Odporność nieswoista
1. Odporność nieswoista
Mechanizmy odporności nieswoistej – jak ktoś na 3. roku medycyny nie potrafi wymienić chociaż pięciu,
to ja sugeruję związać swoją przyszłość z medycyną pracy... Jest tabelka w Jakóbisiątku.
Mechanizmy nieswoiste mają albo pokonać zakażenie bez angażowania wolno narastającej odpowiedzi
swoistej, albo powstrzymać rozwój inwazji na tyle, żeby odpowiedź swoista zdążyła się rozwinąć.
Odpowiedź nieswoista jest selektywna i nie wywołuje autoimmunizacji. Fajnie.
Etapy każdej w zasadzie odpowiedzi odpornościowej:
1. Rozpoznanie patogenu,
2. Miejscowe zwiększenie przepuszczalności naczyń i wysięk zapalny,
3. Ściągnięcie do miejsca inwazji komórek układu odpornościowego.
Cząsteczki rozpoznawane przez nieswoiste mechanizmy odpowiedzi odpornościowej zostały wybrane
przez miliony lat ewolucji i najczęściej są na tyle kluczowe dla funkcjonowania patogenu, że nie mogą za
bardzo mutować (np. peptydoglikan ściany bakterii) – są to tak zwane PAMP (pathogen‐associated
molecular paZerns), charakterystyczne dla całych grup drobnoustrojów. PAMP są rozpoznawane przez
PRR (paZern recogniYon receptors).
PRR nie są nakierowane na konkretne patogeny, konkretna odpowiedź jest wypadkową pobudzenia
kilku różnych receptorów. Mają one rozproszoną lokalizację (na różnych komórkach, nie tylko układu
odpornościowego), wyróżniamy PRR:
1. Wydzielane
– najczęściej opsoniny ułatwiające fagocytozę i aktywujące dopełniacz, np.:
a) kolektyny (MBL, białka A i D surfaktantu, C1q, konglutynina) – były opisane przy dopełniaczu,
b) pentraksyny (np. CRP),
c) przeciwciała,
d) składniki dopełniacza.
1
2. Powierzchniowe
a) Uczestniczące głównie w fagocytozie – najczęściej połączonej z prezentacją „resztek”
drobnoustroju w kontekście MHC II:
• receptory lektynowe – jak wyżej, wiążą oligosacharydy,
• receptory „zmiatacze” – obecne na monocytach/makrofagach, rozpoznają:
• acetylowane i utlenowane lipoproteiny (oxLDL),
• anionowe polisacharydy,
• fosfolipidy
• integryny – np. ICAM‐1, ICAM‐2,
b) Uczestniczące głównie w aktywacji – czyli receptory Toll‐podobne (TLR), których jest
kilkanaście typów. Indukują ekspresję czynników transkrypcyjnych: NF‐κB (kilkadziesiąt
genów odpowiedzialnych za odpowiedź zapalną) i IRF (interferony). Reagują na wiele różnych
ligandów, w tym np. białka szoku cieplnego. Kilka najważniejszych:
• TLR4 – obecny w nabłonku jelit, dróg oddechowych, adipocytach i śródbłonku,
odpowiada za odpowiedź odpornościową we wrotach zakażenia, stymuluje makrofagi
i wydzielanie cytokin/chemokin,
• TLR9 – odpowiada na niemetylowane sekwencje CpG charakterystyczne dla bakterii,
ważny w aktywacji komórek dendrytycznych (ekspresja licznych receptorów dla
chemokin, cząsteczek kostymulujących i MHC, a także synteza cytokin).
3. Wewnątrzkomórkowe
– służą do wykrywania patogenów wewnątrzkomórkowych, jak wirusy,
niektóre bakterie, pierwotniaki, lub sfagocytowanych antygenów, zaliczamy tu:
a) Niektóre TLR (3, 7, 8, 9),
b) Receptory NOD‐podobne (NLR) – najliczniejsza grupa receptorów wewnątrzkomórkowych,
ma tak skomplikowaną budowę, że głowa siada i zaczyna gorzko łkać. Kilka przykładów:
• NOD1 i NOD2 – rozpoznają peptydoglikan bakterii i aktywują NF‐κB,
2
• Podrodziny NAIP, IPAF i NALP aktywujące kaspazę 1 (modyfikacji interleukin, aktywacja
białek SREBP prowadząca do syntezy cholesterolu i naprawy błony komórkowej).
c) Helikazy RNA (RIG‐I, MDA5) – rozpoznają RNA wirusów, mogą np. indukować IFN‐α,
d) Białka indukowane przez IFN.
