3685665854

WYKŁADY

wymaga modyfikacji. Zarówno rekombinowane hirudyny jak i analogi hi-rudyny monitorowane są poprzez pomiar APTT. Skuteczność doustnych bezpośrednich inhibitorów trombiny np. dabigatranu, można monitorować poprzez oznaczanie zmodyfikowanego czasu trombinowego oraz czasu ekarynowego.

Zastosowanie doustnych inhibitorów czynników Xa i lla rozpoczęto nową erę w profilaktyce i terapii żylnych oraz niektórych tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Dotychczasowe wyniki badań klinicznych zachęcają do dalszego wprowadzania tych leków w różnych grupach chorych. Oczekiwania klinicystów dotyczą uproszczenia wielomiesięcznego leczenia przeciwzakrzepowego i zwiększenia bezpieczeństwa, co jednak jest związane, jak zawsze w pierwszym okresie po wprowadzeniu nowej terapii, ze zwiększonymi kosztami leczenia. Ten problem może być kompensowany ograniczeniem konieczności laboratoryjnego monitorowania skuteczności działania

X. BIOMARKERY W ONKOLOGII - OCZEKIWANIA A RZECZYWISTOŚĆ

Biomarkery - uniwersalne narzędzie we współczesnej diagnostyce

laboratoryjnej

Jan Kanty Kulpa

Rozwój w okresie ostatnich 30 - 40 lat szeroko pojmowanej biologii molekularnej stworzył nowe perspektywy dla diagnostyki laboratoryjnej chorób nowotworowych. Coraz szerszy staje się panel biomarke-rów, których ekspresja w materiale komórkowym, ale również stężenia w płynach ustrojowych pozwalają na bardziej precyzyjną charakterystykę zaburzeń szeregu procesów metabolicznych, do jakich dochodzić może w następstwie transformacji nowotworowej, a także w odpowiedzi organizmu gospodarza na obecność nowotworu. Obok .klasycznych" markerów nowotworowych, do biomarkerów zalicza się wiele czynników wzrostu i ich receptorów, chemokin, enzymów proteolitycznych i ich inhibitorów, przeciwciał, dodatnich i ujemnych reaktantów ostrej fazy. Jakkolwiek użyteczność badań większości z tych biomarkerów dla wykrywania choroby nowotworowej we wczesnych stadiach zaawansowania pozostaje nadal ograniczona, ze względu na niezadowalającą czułość, a zwłaszcza swoistość diagnostyczną, to coraz więcej faktów dokumentuje znaczenie wyników ich badań w diagnostyce różnicowej zmian niezłośliwych i złośliwych, kontroli chorych po leczeniu podstawowym, przewidywaniu podatności lub oporności na radio-, chemio- i immunoterapię, ocenie rokowania chorych. Możliwości precyzyjnego określenia, zespołu cech molekularnych czy genetycznych, charakterystycznych dla danego typu nowotworu ma istotną wartość predykcyjną dla wybór metody leczenia, rodzaj leku, immuno- lub chemioterapeutyka o potencjalnie najwyższej efektywności działania w odniesieniu do tego przypadku klinicznego. Właśnie ta precyzyjna diagnostyka stwarza warunki sprzyjające rozwojowi terapii spersonalizowanej. Systematyczne badania panelu właściwie dobranych biomarkerów w monitorowaniu tego rodzaju leczenia pozwalają na wczesną ocenę reakcji chorych na terapię. Równocześnie badania szeregu innych biomarkerów mogą być pomocne we wczesnym wykrywaniu ewentualnych powikłań, do rozwoju jakich może dochodzić w trakcie terapii. Umiejętność łączenia badań laboratoryjnych z badaniami z użyciem innych technik diagnostycznych stanowi jeden z elementów postępu we współczesnej onkologii.

Diagnostyka molekularna chorych na choroby nowotworowe ze szczególnym uwzględnieniem raka płuca.

Janusz A. Siedlecki

Przyczyną chorób nowotworowych są liczne zmiany w genomie. Zmiany te to zarówno różnego typu mutacje, delecje i insercje, translokacje chro-mosomalne jak i zmiany epigenetyczne. Konsekwencją zmian zachodzących w wielu różnych genach, których produkty są istotne dla prawidłowego przebiegu procesów wzrostu, proliferacji, różnicowania i śmierci komórki jest stopniowa zmiana fenotypu z prawidłowego na nowotworowy. Celem większości dotychczas stosowanych terapii przeciwnowo-tworowych jest usunięcie lub co najmniej uśmiercenie komórek nowotworowych. Działanie leków nowej generacji czyli leków nakierowanych na cele molekularne oparte jest o zupełnie inną zasadę. Celem dla tych leków jest zablokowanie (lub przynajmniej czasowe zahamowanie) jednego z czterech podstawowych procesów związanych z żywotnością komórki nowotworowej takich jak: proliferacja, różnicowanie, zdolność do przemieszczania się i śmierć programowana. Procesy te sterowane są za pomocą różnorodnych ścieżek sygnalizacyjnych. Dlatego najogólniej biorąc większość nowoczesnych leków celowanych to związki hamujące zewnątrz- lub wewnątrzkomórkowe przekaźnictwo sygnału. Z dotychczasowych doświadczeń wynika, że leki celowane są skuteczne jedynie wówczas, gdy podawane są pacjentom, u których biologia nowotworu ukierunkowana jest zgodnie z mechanizmem działania leku. Oznacza to, że należy wstępnie wyselekcjonować grupę pacjentów, która odniesie korzyść ze stosowanej terapii. Taka selekcja jest dodatkowo konieczna ze względu na wysokie koszty tego typu terapii. Omówione zostaną podstawowe metody, którymi posługuje się diagnostyka molekularna oraz klasyczne przykłady wykorzystania tego rodzaju badań do selekcji pacjentów. Dzięki metodom molekularnym możemy ustalić status kluczowych dla przekazywania sygnału genów, ocenić stopień uszkodzenia systemów naprawy DNA a także poznać rolę polimorficznych form genu w odpowiedzi na terapię. Szczególna uwaga poświęcona zostanie metodom selekcjonującym chorych na raka płuca.

