CCF20090327015

46 M. CIOŁKOWSKI, E. BUDZISZ

46 M. CIOŁKOWSKI, E. BUDZISZ

SAR

dach

en

OAc

OPr

OPiv

OTFAc

<c₅₀

ED„₀

LD

50

RF

IT

MCTS

HMGBla

NF-/c£

GSH

GST

ZESTAWIENIE UŻYTYCH SKRÓTÓW

-    zależność „struktura - aktywność”

-    1,2-diaminocykloheksan

-    etylenodiamina

-    reszta kwasu octowego

-    reszta kwasu propionowego

-    reszta kwasu trimetylooctowego

-    reszta kwasu trifluorooctowego

-    stężenie badanego związku hamujące proliferację komórek o 50%

-    dawka badanego związku powodująca zmniejszenie guza

0    90%

-    dawka badanego związku powodująca śmierć 50% zwierząt

-    współczynnik oporności (ang. refractory factor) obliczany jako stosunek wartości IC₅₀ dla komórek opornych do wartości IC₅₀ dla komórek wrażliwych

-    indeks terapeutyczny obliczany jako stosunek dawki powodującej śmierć 50% zwierząt (LD_J0) do dawki powodującej zmniejszenie masy guza o 90% (ED₉₀)

-    (ang. multicellular iumor spheroids) wielokomórkowe sferoidy tworzone w hodowli w celu naśladowania środowiska guzów nowotworowych

-    białko należące do rodziny HMG (ang. high mobility group) - niehistonowy składnik chromatyny

-    (ang. nuclear factor - kappaB) jeden z jądrowych czynników trans kry pcyjnych, zaangażowany w odpowiedź komórek na takie czynniki, jak stres, wolne rodniki

1    cytokiny

-    glutation

-    grupa enzymów S-tranferaz glutationowych

WSTĘP

Cisplatyna (c7A'-diamminadichloroplatyna(II)) jest ważnym lekiem przeciwno-wotworowym, mimo że jej skuteczność jest ograniczona tylko do niektórych rodzajów nowotworów (jąder, jajników, pęcherza, niedrobnokomórkowy rak płuc, guzy umiejscowione w głowie i szyi). Dodatkowo jej zastosowanie ogranicza pierwotna lub rozwijająca się w czasie stosowania oporność komórek nowotworowych oraz poważne efekty uboczne, które wywołuje u chorych (najsilniejsze z nich to nefro-toksyczność, neurotoksyczność, ototoksyczność, nudności i wymioty) [1-4]. Wydaje się, że głównym mechanizmem działania cisplatyny jest tworzenie wiązań z DNA i zaburzanie jego funkcji, co w efekcie prowadzi do apoptozy komórki [5].

U podstaw oporności na cisplatynę leżą następujące procesy:

-    zmniejszenie kumulacji leku w komórce,

zwiększenie dezaktywacji przez wiązanie z cząsteczkami zawierającymi grupy tiolowe (np. glutation, metalotioneina),

zwiększenie natężenia procesów naprawczych DNA uszkodzonego przez addukty z cisplatyną,

-    zwiększona tolerancja na addukty DNA z cisplatyną,

-    osłabione mechanizmy kierujące komórkę na drogę apoptozy [2],

Powyższe czynniki, z jednej strony zmniejszająodpowiedź komórek nowotworowych na podaną dawkę leku (oporność), z drugiej zaś ograniczają tę dawkę (efekty uboczne). W usiłowaniu przezwyciężenia ograniczeń w stosowaniu chemioterapii opartej na cisplatynie konieczne stało się poszukiwanie nowych pochodnych platyny, które wykazywałyby przeciwnowotworowy efekt kliniczny. Nowe kompleksy platyny wyselekcjonowane w testach przesiewowych powinny, w porównaniu z cisplatyną, charakteryzować się następującymi właściwościami:

-    mniejszą toksycznością dla organizmu przy zachowaniu toksyczności dla komórek nowotworowych,

szerszym lub odmiennym spektrum aktywności przeciwnowotworowej, aktywnością w komórkach nowotworów opornych na cisplatynę, inną drogą podania, łatwiejszą w zastosowaniu niż wlew dożylny [1],

Klasą związków, która mogłaby spełniać powyższe wymagania, są kompleksy platyny(I V) [3]. Niniejszy artykuł prezentuje kierunki badań nad tymi kompleksami i ich zastosowaniem jako związków przeciwnowotworowych.

1. KOMPLEKSY PLATYNY(IV) - INFORMACJE OGÓLNE

Kompleksy platyny(IV) wykazujące symetrię oktaedrycznąposiadajądwa aks-jalne Ugandy oraz cztery ligandy leżące wjednej płaszczyźnie, określane jako ekwa-torialne. Związki platyny(IV), pośród których poszukuje się nowych leków przeciwnowotworowych, w pozycjach ekwatorialnych zawierają najczęściej dwie trwale