Chemotaksja
Czynnik chemotaktyczny – substancja, która przyciąga komórki układu odpornościowego w określone
miejsce (komórka wykonuje ruch w kierunku wzrastającego stężenia czynnika). Do czynników
oddziałujących na granulocyty i monocyty zaliczamy od metra i trochę czynników, ale najważniejsze to:
• Anafilatoksyna C5a,
• Leukotrien LTB4,
• FMLP (N‐formyloMetLeuPhe),
• Niektóre chemokiny.
Niektóre czynniki chemotaktyczne od razu aktywują (np. IL‐8, FMLP).
Po aktywacji, nasilają się właściwości cytotoksyczne komórek odpornościowych. Aktywacja może
nastąpić na wiele różnych sposobów, w przypadku komórek odporności nieswoistej następuje to pod
wpływem aktywacji receptorów PRR lub wydzielania cytokin.
Aktywacja makrofagów zachodzi przede wszystkim pod wpływem IFN‐γ, ale także:
• MIF (macrophage migraYon inhibitor),
• M‐ i GM‐CSF,
• IL‐2,
• IL‐4,
• CCL2, CCL3,
• TNF.
Aktywacja neutrofili zachodzi pod wpływem IL‐8, a także:
• G‐ i GM‐CSF,
• Chemokin CXC.
3
Procesy pobudzone w aktywacji makrofagów:
• przemiany metaboliczne,
• właściwości bakteriobójcze,
• cytotoksyczność wobec nowotworu,
• prezentacja antygenów,
• chemotaksja,
• fagocytoza i pinocytoza,
• adhezja,
• zawartość enzymów w lizosomach,
• wydzielanie cytokin i innych czynników.
Zahamowanie odpowiedzi nieswoistej zachodzi zarówno przez samoistne wygaszenie z powodu braku
sygnałów aktywujących, jak i poprzez aktywną supresję poprzez:
• cytokiny hamujące (IL‐10, TGF‐β, prostaglandyny),
• endocytozę/złuszczanie niepotrzebnych receptorów aktywujących,
• wytwarzanie lipoksyn, rezolwin i protektyn.
2. Układ dopełniacza
Dopełniacz – układ białek osocza biorących udział w odpowiedzi immunologicznej. Należy do odporności
nieswoistej, ponieważ samodzielnie nie rozpoznaje patogenów, a wykorzystuje do tego przeciwciała.
Najważniejsze funkcje:
• opsonizacja patogenów,
• chemotaksja i aktywacja leukocytów,
• zabijanie komórek bakteryjnych i zainfekowanych,
• wzmaganie odpowiedzi humoralnej,
• rozwój pamięci immunologicznej,
• usuwanie kompleksów immunologicznych i komórek apoptotycznych
4
Ok. 35 białek dopełniacza jest syntetyzowane w różnych miejscach organizmu, m.in. w wątrobie,
leukocytach, śledzionie, komórkach śródbłonka itd.
Składowe dopełniacza ulegają kaskadowej aktywacji pod wpływem:
• kompleksów antygen‐przeciwciało IgG1‐IgG3 lub IgM – w drodze klasycznej,
• lektyn (np. MBL) – w drodze lektynowej,
• braku inhibitorów dopełniacza – w drodze alternatywnej,
Klasyczna droga aktywacji
Stan wyjściowy: mamy kompleks C1, który składa się z odwracalnie łączących się podjestnostek:
• C1q – 6 podjednostek, każda z główką i ogonkiem → razem dają cuś przypominające bukiet,
• C1r2s2 – tetramer.
Proces aktywacji:
1. Antygen wiąże się z przeciwciałem (IgG1‐3 lub IgM),
2. Kompleks antygen‐przeciwciało wiąże C1q (1 główka = 1 cząsteczka IgG, im więcej przeciwciał
obok siebie, tym silniejsza aktywacja),
3. C1q ulega aktywacji i silnie wiąże C1r2s2,
4. C1r ulega aktywacji do proteazy serynowej,
5. C1r aktywuje C1s do proteazy serynowej,
6. C1s rozkłada krążący w osoczu C4 do C4a i C4b,
7. C4b wiąże się kowalencyjnie z błoną atakowanej komórki i wiąże krążący w osoczu C2,
8. Znany nam C1s rozkłada C2 do C2a i C2b, C2b „ucieka” z powrotem do osocza,
9. Powstaje na błonie kompleks C4b2a – proteaza zwana konwertazą C3 drogi klasycznej,
10. C4b2a rozkłada C3 do C3a i C3b,
11. Powstaje kompleks C4b2a3b → konwertaza C5 drogi klasycznej,
12. C4b2a3b rozkłada C5 do C5a i C5b → KONIEC ENZYMATYCZNEJ AKTYWACJI DOPEŁNIACZA!
5
13. C5b związany z błoną przyłącza kolejno C6, C7 i C8. Proces przyłączania zmienia konformację
podjednostek, która pozwala im wbudowywać się w błonę.
