CCF20090327016

48 M. CIOŁKOWSKI, E. BUDZISZ

aminy oraz dwie zdolne do wymiany grupy (aniony chlorkowe lub aniony kwasów karboksylowych albo dianiony kwasów dikarboksylowych). Wymiana ligandów anionowych na cząsteczki wody powoduje aktywację kompleksu i umożliwia oddziaływanie z DNA i innymi biocząsteczkami [5], W pozycjach aksjalnych występują najczęściej jony chlorkowe, wodorotlenowe lub aniony kwasów karboksylowych.

Związki platyny(l V) przejawiają, w porównaniu ze związkami platyny(Il), pewne korzystniejsze właściwości. Kompleksy o liczbie koordynacyjnej sześć są trwalsze kinetycznie, a co za tym idzie, wolniej ulegają reakcjom podstawienia ligandów. W związku z tym, cząsteczki te w mniejszym stopniu będą reagować w krwiobiegu, dzięki czemu większa ich ilość może dotrzeć do komórek nowotworowych. Drugą zaletą kompleksów platyny(IV) jest to, że odpowiednio dobierając ligandy aksjalne można sterować ich lipotlInością, od której zależy zdolność przechodzenia przez błony komórkowe i w rezultacie - wchłanianie przez komórki [6].

Jak się przypuszcza, do uzyskania aktywności cytotoksycznej konieczna jest redukcja kompleksów platyny(IV) do odpowiadających im kompleksów platyny(II). Szybkość tej redukcji zależy od potencjału redukcyjnego kompleksu, a to z kolei jest w głównej mierze uwarunkowane charakterem ligandów w pozycji aksjalnej. Najwyższą wartością potencjału redukcyjnego (a zatem i największą szybkością redukcji) charakteryzują się kompleksy z anionami chlorkowymi. Pośrednie wartości charakteryzują kompleksy podstawione resztami kwasów karboksylowych (wydłużenie łańcucha nieznacznie podwyższa potencjał redukcji). Najtrudniej redukowane są związki z podstawnikami hydroksylowymi (Cl > RCOO > OH) [6].

2. ZALEŻNOŚĆ „STRUKTURA - AKTYWNOŚĆ” ZWIĄZKÓW PLATYNY(IV)

W wielu badaniach SAR („struktura- aktywność”) próbowano ustalić zależności między budową cząsteczki kompleksu, jego lipofilowością, potencjałem redukcji i budową ligandów a aktywnością cytotoksyczną [3, 5, 7-10, 13].

Jedną z takich prób było znalezienie zależności pomiędzy cytotoksycznością a hydrofobowością (log P) kompleksów platyny(IV) z tnms(±)-l,2-diaminocyklo-heksanem i różnymi Ugandami karboksylowymi. Kompleksy te miały strukturę ogólną [Pt(dach)LX’] lub [Pt(dach)L₂L’₂], (gdzie: dach - trans-] ,2-diaminocykloheksan; L- reszta kwasu octowego (OAc) lub propionowego (OPr); L’- reszta kwasu octowego, propionowego, Walerianowego (OVal) lub trimetylooctowego (OPiv); L” - reszta kwasu trifłuorooctowego (OTFAc)). Spośród przebadanych kompleksów najwyższą aktywnością in vitro, w stosunku do komórek białaczki mysiej linii L1210, wykazały się dwa z nich: [Pt(dach)(OPr)₂(OTFAc)₂] (uzyskana wartość IC₅₀ = 1,3 pM) oraz [Pt(dach)(OPr)₃(OVal)] (IC_J0 = 5,1 pM) (Rys. 1). Związkiem porównawczym w tym badaniu był związek JM216 (omówiony w dalszej części nraryt HD którego znaleziony parametr cvtotoksvczności 1C... wynosił 1.2 uM [31.

Rysunek 1. Cytotoksyczne kompleksy platyny(IV) z 1,2-diaminocykloheksanem: a) [Pt(dach)(OPr)₂(OTFAc)₂]; b) [Pt(dach)(OPr),(OVal)] [3]

Obydwa kompleksy charakteryzują się podobną hydrofobowością (wartość log I* odpowiednio 1,249 i 1,243). Jednakże inny kompleks o podobnej hydrofobo-wości ([Pt(dach)(OPr)₃(OPiv)j, log P = 1,213) wykazał dużo mniejszą aktywność (l( !_J0    17,8 pM). Może to oznaczać, że parametr lipofilności kompleksu jest waż

nym, ale nie jedynym czynnikiem warunkującym cytotoksyczność kompleksu [3 ].

Serię interesujących badań, pozwalających wnioskować o wpływie czynników strukturalnych na aktywność cytotoksycznązwiązków, przedstawia w swojej pracy przeglądowej Kostova [5], W jednym z badań poddano ocenie 17 kompleksów o ogólnym wzorze cis, trans, c/s-[PtNH₃(RNH,)CI.,(OCOR’),] (gdzie R - podstawnik alifatyczny lub alicykliczny; R’ - podstawnik alifatyczny lub aromatyczny). Badania wykonano in vitro na komórkach mysiej białaczki linii L1210. Wykazano, że wraz ze wzrostem ilości atomów węgla (do pięciu) w alifatycznych podstawnikach aksjalnych (R’), rośnie cytotoksyczność kompleksów. Najsilniejszym działaniem charakteryzowały się jednak kompleksy z układem aromatycznym w położeniach aksjalnych, niezależnie od tego, czy grupa R była alifatyczna czy też alicykliczna

[5]-

a)

b)

/I ^oocc₂h₅

l_j ÓOCC2H5

_H OOC(CH₂)₃CH₃ N

''' ,*OOCC₂H₅ RtJ*

N I

/! '^>'»OOCC₂H₅ N I

l_j OOCC2H5

W kolejnej pracy dotyczącej analogicznych kompleksów analizowano wpływ budowy ligandu aminowego na cytotoksyczność związków. Badania prowadzono na komórkach ludzkiego nowotworu jajnika (linie komórkowe: HX/62, SKOV-3, PXN/94, OVCAR-3, 41M oraz CHI). Najniższą cytotoksyczność wykazały związki /. aminami aromatycznymi. Pochodne z aminami alifatycznymi charakteryzowały się wyższą cytotoksycznością, przy czym związki zawierające aminy z rozgałęzionym łańcuchem węglowym wykazywały silniejsze działanie od związków z łańcuchem nierozgałęzionym. Najaktywniejsze okazały się kompleksy z aminami alicy-klicznymi. Ich cytotoksyczność rosła w miarę wzrostu wielkości pierścienia alifatycznego (od cyklobutanu do cykloheptanu) [7].

Badania SAR prowadzone przez Halla i in. dotyczyły dwóch serii kompleksów p!alyny(!V), pochodnych cisplatyny i dichloroetylenodiaminaplatyny ([Pt(en)CIJ) (Rys. 2). Kompleksy obu serii posiadały w pozycjach aksjalnych podstawniki hydroksylowe, chlorkowe lub reszty kwasu octowego [8].