CCF20090327020

56 M. CIOŁKOWSKI, E. BUDZISZ

Satraplatyna została wprowadzona do trzeciej fazy badań klinicznych, jako lek pierwszego rzutu u pacjentów z hormonoopornym rakiem prostaty. Zostało ono przerwane przez sponsora. Początkowe wyniki były dosyć pomyślne i aktualnie prowadzone jest badanie satraplatyny w połączeniu z prednizonem, jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów z hormonoopornym rakiem prostaty, u których poprzednia chemioterapia zawiodła (badanie SPARC) [23, 24], We wrześniu 2006 roku podano do wiadomości pierwsze wyniki tego badania. Wykazano obniżenie ryzyka progresji choroby o 40% u pacjentów otrzymujących satraplatynę i prednizon, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi sam prednizon. Los wszystkich pacjentów będzie nadal śledzony, a pacjenci, u których nie stwierdzono progresji choroby będą kontynuować terapię. Wyniki badania dotyczące ogólnej przeżywalności będą znane prawdopodobnie pod koniec 2007 roku [25],

Drugim prezentowanym związkiem jest adamplatyna (LA-12), strukturalnie podobna do satraplatyny. Zawiera amantadynę, zamiast cykloheksyloaminy, jako grupę trwale związaną [26]. W badaniach in vilro na liniach komórkowych ludzkiego raka jajnika, zarówno wrażliwych (A2780),jak i opornych nacisplatynę (A2780cis, SK-OV-3), wykazano silniejsze cytotoksyczne działanie związku LA-12 od cisplatyny (wartości 1C₅₀ odpowiednio 6, 18 i 2,6 krotnie niższe dla związku LA-12, w porównaniu z cisplatyną). Stwierdzono również mniej zaznaczoną oporność komórek A2780cis w stosunku do LA-12 niż do cisplatyny (około trzykrotnie niższy współczynnik oporności RF dla związku LA-12, w porównaniu z cisplatyną) [2, 27], Zaobserwowano 20-30 krotnie wyższy wychwyt związku LA-12 przez komórki nowotworowe linii A2780 i A2780cisR, w porównaniu z cisplatyną. W eksperymentach in vitro przy użyciu odwrotnej transkryptazy HIV-1 zaobserwowano, że addukty adamplatyny(U) („aktywnego metabolitu” związku LA-12) z DNA silniej hamująpolimeryzację DNA, w porównaniu z adduktami cisplatyny z DNA. Jako że sekwencja i struktura wirusowych, prokariotycznych i eukariotycznych polimeraz DNA jest wysoce konserwatywna, wynik ten z wysokim prawdopodobieństwem można odnieść również do innych polimeraz DNA. Zaobserwowano ponadto tworzenie przez adamplatynę(Il) monoadduktów z DNA, które utrzymują się dłużej niż podobne monoaddukty cisplatyny i w większym stopniu tworzą połączenia z proteinami. Obecność takich połączeń stwierdzono zarówno w badaniach in vitro przy użyciu DNA i protein takich jak HMGBla lubNF-A:B, jak i bezpośrednio na komórkach nowotworowych linii A2780 i A2780cisR. Mogąone w większym stopniu hamować polimeryzację DNA i zmniejszać szansę naprawy poprzez wycięcie nukleoty-dów. Wszystkie te czynniki mogą powodować silniejsze działanie związku LA-12, w porównaniu z cisplatyną, oraz większą wrażliwość komórek nowotworowych opornych na cisplatynę [28], Związek znajduje się w pierwszej fazie badań klinicznych [26].

I. NIESTANDARDOWE METODY POSZUKIWANIA AKTYWNYCH KOMPLEKSÓW PLATYNY(IV)

Ostatnio są podejmowane inne próby projektowania aktywnych kompleksów plntyny(IV).

Stwierdzono, że kompleksy platyny zwiększająwrażliwość komórek nowotworowych na promieniowanie jonizujące (efekt promieniouczulający). Jednoczesne zastosowanie chemioterapii takim związkiem, w połączeniu z radioterapią (napromieniowanie z zewnątrz lub poprzez podanie niewielkiej ilości izotopu promieniotwórczego do organizmu), może okazać się bardziej skuteczne niż zastosowanie każdej z tych metod leczenia osobno (efekt synergistyczny). W związku z tym, kompleksy platyny z radioaktywnymi Ugandami mogą wykazać silne właściwości prze-ciwnowotworowe. W jednym z badań użyto kompleksu platyny(IV) ze znakowaną radioaktywnym jodem histaminą([Pt(IV)(Hist),(OH)₂]Cl₂). W badaniu cytotoksycz-nośei na komórkach ludzkiego raka piersi linii MCF-7 wykazano tylko nieznacznie mniejszą aktywność nowego kompleksu, w porównaniu z cisplatyną (IC_5<) odpowiednio 59 pM i 48 pM). Badania biodystrybucj i przeprowadzono na myszach (pod-szczep C3H/W, u których spontanicznie rozwija się rak gruczołu piersiowego) z wszczepionym podskórnie rakiem gruczołu piersiowego i na zdrowych szczurach (szczep Wistar). Niestety, wykazały one wysokie gromadzenie się kompleksu w wątrobie i nerkach. Według autorów pracy, zastosowanie znakowania jodem radioaktywnym może być użyteczne przy badaniu farmakokinetyki nowych kompleksów platyny |29|.

W innym eksperymencie badano cytotoksyczność kompleksu platyny(I V) z kwasem etakrynowym w pozycjach aksjalnych. Kwas etakrynowy jest inhibitorem .S'-transferaz glutationowych (GST), enzymów cytozolowych, katalizpjących łączenie kscnobiotyków z glutationem (GSH). Zwiększenie inaktywacji cisplatyny poprzez łączenie z GSH jest jednym z postulowanych mechanizmów oporności. Fakt ten uzasadni i zaprojektowanie kompleksu platyny z inhibitorem GST. Redukcja kompleksu po wejściu do komórki powinna uwolnić aktywny kompleks platy-ny(II) oraz cząsteczki kwasu etakrynowego, hamujące GST i zmniejszające oporność komórki na działanie cytotoksyczne związku. Faktycznie w badaniach in vitro wykazano zdolność tego kompleksu do inhibicji GST, stwierdzono również większą cytotoksyczność, w porównaniu z cisplatyną w stosunku do komórek nowotworowych ludzkiego raka piersi linii T47D. W przypadku innych linii komórkowych (ludzkiego raka piersi MCF-7, ludzkiego raka jelita grubego FIT29, ludzkiego raka pilic A549), zaobserwowano szybsze hamowanie wzrostu (po ekspozycji trwającej 24 godziny), w porównaniu z cisplatyną przy czym wartości 1C_J0 po ekspozycji trwającej 72 godziny były porównywalne dla nowego kompleksu i cisplatyny [30].

Przeprowadzono również próby syntezy kompleksów platyny(I V) o niskiej toksyczności, które w docelowym miejscu działania mogą być aktywowane za pomocą światła widzialnego. Jednym z takich związków jest kompleks platyny(IV) z etyle-

lllHli.inlill:i i irtnciml    .....—    _