14. Kompleks C5b678 przyłącza od kilku do kilkunastu cząsteczek C9 tworząc w błonie dużej
średnicy kanały → kompleks atakujący błonę (MAC, C5b6‐9).
Kompleks atakujący błonę, poprzez zaburzenie gospodarki jonowej komórki, prowadzi do jej śmierci.
Oporne na ten proces są komórki Gram+ (dzięki peptydoglikanowi) oraz większość komórek jądrzastych
(dzięki mechanizmom regulacyjnym). Poza tym efektywniejszym procesem jest immunofagocytoza.
Alternatywna droga aktywacji
Dopełniacz ulega spontanicznej aktywacji w osoczu, czemu przeciwdziałają odpowiednie inhibitory.
Dlatego jeżeli coś nie ma na powierzchni odpowiedniego inhibitora, to wywoła aktywację dopełniacza.
Logiczne? Pewnie, że logiczne.
Standardowo taka reakcja występuje w przypadku:
• bakterii, zarówno +, jak i –,
• wirusów i komórek zakażonych nimi,
• grzybów,
• pierwotniaków,
• niektórych robaków,
• niektórych k. nowotworowych,
• kompleksów zawierających IgA, IgG, IgE (AGE).
Alternatywna droga aktywacji jest ważna w początkowej fazie odpowiedzi immunologicznej, kiedy
jeszcze nie ma przeciwciał, które mogłyby aktywować drogę klasyczną.
Normalnie jest tak, że powstający spontanicznie C3b wiąże się z czynnikiem H, który uwrażliwia go na
działanie czynnika I (teraz metafora jak z Jakóbisiaka: czynnik H to Heniek – osiłek, który jak złapie
jakiegoś za bardzo wychylającego się kurdupla, to go przytrzymuje i pozwala Iwanowi sprać go jak
świnię...).
6
Normalne komórki organizmu są pokryte czynnikiem H. Inne – nie za bardzo, dlatego jeżeli jakaś
nieposiadająca inhibitora powierzchnia dostanie się w działanie dopełniacza, zachodzi co następuje:
1. Krążący w osoczu czynnik B wiąże się z dziwną, pół‐aktywną formą C3(H2O),
2. Uwrażliwiony czynnik B jest rozkładany przez czynnik D na Ba i Bb,
3. Powstaje C3(H2O)Bb,
4. C3(H2O)Bb rozkłada C3 → powstaje C3bBb (konwertaza C3 drogi alternatywnej),
5. Properdyna (czynnik P) stabilizuje konwertazę, chroniąc ją dodatkowo, na wypadek, gdyby
napatoczyli się Heniek i Iwan,
6. Konwertaza rozkłada kolejne cząsteczki C3,
7. Konwertaza C3Bb przyłącza kolejne C3b → powstaje C3bBb3b (konwertaza C5 drogi
alternatywnej),
8. C3bBb3b rozkłada C5 do C5a i C5b → od tego momentu dzieje się dokładnie to samo, co
w drodze klasycznej.
Lektynowa droga aktywacji
Kolektyny – grupa białek wiążących cukry w glikoproteinach i glikolipidach na powierzchni
mikroorganizmów, zawierają kolagenowe ogonki i domeny lektynowe (ko‐lektyny). Zaliczamy tu np.
lektynę wiążącą mannozę (MBL), białka A i D surfaktantu oraz fikoliny.
MBL – wiąże fukozę, mannozę i N‐acetyloglukozoaminę na mikroorganizmach, ma dwa zasadnicze
mechanizmy działania odpornościowego:
• aktywacja dopełniacza,
• immunofagocytoza (dzięki receptorom na makrofagach).
Proces aktywacji na przykładzie MBL:
1. MBL wiąże oligocukier na mikroorganizmie,
2. Proteazy osoczowe MASP‐1 i MASP‐2 wiążą się z MBL i ulegają aktywacji,
7
3. MASP‐1 rozkłada C2 i C3, a MASP‐2 rozkłada C2 i C4 , czyli szybko mogą nam powstać:
a) konwertaza C3 drogi klasycznej (C4b2a),
b) konwertaza C5 drogi klasycznej (C4b2a3b),
c) prekursory aktywacji drogi alternatywnej, czyli C3b.
Receptory dla składników dopełniacza
1. CR1 (CD35) – występuje na wielu komórkach, najważniejsze funkcje:
a) Stymulacja fagocytozy (z lamininą i fibronektyną),
b) Wychwytywanie antygenów przez k. dendrytyczne,
c) Usuwanie kompleksów immunologicznych, które mogłyby się gromadzić w tkankach i je
uszkadzać (głównie za pomocą erytrocytów, które przenoszą kompleksy na swojej
powierzchni do wątroby/śledziony i tam są „oczyszczane” → adherencja immunologiczna),
d) Wspomaganie fagocytozy przez neutrofile i makrofagi.
