3685665855

WYKŁADY

oddechowego ale również na poziom wskaźników hematologicznych, biochemicznych i markerów nowotworowych.

Duńskie badania prospektywne wskazują, że u 51,7% zdrowych palaczy tytoniu poziom CRP jest wyższy od 3 mg/l. Ta grupa cechuje się zwiększonym ryzykiem zachorowań na nowotwory. Zdrowi palacze tytoniu mają wyższe poziomy TNFa, niekiedy nawet 2-krotnie przekraczające wartości osób zdrowych niepalących tytoniu, ponadto niższe o około 10-20% poziomy immunoglobulin IgA, IgG i IgM.

Przewlekły stan zapalny o umiarkowanym nasileniu będący skutkiem palenia tytoniu prowadzi do uszkodzeń środbłonka i zmiany profilu cząsteczek adhezyjnych. U palaczy tytoniu, w porównaniu z osobami niepalącymi obserwuje się wyższy poziom slCAM-1, E-selektyny, P-selektyny. Nadmierne utlenianie cząsteczek cholesterolu LDL sprzyja hiperchole-sterolemii. U zdrowych palaczy obserwuje się zwiększoną agregację płytek krwi, zwiększoną aktywność układu sympatycznego oraz częstsze skurcze naczyń wieńcowych. Palacze w porównaniu do osób niepalących mają wyższe skurczowe jak i rozkurczowe ciśnienie krwi, większą częstość skurczu serca, oraz wyższy poziom NT-proBNP. Poziom markera wykazuje zależność od ilości wypalanych papierosów.

Palenie tytoniu wpływa także na poziom niektórych markerów nowotworowych. Stężenie CEA u zdrowych osób niepalących tytoniu nie powinno przekroczyć 3 ng/ml, jednak u 18,6% palaczy poziom CEA osiąga wartości pomiędzy 5 a 10 ng/ml, a u 5,1% nawet mieszczą się one w przedziale od 10 -12,5 ng/ml. Zmiany poziomu innych markerów są różnokierunkowe. O ile u kobiet palących tytoń poziom CA 125 jest niższy w porównaniu z niepalącymi, to poziom HE4 jest wyższy o ok. 29%. W porównaniu do zdrowych osób niepalących tytoniu, u zdrowych palaczy wyższy jest również poziom AFP. U ciężarnych kobiet palących, bez podwyższonego ryzyka urodzenia dziecka z wadą rozwojową, poziom AFP wzrasta o ok. 7-10%, obniża się poziom HCG o ok. 10-20%, i uE3

0    ok. 3%, co w konsekwencji może prowadzić do fałszywie dodatnich lub ujemnych wyników testu potrójnego u kobiet ciężarnych. Przeprowadzone u palaczy tytoniu badania wskazują, że w celu właściwej interpretacji wyników oznaczeń różnych wskaźników u chorych należy zawsze dobierać grupy porównawcze, zarówno ze względu na BMI, wiek, płeć jak

1    obciążenia nałogami.

Udział śródbłonka naczyniowego w powstawaniu przerzutów

u chorych na raka piersi

Anna Thielemann, Zygmunt Kopczyński

Powstawanie przerzutów nowotworowych u chorych na raka piersi jest procesem złożonym i wieloetapowym. Uważa się, że zdolność do przerzutowania zależy od stanu czynnościowego śródbłonka naczyniowego, na który ma wpływ wiele mechanizmów komórkowych i pozakomórkowych. Śródbłonek naczyniowy stanowi nie tylko półprzepuszczalną barierę oddzielającą światło naczynia od płynu pozakomórkowego, ale pełni też funkcję gruczołu wydzielania wewnętrznego i zewnętrznego. Stężenia substancji, wydzielanych przez endotelium, mogą być cennym wskaźnikiem jego dysfunkcji inicjującej proces przerzutowania.

Celem badań było określenie stężenia wskaźników związanych z funkcjonowaniem endotelium u kobiet chorych na raka piersi: VEGF i jego swoistych białek receptorowych: VEGFR-1 i VEGFR-2, cząstek adhezyjnych śródbłonka naczyniowego: ICAM-1 (cząsteczki adhezji międzykomórkowej) i VCAM-1 (cząstki adhezji komórkowej naczyń), białek układu aktywacji plazminogenu: aktywatora plazminogenu typu urokinazowego (uPA) i tkankowego (tPA) w surowicy kobiet chorych na raka piersi oraz receptorów dla urokinazy (uPAR) i inhibitorów PAI-1 i PAI-2. Oznaczanie stężeń tych substancji odzwierciedlających stan czynnościowy śródbłonka, może ułatwić wyjaśnienie mechanizmu powstawania przerzutów u chorych na raka gruczołu piersiowego.

Stężenia badanych czynników VEGF, sVEGFR-1 i sVEGFR-2, sVCAM-1

1    slCAM-1 oraz uPA i tPA , receptorów uPAR i inhibitorów PAI-1 i PAI-

2    oznaczano we krwi kobiet chorych na raka piersi w wieku 29 - 89 lat (średnia wieku 56 lat) przed zabiegiem chirurgicznym, leczonych w Katedrze i Klinice Onkologii UM im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu. Grupę kontrolną stanowiły surowice 40 kobiet zdrowych w wieku 24-75 lat (średnia wieku 47 lat). Stężenie VEGF, sVEGFR-1 i sVEGFR-2, sVCAM-1 i slCAM-1 oraz tPA i uPAR, PAI-1 oceniano metodą immuno-enzymatyczną ELISA w oparciu o testy firmy R&D. Aktywność uPA oznaczano metodą ELISA firmy CHEMICON. Badania laboratoryjne wykonano w Katedrze i Zakładzie Diagnostyki Laboratoryjnej UM w Poznaniu.