Jak się wydaje diagnostyka molekularna staje się obecnie jednym z podstawowych narzędzi, które pozwolą na coraz skuteczniejszą walkę z chorobami nowotworowymi. Główny problem na dziś polega na braku odpowiedniej bazy. Dotychczas badania genetyczne były domeną ośrodków uniwersyteckich i instytutów badawczych. Obecnie diagnostyka molekularna musi stać się częścią rutynowego postępowania diagnostycznego. Oznacza to, że muszą powstać podobnie jak to jest w przypadku diagnostyki mikrobiologicznej czy biochemicznej odpowiednio wyspecjalizowane jednostki. Powinny one posiadać odpowiednio wyszkolona doświadczona kadrę i odpowiednio opisane procedury postępowania. Laboratoria takie powinny posiadać akredytacje pod względem jakościowym. Powinny też poddać się procesowi walidacyjnemu. Na dziś brak jest zarówno odpowiednich przepisów prawnych jak i jednostki zdolnej do akredytacji takich laboratoriów.

Wpływ palenia tytoniu na zaburzenia podstawowych procesów metabolicznych Ewa Wójcik

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) ocenia, że prawie miliard mężczyzn i 250 min kobiet na świecie to nałogowi palacze tytoniu, w Polsce stanowią oni 24,6% społeczeństwa. Palenie tytoniu uważa się za jeden z głównych czynników etiologicznych szeregu chorób, w tym szczególnie nowotworów złośliwych. Dym tytoniowy zawiera substancje o działaniu drażniącym, toksycznym, mutagennym, i karcinogennym. Pod wpływem obecnych w nim karcinogenów tj. policyklicznych węglowodorów aromatycznych, amin aromatycznych, czy N-nitrozoamin, w organizmie palacza dochodzić może do uszkodzeń DNA m.in. utleniania zasad, lub powstawania adduktów DNA. Karcinogeny powinny być usuwane w procesie detoksykacji, jednak wzmożona aktywność enzymów aktywacyjnych oraz obniżona sprawność enzymów detoksykacyjnych i naprawczych prowadzi do zmian w strukturze DNA i mutacji. Powtarzające się mutacje w komórkach somatycznych onkogenów i genów supresorowych, oraz te związane z metabolizmem karcinogenów skutkują utratą dozoru nad różnicowaniem i wzrostem komórek, zmianami w ich genomie. Uważa się. że nikotyna m.in. moduluje fenotyp prawidłowych komórek nabłonka przewodu oddechowego, czego następstwem jest osłabienie apop-tozy i nasilenie angiogenezy. Ostateczny efekt mutagennego działania składników dymu tytoniowego zależy od predyspozycji genetycznych gospodarza. Szczególnie istotną rolę przypisuje się składnikom dymu tytoniowego w rozwoju raka płuca, jamy ustnej, przełyku, krtani, żołądka, trzustki, czy pęcherza moczowego.

Wwyniku stresu oksydacyjnego dochodzi m.in. do utleniania białek, nienasyconych kwasów tłuszczowych lub innych lipidów, zostają upośledzone funkcje komórek, może dochodzić do ich śmierci. Składniki dymu tytoniowego aktywują kaskady wewnątrzkomórkowego przekazywania sygnałów w komórkach nabłonkowych, aktywują m.in prozapalne czynniki transkrypcyjne. Sekrecja mediatorów zapalenia takich jak IL-8, IL-6 i TNFa promuje ciągłą rekrutację komórek układu immunologicznego. Modulacja sygnałów wewnątrzkomórkowych i supresja wrodzonej oraz nabytej aktywacji układu immunologicznego u osób palących osłabia odporność na infekcje oraz zakażenia wirusami. Indukowane dymem tytoniowym zmiany wykładników stanu zapalnego w organizmie są wyrazem zaburzeń równowagi pomiędzy mechanizmami pro- i przeciwzapalnymi. Dym tytoniowy u zdrowych osób wpływa nie tylko na wydolność układu