2. CR2 (CD21) – głównie na limfocytach B, k. dendrytycznych i k. nabłonkowych gardła, funkcje:
a) Wzmaga aktywację i hamuje apoptozę limfocytów B → CD19+CD81+CR2 = koreceptor
limfocytów B (pozwalający w przypadku niektórych antygenów na krzyżowe wiązanie z BCR
i wzmaganie immunogenności ok. 10 000 razy),
b) Utrzymywanie pamięciowych limfocytów B (dzięki obecności CR2 na k. dendrytycznych
grudek).
3. CR3 – jest integryną. Znane funkcje:
a) Wspomagająca cząsteczka adhezyjna na komórkach żernych,
b) Wspomaganie fagocytozy kompleksów immunologicznych i mikroorganizmów przez
neutrofile i makrofagi,
c) Wiązanie bezpośrednio niektórych bakterii.
4. CR4 – też integryna, funkcje:
a) Wspomagająca cząsteczka adhezyjna na komórkach żernych,
b) MOŻE wspomaga fagocytozę, ale nie wiadomo.
8
Anafilatoksyny – czyli inaczej C3a, C4a i C5a, mają duże znaczenie w stymulacji reakcji zapalnej, funkcje:
• chemotaksja leukocytów,
• degranulacja komórek tucznych i bazofilów,
• synteza eikozanoidów,
• obkurczanie mięśniówki naczyń,
• stymulacja działania bakteriobójczego i fagocytarnego komórek żernych (C5a).
Regulacja układu dopełniacza
• Spontaniczny rozkład (tzn. krótki czas półtrwania) konwertaz dopełniacza,
• Czynniki deaktywujące związane z błonami:
◦ CR1 – jest kofaktorem czynnika I (naszego Iwana‐psychola), czyli stymuluje rozkład C3b i C4b,
◦ DAF (decay acceleraYng factor, CD55) – występuje powszechnie na komórkach, hamuje
powstawanie i przyspiesza rozkład konwertaz dopełniacza obu dróg,
◦ MCP (membrane cofactor protein, CD46) – występuje powszechnie, wiąże C3b i C4b, jest
kofaktorem
czynnika
I
i
hamuje
powstawanie
konwertaz
(czyli
ma
cechy
zarówno
CR1,
jak
i
DAF),
◦ Protektyna (CD59) – występuje powszechnie, wiąże C8 i C9 – hamuje polimeryzację C9
i powstawanie kompleksu atakującego błonę.
Niektóre
powyższe
białka
są
wykorzystywane
przez
patogeny
do
zakażania
komórek
(np.
MCP
–
wirus
odry).
• Czynniki deaktywujące krążące w osoczu:
◦ Inhibitor C1 – wiąże C1r i C1s, hamuje aktywację C1,
◦ Czynnik I – nasz stary dobry Iwan, inaktywuje C3b i C4b. Ma liczne kofaktory (cz. H, białko
wiążące C4, CR1, CR2, MCP),
◦ Białko wiążące C4 – wiąże C4b i przyspiesza rozkład konwertazy C3 drogi klasycznej, kofaktor
czynnika I,
◦ Czynnik H – wiąże C3b i działa analogicznie jak powyższe białko, ale w stosunku do
konwertazy C3 drogi alternatywnej, kofaktor czynnika I,
◦ Karboksypeptydazy N i R – inaktywują anafilatoksyny,
◦ Witronektyna – przyłącza się do C5b67 i nie pozwala na polimeryzację C9, a także zapobiega
łączeniu się kompleksu z błoną komórkową,
9
Poza tym są jeszcze czynniki wspierające dopełniacz:
• Czynniki nefrytyczne C3 – przeciwciała przeciwko konwertazom C3, które stabilizują je
i zapobiegają ich rozpadowi,
• Immunokonglutyniny – przeciwciała wywołujące aglutynację komórek i cząstek pokrytych
dopełniaczem,
Sposoby unikania dopełniacza wśród mikroorganizmów – nie chce mi się przepisywać, bo nudne.
3. Interferony
Interferony – grupa cytokin wydzielanych przez komórki w odpowiedzi na zakażenie wirusowe
(w ogólnym pojęciu, bo IFN‐γ wydziela co druga komórka w tym cały cyrku...).
Wyróżniamy 3 grupy interferonów:
1. Interferony typu I (α, β, ε, ω, κ) – IFN‐α ma kilkanaście podtypów (jako jedyny ludzki interferon,
reszta nie ma podtypów), wytwarzane przez:
a) plazmacytoidalne k. dendrytyczne,
b) keratynocyty,
c) fibroblasty,
d) komórki łożyska.
2. Interferon typu II (czyli IFN‐γ) – wytwarzany przez:
a) limfocyty T pod wpływem antygenów, cytokin i mitogenów,
b) komórki NK pod wpływem cytokin,
c) komórki NKT,
d) aktywowane makrofagi (w niewielkich ilościach).
