) porównywano skuteczność iproplatyny i karboplatyny w leczeniu guzów mózgu u dzieci. Stwierdzono dłuższy czas zahamowania wzrostu guza w przypadku początkowych stadiów glejaka u pacjentów leczonych karboplatyną (ponad 36 miesięcy w porównaniu z 7 miesiącami u pacjentów leczonych iproplatyną) [14]. W kolejnym badaniu skuteczności obydwu związków w leczeniu nowotworu szyjki macicy stwierdzono ich mniejszą skuteczność od cisplatyny [18]. Wyniki te spowodowały brak dalszego zainteresowania iproplatyną i niewprowadzenie jej do lecznictwa [1,6].

Drugi z tych związków — tetraplatyna ((l,2-diaminocykloheksan)tetrachloro-platyna(l V)) - wykazywał wysokącytotoksyczność w badaniach przedklinicznych. W badaniu in vivo na myszach (szczep CD2F1) z wszczepionymi komórkami mysiej białaczki (linia L1210) zaobserwowano zdolność tetraplatyny do 2-5 krotnego przedłużania życia zwierząt, w zależności od podanej dawki (dla porównania cisplatyną powodowała przedłużenie życia maksymalnie o 86%) [19]. Niestety w pierwszej fazie badań klinicznych zaobserwowano silnąneurotoksyczność związku w stosunku do nerwów obwodowych i badania nad tym związkiem zostały przerwane [20].

Ostatnio duże nadzieje rokują dwa kolejne kompleksy platyny(lV): JM216 (satraplatyna - amminadichloro(cykloheksyloamina)dioctanoplatyna(lV)) oraz LA-12 (adamplatyna - (l-adamantyloamina)amminadichlorodioctanoplatyna(IV)) (Rys. 5).

a) satraplatyna

b) adamplatyna

Rysunek 5. a) satraplatyna - amminadichloro(cykloheksyloamina)dioctanoplatyna(IV); b) adamplatyna - dioctano(l-adamantyloamina)amminadichloroplatyna(IV) [4, 26]

Satraplatyna (JM216) jest preparatem podawanym doustnie. Wykazała ona porównywa Iną z cisplatyną cytotoksyczność in vitro w stosunku do 7 linii komórkowych ludzkiego nowotworu jajnika (HX/62, SKOV-3, PXN/94, OVCAR-3, A2780, 41M oraz CIII). Przeprowadzono również eksperyment in vitro mający na celu stwier-(Izenie występowania oporności krzyżowej z cisplatyną. Spośród użytych sześciu linii komórkowych opornych na cisplatynę (ludzkiego nowotworu jajnika: 41 McisR, () V( AR-3cisR, CII I cisR oraz A2780cisR; ludzkiego nowotworu jądra GCT27cisR; ludzkiego nowotworu szyjki macicy HX/155cisR) dla trzech linii komórkowych wykazano brak oporności krzyżowej (linie 41 McisR, OVCAR-3cisR oraz 11X/155cisR).

Badanie aktywności in vivo na myszach z rakiem plasmocytoma (linia ADJ/ PC6) wykazało wysoki indeks terapeutyczny satraplatyny IT po podaniu doustnym, wynoszący 56,9 (dla porównania wartość IT dla cisplatyny po podaniu dożylnym wyniosła 18, natomiast po podaniu doustnym - 5,8). W kolejnym badaniu in vivo na myszach z wszczepionym ludzkim nowotworem jajnika (linie komórkowe: PXN/ I09T/C, SKOV-3, OVCAR-3 oraz HX/110) stwierdzono skuteczność satraplatyny w hamowaniu wzrostu guza po podaniu doustnym, porównywalną ze skutecznością cisplatyny po podaniu dożylnym. W badaniach in vivo na myszach zaobserwowano mielosupresję. Nie stwierdzono ototoksyczności ani nefrotoksyczności [21].

Głównymi działaniami niepożądanymi, jakie zaobserwowano w badaniach klinicznych pierwszej fazy, były: mielosupresja (anemia, trombocytopenia, leukope-nia), biegunka, nudności i wymioty [4]. W drugiej fazie badań klinicznych u pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuc, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii, wykazano aktywność przeciwnowotworowątego związku, porównywalną z cisplatyną i karboplatyną. Główne działania uboczne były takie same jak zaobserwowane w badaniach pierwszej fazy. Autorzy badania sugerują konieczność przeprowadzenia oceny efektywności tego leku w terapii skojarzonej, ponieważ ten

rnrf/ni torami ioct naiofcłlztwtł/nioicw \x/ HmKnrtl/nmArl/AMdMYł    rooi