3513659326

206

HDAC6 par des ARN interferents resulte en Finhibition complete de la formation des invadopodes et de Finvasion cellulaire induite en hypoxie (Figurę 4, (chapitre 3)). Malgrć le fait que la deacetylation de la tubuline par la HDAC6 et ractivation subsequente de Smad3 sont des evenements importants dans Finduction hypoxique des invadopodes, d'autres mecanismes impliquant la HDAC6 peuvent etre impliques dans Finvasion des cellules cancereuses. En fait, plusieurs etudes ont demontre que HDAC6 est essentielle a Factivite des invadopodes et est critique pour Finvasion cellulaire (Park et al., 2011; Rey et al., 2011). De plus, son expression a ete suggeree comme bio-marqueur permettant de predure la formation des metastases intra-hepatiques (Kanno et al., 2012). Certains de ces mecanismes impliquent la HDAC6 de part son role dans la deacetylation d'autres substrats cytoplasmiques. En effet, unc etude a observe que Finhibition de la HDAC6 induit Fhyperacetylation de HSP90cx. HSP90apermet la maturation cxtracellulaire de la MMP2 qui est impliquee dans Finvasion des cellules cancereuses. L’hyperacetylation de la HSP90a diminue sa capacite de liaison avec le MMP2 cc qui resulte en une baissc de maturation de la metalloprotease de la matrice et une diminution de Finvasion cellulaire (Yang et al., 2008b). Une autrc possibilite est via son interaction avec la cortactine, une proteinę centrale dans la formation des invadopodes. La cortactine permet la formation du comp!exe de nucleation d’actine necessaire ou bourgeonnement de la membranę plasmique et a la formation de Finvadopode. Une etude du groupc de Seto et al. (Zhang et al., 2007b) demontre quc les deux domaines catalytiques de la HDAC6 sont necessaires a sa liaison sur des regions repetees de la cortactine. L‘interaction entre les deux protćines induit la deacetylation de la cortactine, ce qui empeche sa liaison a la F-actine. L'etude demontre egalement quc la deacetylation de la cortactine previent la translocation nucleaire de Fenzyme a la peripherie cellulaire. De plus, la phosphorylation de la cortactine par la kinase Src, qui initie la cascade de signalisation pour la formation du complexe de nucleation d’actine, requiert 1’association de la cortactine a la F-actine (Head et al., 2(X)3). Ainsi, nous pouvons emettre rhypothese voulant que la cortactine acetylee, qui n’est pas capable de lier efficacement Tactine, ne soit pas phosphorylee, ce qui inhiberait la formation de Tinvadopode. Des resultats preliminaircs par immunofluorescence (resultats non-presentes) indiquent que le cortactine colocalise avec la HDAC6 en peripherie cellulaire et au site de formation de Tinvadopode. 11 est donc possible que Finhibition de la