3. Interferony typu III (IL‐28A, IL‐28B, IL‐29).
Powstawanie:
• IFN‐α i IFN‐β – głównie pod wpływem pobudzenia receptorów przez wirusowy materiał
genetyczny (TLR, helikazy RNA, NODD‐LRR), a także pod wpływem IL‐1, IL‐2 i TNF.
IFN‐α
jest
wytwarzany
w
ogromnych
ilościach
przez
plazmacytoidalne
k.
dendrytyczne,
które
mają
w
endosomach
receptory
TLR7
i
TLR9
–
reagują
one
nawet
na
minimalne
ilości
wirusowych
kwasów
nukleinowych
zawartych
w
endocytowanym
materiale.
Poza
tym
wydzielanie
tych
IFN
pobudzają:
endotoksyna
(LPS),
kontakt
z
niektórymi
bakteriami
i
pierwotniakami.
• IFN‐γ jest wytwarzany przez limfocyty T i komórki NK pod wpływem IL‐2, IL‐12, IL‐15, IL‐18 i IL‐21.
10
Priming – zjawisko polegające na tym, że jeżeli komórka była traktowana IFN w małym stężeniu, to po
pobudzeniu wydzieli znacznie więcej własnego IFN, niż gdyby wcześniej nie była stymulowana.
Czynniki transkrypcyjne dla interferonów: IRF‐1 (pobudza ich wydzielanie i wpływa na ekspresję genów
pobudzanych przez IFN), IRF‐2 (hamuje wydzielanie interferonów). I jeszcze inne, ale to pierdoły.
Receptory dla IFN są heterodimerami złożonymi z 2 podjednostek:
• IFNAR‐1 i IFNAR‐2 dla α, β, ω,
• IFNGR‐1 i IFNGR‐2 dla γ.
Stymulują ekspresję wielu różnych genów (ISG – IFN‐sYmulated genes) za pomocą szlaku JAK‐STAT. I to
tyle, co chcę wiedzieć z tego tematu.
Geny pobudzane przez IFN kodują m.in.:
• MHC I i II,
• FcγR1,
• chemokiny,
• podjednostkę oksydazy NADPH (komórki żerne, wybuch tlenowy),
• iNOS (indukowalną syntazę NO).
Mechanizmy odporności przeciwwirusowej polegają na indukcji w komórkach czynników
przeciwwirusowych i „stanu gotowości”. Najskuteczniej działają przeciwwirusowo IFN‐α i IFN‐β, a IFN‐γ
jest znacznie słabszy i to tylko dlatego, że pośrednio stymuluje syntezę IFN‐α.
Mechanizmy:
• Synteza syntetazy oligoizoadenylanowej – grupy enzymów, które pod wpływem jednoniciowego
RNA
tworzą
oligonukleotydy
adenylanowe
(2'‐5'‐oligoA),
które
aktywują
RNazę
L,
która
rozkłada
wirusowe
RNA.
• Indukcja kinazy białkowej R (PKR) – jest aktywna tylko w obecności dwuniciowego RNA,
fosforyluje
kilka
białek
komórkowych,
co
hamuje
translację
białek
wirusowych
i
większości
komórkowych.
• Aktywacja genu Mx i synteza GTPazy z rodziny dynamin – hamuje transport wirusowych RNA,
• Indukcja deaminazy adenozyny (ADA) – deaminuje adenozynę do inozyny, inaktywuje
dwuniciowe RNA wirusów,
• Indukcja deaminazy cytozyny (APOBEC3) – deaminuje cytozynę do uracylu, uszkadza DNA wirusa,
11
• Indukcja białka p53 – białko p53 "interpretuje" pojawienie się dodatkowego materiału
genetycznego (czyt. wirusa) jako uszkodzenie DNA i kieruje komórkę do apoptozy.
• Hamowanie wiązania, penetracji i uwalniania niektórych wirusów.
Wpływ na układ odpornościowy:
Tutaj z kolei aktywniejszy jest IFN‐γ, mechanizmy:
• Nasilanie cytotoksyczności Tc i komórek NK, nasilanie ADCC,
• Wzrost ekspresji MHC (MHC I – wszystkie, MHC II – tylko IFN‐γ) → wzmożenie prezentacji,
• Wzrost ekspresji antygenów nowotworowych,
• Wzrost ekspresji cząsteczek powierzchniowych jak CD80, FcR,
• Aktywacja makrofagów i wzmaganie fagocytozy,
• Indukcja wytwarzania cytokin (IL‐1, IL‐6, TNF...).
IFN mają działanie antyproliferacyjne i indukujące różnicowanie. Hamują hematopoezę.