W badaniach otrzymano istotnie wyższe stężenia VEGF, rozpuszczalnych form receptorów sVEGFR-1 i sVEGFR-2, cząsteczek adhezyjnych sVCAM-1 i slCAM-1oraz uPA, tPAi uPAR u kobiet chorych na raka piersi w porównaniu do wartości w grupie kontrolnej. Im wyższy był stopień zaawansowania klinicznego choroby tym wyższy uzyskano poziom cy-tokiny VEGF, receptorów sVEGFR-1 i sVEGFR-2, cząsteczek sVCAM-1 i slCAM-1 oraz tPA i uPA. Podobną zależność obserwowano w grupie kobiet chorych na raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych. Dodatnią korelację uzyskano także między średnim stężeniem badanych substancji a wielkością guza pierwotnego.

Zmiany ilościowe badanych czynników u kobiet chorych na raka piersi mogą wskazywać na zaburzenie aktywności biologicznej komórek śródbłonka naczyniowego. Dysfunkcja biochemiczna i czynnościowa śródbłonka naczyniowego może z kolei ułatwiać rozwój guza nowotworowego i powstawanie odległych przerzutów.

Metaloproteinazy u chorych na nowotwory złośliwe Barbara Mroczko

Rozwój nowotworu złośliwego jest procesem wieloetapowym, charakteryzującym się wieloletnim przebiegiem. Jednym z kluczowych etapów rozwoju nowotworu jest proteoliza kolagenu błony podstawnej naczyń włosowatych. Migracja komórek nowotworowych jest związana z degradacją macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM), zbudowanej m.in. z kolagenu, fibronektyny, lamininy czy proteoglikanów tkanki łącznej. Macierz zewnątrzkomórkowa bierze udział w fizjologicznych procesach rozwoju, rozrostu i różnicowania komórek, a także formowania tkanek. Transformacja ECM jest również związana z różnymi procesami patologicznymi, zachodzącymi w organizmie, w tym z proliferacją komórek nowotworowych, jak również z naciekaniem narządów i tworzeniem przerzutów nowotworowych

Metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej (MMPs) są enzymami proteolitycznymi o budowie wielodomenowej. Następstwem działania MMPs w obrębie naczyń krwionośnych jest migracja komórek śródbłonka oraz komórek nowotworowych do macierzy zewnątrzkomórkowej i neoangiogeneza - tworzenie nowych naczyń w degradowanej przez MMPs przestrzeni. Metaloproteinazy, a zwłaszcza żelatynazy MMP-2 i MMP-9, ze względu na zdolność degradacji kolagenu IV, znajdującego się w błonach podstawnych naczyń i w obrębie ECM, odgrywają szczególną rolę w progresji nowotworu. MMPs przez swoją właściwość przebudowywania macierzy zewnątrzkomórkowej i trawienia kolagenu typu IV, stwarzają możliwości do rozwoju nowotworu, migracji komórek nowotworowych i powstawania ognisk przerzutowych do węzłów chłonnych i narządów odległych. Metaloproteinazy regulują także różnicowanie i apoptozę komórek biorących udział w budowie śródbłonka naczyń i mogą wpływać na wzrost guza poprzez uwalnianie insulinopodobnego czynnika wzrostu. Uszkadzają też receptory dla interleukiny-2, znajdujące się na limfocytach T, co hamuje odpowiedź immunologiczną przeciw komórkom nowotworowym. Enzymy te odgrywają istotną rolę w regulacji układu immunologicznego, zaś funkcja ich jest złożona i nie sprowadza się tylko do przebudowy macierzy zewnątrzkomórkowej. Komórki nowotworowe mogą wytwarzać czynnik stymulujący syntezę MMPs przez fibroblasty. Aktywuje on fibroblasty do wytwarzania różnych metalopro-teinaz, w tym stromielizyny, żelatynazy A, kolagenazy oraz ich aktywatorów. Prowadzi to do proteolizy macierzy zewnątrzkomórkowej w obrębie guza nowotworowego. W konsekwencji następuje migracja komórek nowotworowych, co umożliwia wzrost guza i tworzenie przerzutów. Po aktywacji metaloproteinaz zostają uwolnione ich tkankowe inhibitory (TIMPs), kontrolujące aktywność tych enzymów. Bardzo istotna w rozwoju nowotworów jest równowaga pomiędzy MMPs a ich inhibitorami. TIMPs wykazują działanie przeciwnowotworowe poprzez degradację i regulację wzrostu, różnicowania i apoptozy komórek. Jednakże w pewnych warunkach inhibitory metaloproteinaz mogą również stymulować wzrost nowotworu.

Zwiększoną ekspresję MMPs oraz TIMPs wykazano w tkankach guzów o różnej lokalizacji, np. w raku trzustki, piersi, jelita grubego oraz raku żołądka. Ekspresja MMP-9 w tkankach raka przełyku i raka żołądka, a także w komórkach zapalnych podścieliska guza korelowała ze stopniem zaawansowania nowotworu (TNM), wielkością guza oraz obecnością przerzutów do węzłów chłonnych. W raku żołądka ekspresja TIMP-1 w komórkach nowotworowych wzrastała wraz ze stopniem zaawansowania nowotworu, a w komórkach zapalnych stanowiła niezależny, niekorzystny czynnik prognostyczny przeżycia chorych.

297