CCF20090327017

50 M. CIOŁKOWSKI, E. BUDZISZ

a) Pt(NH₃)₂CI₄

b) Pt(NH₃)₂CI₂(OAc)₂ c) Pt(NH₃)₂CI₂(OH)

Cl

OOCCH3

3'2    2'    ’2

OH

o'^CI

HtN

3¹'¹/ ,

.Cl

H₃N

Cl

;pt

Pt

Pt.

HtN

ci

Cl

h₃n

Cl

ÓOCCHj

h₃n^^ "^ci

OH

d) Pt(en)CI₄

e) Pt(en)CI₂(OAc)₂ f) Pt(en)CI₂(OH)₂

-NH,

Cl

/

Pt

„o^cl

~NH,

Cl

*CI

OOCCH3

Rysunek 2. Kompleksy platyny(IV), pochodne cisplatyny (a, b, c) i pochodne dichloroetylenodiaminaplatyny(II) (d, e, I): a) diamminatetrachloroplatyna(IV); b) diamminadichlorodioctanoplatyna(IV); c) diamminadichlorodihydroksoplatyna(IV); d) tetrachloro(etylenodiamina)platyna(IV); c) dichloro(etylenodiamina)dioctanoplatyna(IV); f) dichloro(etylenodiamina)dihydroksoplatyna(IV) [8]

W badaniach tych próbowano ustalić:

-    zależność między potencjałem redukcji a cytotoksycznością,

-    wpływ potencjału redukcji na wchłanianie związku przez komórki,

-    wpływ podstawników aksjalnych na lipofilowość kompleksu,

-    wpływ lipofilowości kompleksów na wchłanianie związku przez komórki.

W badaniach potencjału redukcji stwierdzono, że zależy on w głównej mierze

od ligandów w pozycji aksjalnej. Analizowane związki uszeregowano pod względem wysokości potencjału redukcji (łatwości redukcji), w zależności od ligandu aksjalnego w następujący szereg (Cl > OAc > OH).

Cytotoksyczność związków była badana in vitro na trzech liniach komórek ludzkiego nowotworu jajnika (A2780, A2780R oraz A2780 473R). Aktywność cytotok-syczna kompleksów okazała się zależna od potencjału redukcji. Im wyższy potencjał (łatwiejsza redukcja), tym wyższą cytotoksyczność wykazywał związek. Jednakże autor zauważa, że iproplatyna, kompleks platyny(IV) o niskim potencjale redukcji, wykazuje dużą aktywność in vivo, co może sugeruje, że badanie toksyczności in vitro nie jest dobrą metodą selekcji kompleksów platyny(IV). Aktywność przeciwnowotworowa iproplatyny była tak wysoka, że została ona wyselekcjonowana do badań klinicznych, w których jednak okazała się mniej aktywna od cisplatyny i karboplatyny [6]. Przyczyną nieoczekiwanej aktywności in vivo hydroksylo-

_'_!_!_!_'_------¹— -    ~~ A.    r*_u, M/1/ł-iilzn L' t A r i r\r\\x/-nlfijo niewielka ilość reaktywnych cząsteczek Pt(il), a niezredukowana część ma .misę dotrzeć do komórki w postaci pro-leku. Kompleksy łatwiej ulegające redukcji tworzą formy zdolne do reakcji z różnymi cząsteczkami biologicznymi (np. albuminami w krwioobiegu) i w ten sposób zmniejsza się ich szansa wniknięcia do wnę-Ii7,n komórki nowotworowej.

I Eksperymenty dotyczące wchłaniania związków przez komórki przeprowadzono In vitro na liniach komórek ludzkiego nowotworu jajnika (A2780 i A2780R). Zaobserwowano analogiczną do aktywności cytotoksycznej zależność między wchłanianiem związku ajego potencjałem redukcji.

Analizując wpływ ligandów aksjalnych na lipofilowość kompleksów stwierdzono, że podstawniki hydroksylowe obniżają wartość log P (zwiększają hydrofilo-wość cząsteczki) kompleksu platyny(IV) w porównaniu z macierzystym kompleksem platyny(II). Podobny, lecz mniejszy wpływ wykazują ligandy chlorkowe. Aniony kwasów karboksylowych zwiększająlipofilowość cząsteczki (wpływ ten rośnie wraz ze wzrostem długości łańcucha).

Obserwowano tendencję do wzrostu wchłaniania kompleksów przez komórki przy wzroście log P. W celu zbadania charakteru tej zależności (liniowa, paraboliczna), należałoby przeprowadzić badania na związkach wykazujących większe różnice w lipofilowości [8].

Kolejna seria badań Halla i in. dotyczyła wpływu środowiska guza na działanie kompleksów platyny(IV) [9-10].

W jednym z eksperymentów badano między innymi aktywność kompleksów platyny(IV) pochodnych [Pt(en)CI₂] na wzrost komórek nowotworowych ludzkiego nowotworu jelita grubego linii DLD-1, tworzących in vitro steroidy wielokomórkowe (ang. multicellular tumour spheroids, MCTS). Zaletą takiego systemu jest środowisko bardziej podobne do środowiska guza in vivo (hipoksja, występowanie zarówno komórek aktywnie dzielących się, jak i nieulegających podziałom). W badaniu tym wykazano opóźnione i mniejsze działanie na wzrost guza kompleksów pla-lyny(l V), w poróv naniu ze związkiem macierzystym. Największą aktywnością wykazał się kompleks [Pt(en)Cl₄] a nieco mniejszą kompleks [Pt(en)CI₂(OH)₂], Kompleks (Pt(en)CI₂(OAc)₂] w najmniejszym stopniu hamował wzrost wielkości sferoi-dów. Wynika z tego, że w badaniu bardziej przypominającym warunki in vivo potencjał redukcji nie jest już głównym czynnikiem wyznaczającym aktywność kompleksów [9],

Porównywano również siłę działania cisplatyny i kompleksów platyny(IV) (|Pt(NI 1,),CIJ, [Pt(NH₃)₂Cl₂(OH)₂], [Pt(NH₃)₂Cl₂(OAc)₂]) w warunkach normoksji i hipoksji. Hipoksja środowiska, charakterystyczna dla guzów nowotworowych, może wpływać na aktywność związków platyny (zmniejszona jest koncentracja glutationu, ale zwiększa się ilość metalotioneiny oraz aktywność enzymów naprawiających DNA). Badanie przeprowadzono na komórkach ludzkiego niedrobnokomórkowego raka płuc linii H226 oraz H520. Wykazano podobną efektywność tych kompleksów niezależnie od zawartości tlenu w środowisku, w którym hodowano komórki.