Wykorzystanie terapeutyczne
1. Terapia nowotworów:
a) Bezpośrednie działanie:
• hamowanie proliferacji,
• stymulowanie różnicowania,
• bezpośrednia cytotoksyczność,
b) Pośrednie działanie:
• większa ekspresja MHC i antygenów nowotworowych,
• hamowanie angiogenezy,
• aktywacja układu odpornościowego (aktywacja cytotoksyczności, cytokiny),
2. Leczenie przeciwwirusowe:
a) HBV, HCV, HDV (WZW),
b) HPV (brodawczak),
3. Leczenie przewlekłej choroby ziarniniakowej u dzieci,
4. Terapia chorób autoimmunizacyjnych (np. IFN‐β w SM),
12
Stosowanie IFN w terapii jest obciążone licznymi skutkami ubocznymi (objawy grypopodobne,
zaburzenia przewodu pokarmowego, zaburzenia OUN, nerek i hematopoezy).
4. Odporność w zakażeniach bakteryjnych i wirusowych
Odpowiedź przeciwwirusowa
Wirusy są patogenami wewnątrzkomórkowymi, bez wyjątku. Można wyróżnić wśród nich dwie
zasadnicze grupy:
1. Indukujące ostre zakażenie – najczęściej w nabłonkach lub układzie nerwowym, zaliczamy tu np.
grypę, polio, odrę, różyczkę, WZW A, wirus Ebola.
2. Indukujące przewlekłe zakażenie – może być okres ostrej infekcji, ale po nim następuje okres
utajenia, który może prowadzić do nawrotów. Mogą być znacznie rozpowszechnione w populacji
i u większości nie powodują żadnych objawów. Zaliczamy tu EBV, CMV, wirusa ospy wietrznej,
HPV, WZW B i C oraz wirus JC.
W odpowiedzi wirusowej bierze udział cały układ odpornościowy, ale szczególnie:
1. Mechanizmy nieswoiste:
a) Bariery mechaniczne,
b) Interferony – były opisane,
c) Deaminazy – też były opisane.
d) Komórki NK i NKT,
2. Mechanizmy swoiste:
a) Przeciwciała,
b) Limfocyty Tc,
c) Limfocyty Th wspomagające odpowiedź komórkową i humoralną.
W zależności od rodzaju zakażenia, priorytet powyższych mechanizmów może być różny.
Odpowiedź humoralna ma duże znaczenie we wtórnych zakażeniach i przy ostrych infekcjach (kiedy
masywnie proliferujące wiriony mogą być neutralizowane przez przeciwciała).
W zakażeniach przewlekłych potrzebna jest odpowiedź komórkowa, bo wirus „kryje się” w komórkach.
13
Komórki dendrytyczne mają rolę pomostu między odpowiedzią nieswoistą i swoistą:
• SWOIŚCIE: prezentują antygeny i aktywują limfocyty,
• NIESWOIŚCIE: wydzielają IFN‐α, pobudzają komórki NKT.
Komórki dendrytyczne mają szczególnie ważną rolę w prezentacji antygenów wirusowych, ponieważ
mają zdolność krzyżowej prezentacji – czyli mogą prezentować antygeny egzogenne w kontekście
MHC I (co normalnie nie jest możliwe, bo Bozia przykazała, żeby egzogenne prezentować w kontekście
MHC II). Jest to ważne, bo właśnie limfocyty cytotoksyczne CD8+, takie ważne w odpowiedzi
przeciwwirusowej, rozpoznają antygeny w kontekście MHC I, czyli ulegają w tej sytuacji aktywacji przez
komórki dendrytyczne. Kurde, ale to mądre.
Odpowiedź limfocytów Tc jest oligoklonalna (nawet bardzo – nawet po kilka, maks kilkanaście klonów).
A na początku jest limfopenia. Dlaczego? No bo na początku dostajemy potężną dawkę IFN‐α, który ma
przecież właściwości antyproliferacyjne. Dopiero po aktywacji odpowiednich klonów Tc następują
w nich zmiany (np. zwiększa się ilość receptorów dla czynników wzrostu), które pozwalają na
proliferację i rozwinięcie odpowiedzi.
Po zwalczeniu zakażenia, limfocyty ulegają masywnej apoptozie (bo wzrasta przewaga czynników
proapoptotycznych nad antyapoptotycznymi). Zostaje tylko populacja komórek pamięci, które
utrzymują się bardzo długo dzięki podziałom stymulowanym przez IL‐7 i IL‐15.
Są też komórki pamięci humoralnej, wydzielające stale niewielkie ilości przeciwciał.
Odporność heterologiczna – zdolność niektórych komórek pamięci do reagowania na zakażenie
patogenem innym niż ten, który wywołał ich powstanie. Wynika to z rozpoznawania więcej niż jednego
epitopu.
