8676616206

1.3. PRZEWODNIK PO ROZDZIAŁACH 7

w modelach takich jak receptory, cytoplazma z rybosomami, jądro komórkowe z zawartym w nim materiałem genetycznym. Wyjaśniłem pojęcie szlaku sygnałowego jak i istotę przesyłanego sygnału. W dalszej części rozdziału drugiego omówiłem obydwa czynniki transkrypcyjne występujące w rozprawie, to jest NF-kB oraz p53 zwracając uwagę na pełnione przez nie w komórce funkcje jak i konsekwencje wynikające z powstania zaburzeń w ich regulacji. Przedstawiłem pojęcie apoptozy wyjaśniając jej mechanizm i funkcje w organizmie. Na końcu rozdziału zaprezentowałem przykładowe dane biologiczne na podstawie których opracowywana jest dynamika modeli.

Rozdział trzeci prezentuje prawa i zależności jakimi posłużyliśmy się przy budowie modeli takie jak prawo działania mas, kinetykę Michaelisa-Menten czy współczynnik Hilła. W części tej postarałem się również odpowiedzieć na pytanie o zasadność modelowania stochastycznego jak i deterministycznego szlaków sygnałowych. Przedstawiłem algorytm Gillespiego będący wzorcem modelowania stochastycznego oraz jego modyfikację r-leap i postulat Haseltine’a Rawlingsa, o który oparliśmy implementację numeryczną modeli stworzonych w ramach rozprawy. Wyjaśniłem sposób uzyskiwania przybliżenia deterministycznego jak i procedurę dopasowywania modelu do danych eksperymentalnych.

Rozdziały czwarty i piąty opisują istniejące w literaturze modele szlaków sygnałowych odpowiednio NF-/cB oraz p53. Przestawiłem w nich budowę i dynamikę istniejących rozwiązań. W sposób rozszerzony opisałem nasz model ścieżki sygnałowej NF-kB stworzony w 2007 roku (Lipniacki i in. [56]), który stał się podstawą do budowy modelu łącznego, przedstawionego w rozdziale siódmym.

Rozdziały szósty i siódmy stanowią główną część pracy doktorskiej prezentując zbudowane w jej ramach modele ścieżki sygnałowej p53 i łączny systemów NF-acB i p53. Rozdział szósty zawiera dokładny opis struktury stworzonego modelu p53 z uwzględnieniem wiedzy biologicznej na której oparliśmy poszczególne jego elementy, założeń i uproszczeń jakimi się posłużyliśmy. W dalszej części rozdziału szóstego zaprezentowałem parametry jak i równania modelu i jego przybliżenia deterministycznego. Ostatnią część rozdziału szóstego stanowi przedstawienie wyników symulacji uzyskanych przy różnych protokołach wymuszenia oraz różnych warunkach działania modelu (wyłączenie i załączenie procesów naprawczych DNA oraz produkcji białka PTEN).

Rozdział siódmy rozpoczyna się od przedstawienia znanych z literatury połączeń pomiędzy ścieżkami NF-kB i p53. Następnie opisana jest wiedza biologiczna, założenia i uproszczenia wykorzystane w budowie modelu łącznego. Kolejna cześć rozdziału siódmego prezentuje parametry oraz równania modelu stochastycznego i jego przybliżenia deterministycznego. Po niej następuje omówienie wyników symulacji modelu z uwzględnieniem jego zdolności do odtwarzania wyników uzyskanych przez modele bazowe ( NF-kB i p53). Zaprezentowane też zostają wyniki symulacji modelu przy użyciu różnych protokołów zakładających pobudzenie przez obydwa sygnały wejściowe: TNFa i IR.

Ósmy, ostatni rozdział stanowi podsumowanie rozprawy.