Mechanizmy unikania odpowiedzi immunologicznej przez wirusy
1. Infekowanie komórek przez naturalnie występujące receptory
:
a) CR2 → EBV,
b) DC‐SIGN (receptor lektynowy obecny na k. dendrytycznych, za jego pomocą wirusy
„wjeżdżają na gapę” do organizmu) → HIV, CMV, koronawirus SARS, wirus Ebola,
2. Infekowanie komórek dendrytycznych
(nie tak, jak w DC‐SIGN, gdzie KD jest tylko transporterem
–
tutaj
chodzi
o
zahamowanie
jej
funkcji
aktywacji
odpowiedzi
przeciwwirusowej)
→
wirus
odry,
opryszczki,
krowianki,
14
3. Kodowanie białek podobnych do receptorów gospodarza
, konstytutywnie aktywnych (np. stale
stymulujących proliferację) → CMV, KSHV (Kaposi sarcoma herpes virus).
4. Hamowanie prezentacji antygenów przez MHC:
a) hamowanie transportu białek z proteasomu do ER → wiązanie TAP1/2 (CMV),
b) internalizacja i/lub kierowanie do degradacji cząsteczek MHC I (CMV, KSHV),
c) zatrzymanie MHC w ER (CMV, adenowirusy),
d) degradacja łańcucha ciężkiego MHC w ER (CMV),
e) hamowanie transkrypcji genów MHC (adenowirusy),
f) imitowanie MHC za pomocą własnych analogów → żeby uniknąć reakcji komórek NK na
zmniejszoną ekspresję MHC.
5. Liczne mutacje, zmiany epitopów i „wymykanie się” limfocytom Tc.
6. Synteza wiriokin
(czyli wirusowych analogów immunosupresyjnych cytokin) (EBV, CMV, Orf).
Odpowiedź przeciwbakteryjna
Wnioski z przydługawego wstępu – niektóre bakterie są fajne i nie wszystko trzeba wybijać do nogi.
Podział bakterii ze względu na barwliwość:
• Gram+ → barwią się metodą Grama, bo mają grubą warstwę peptydoglikanu,
• Gram– → nie barwią się metodą Grama, mają cienką ścianę komórkową i zewnętrzną błonę,
w której znajduje się m.in. charakterystyczny lipopolisacharyd (LPS, endotoksyna).
Podział bakterii ze względu na środowisko życia:
• Zewnątrzkomórkowe
– dominuje odpowiedź humoralna. Pierwszą barierą jest oczywiście
bariera nieswoista (wiadomo – śluz, k. dendrytyczne, kępki Peyera itd.).
Podczas
wstępnych
etapów
inwazji,
pobudzane
są
receptory
nieswoiste
(TLR,
NLR,
zmiatacze,
receptory
dopełniacza
itd.)
i
pod
ich
wpływem
stymulowana
jest
za
pomocą
cytokin
ostra
reakcja
zapalna,
a
także
aktywowany
jest
dopełniacz:
◦ klasycznie – przy pomocy wielospecyficznych przeciwciał naturalnych, głównie IgM
produkowanych przez limfocyty B1,
◦ alternatywnie – bo bakterie nie mają na powierzchni inhibitorów,
◦ lektynowo – no bo lektyny lepią się do glikoprotein i glikolipidów bakterii.
Chemokiny
wydzielane
przez
komórki
w
miejscu
zakażenia,
jak
i
niektóre
substancje
bakteryjne,
działają
chemotaktycznie
i
przyciągają
granulocyty,
makrofagi
i
k.
dendrytyczne.
15
Antygeny
są
endocytowane
przez
k.
dendrytyczne
i
makrofagi,
proces
ten
jest
wzmagany
przez
przyczepione
do
nich
składniki
dopełniacza,
a
poza
tym
dopełniacz
działa
chemotaktycznie.
Wykryte
przez
KD
antygeny
są
transportowane
do
lokalnych
węzłów
chłonnych
i
aktywują
limfocyty
Th
w
kontekście
MHC
II.
Aktywowane
są
również
wtedy
limfocyty
B.
Rozwija
się
odpowiedź
swoista.
Działanie
przeciwciał:
◦ aktywacja dopełniacza drogą klasyczną (liza – głównie Gram–, w przypadku Gram+
dopełniacz wspomaga immunofagocytozę),
◦ immunofagocytoza (bardzo ważne w przypadku Gram+),
◦ neutralizacja toksyn,
◦ hamowanie penetracji tkanek (hamowanie adhezji i enzymów trawiących tkankę łączną),
◦ hamowanie pobierania żelaza przez bakterie → hamowanie wzrostu,
• Wewnątrzkomórkowe
(np. Listeria monocytogenes, Legionella pneumophilia, Mycobacterium
leprae, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella enterica) – dominuje odpowiedź komórkowa.
Bakterie
najczęściej
wnikają
przez
śluzówki,
aktywują
tym
samym
mechanizmy
nieswoiste
i
„kryją
się”
w
makrofagach
i
k.
dendrytycznych.
Komórki
dendrytyczne
jednak
mają
szeroki
wachlarz
możliwości
jeśli
chodzi
o
rozpoznawanie
i
prezentację
antygenów
(TLR
wewnątrzkomórkowe,
np.
TLR9,
MHC
I
i
II,
cząsteczki
kostymulujące
itd.),
dlatego
najczęściej
„informują”
o
zakażeniu
w
lokalnym
węźle
chłonnym.
Poprzez
wydzielanie
IL‐6,
IL‐12
i
IL‐18
stymulują
aktywację
limfocytów
T,
przede
wszystkim
Th1.
W
czasie,
w
którym
rozwija
się
odpowiedź
swoista,
nad
zakażeniem
„panują”
niekonwencjonalne
limfocyty
T
(Tγδ,
CD8αα+,
NKT)
i
komórki
NK.
Limfocyty
Tγδ
rozpoznają
cząsteczki
prezentowane
w
kontekście
CD1
(gliko‐
i
fosfolipidy
bakteryjne,
a
także
cząsteczki
wskazujące
na
uszkodzenie
komórek
–
MICA,
MICB,
ATPaza
F1).
Limfocyty
te
mogą
działać
cytotoksycznie,
stymulować
regenerację
nabłonka
lub
prezentować
antygeny.
Tymczasem, limfocyty Th1 poprzez cytokiny stymulują limfocyty CD8+ i makrofagi.
Limfocyty
Tc
niszczą
komórki
docelowe
głównie
w
mechanizmie
uwalniania
granzymów,
a
nie
indukowania
apoptozy.
Zależnie
od
rodzaju
patogenu,
rozwój
infekcji
może
być
różny.
Np.
w
gruźlicy
tworzą
się
ograniczone
ziarniniaki,
które
potem
włóknieją
i
wapnieją.
Ale
np.
w
salmonellozie
może
dojść
do
masywnego
uwalniania
bakterii
z
komórek,
bakteriemii
i
uruchomienia
mechanizmów
odporności
na
bakterie
zewnątrzkomórkowe.
16
Bakterie wewnątrzkomórkowe
Bakterie zewnątrzkomórkowe
Odpowiedź komórkowa, zakażone komórki
przekazują limfocytom informację o zakażeniu
Odpowiedź humoralna, przeciwciała bezpośrednio
wiążą antygeny bakterii
W trakcie zakażenia tworzą się ziarniniaki
W trakcie zakażenia tworzą się ropnie
Bakterie nie powodują uszkodzenia zakażonych
komórek
Bakterie wytwarzają toksyny uszkdzające tkanki
Przewlekły charakter, nawet kilkadziesiąt lat
Ostry przebieg i eliminacja bakterii
Unikanie odpowiedzi immunologicznej przez bakterie
1. Szybkie namnażanie i stymulacja biegunki – zanim układ odpornościowy się „ogarnie”, patogen
już się rozprzestrzenił (np. Vibrio cholerae),
2. Ograniczenie własnego metabolizmu (żeby „ukryć się”),
3. Infekowanie komórek w przypadku wykrycia przez mechanizmy zewnątrzkomórkowe,
4. Przystosowanie do ekstremalnych warunków (np. Helicobacter pylori),
5. Hamowanie tworzenia lub uciekanie z fagolizosomów (np. Yersinia pesCs),
6. Minimalizowanie obecności poza komórką, przechodzenie z jednej do drugiej (np. Listeria
monocytogenes),
7. Wprowadzanie chaosu wśród limfocytów poprzez ich masywną aktywację (superantygeny),
8. Indukcja receptorów apoptotycznych na zdrowych komórkach → odwrócenie uwagi
(L. monocytogenes, M. tuberculosis),
9. Pozbywanie się własnych antygenów gdy przestaną być potrzebne,
10. Hamowanie chemotaksji (Staphylococcus sp.),
11. Hamowanie diapedezy (Staphylococcus sp.),
12. Blokowanie Fc przeciwciał,
13. Zabijanie komórek odpornościowych,
14. Tworzenie biofilmu – kolonii otoczonej nieprzepuszczalną macierzą pozakomórkową wysyconą
enzymami hamującymi reaktywne formy tlenu,
15. Hamowanie odpowiedzi immunologicznej poprzez stymulację wydzielania IL‐10, TGF‐β itd.
16. Hamowanie szlaków przekazywania sygnału w układzie odpornościowym (NF‐κB, JAK‐STAT),
17. Hamowanie ekspresji MHC i CD1.
17
5. Odporność w zakażeniach wywołanych przez grzyby chorobotwórcze
Zakażenia grzybicze dzielimy na:
• Pierwotne,
• Oportunistyczne – kiedy teoretycznie nieszkodliwe gatunki wykorzystują osłabienie układu
odpornościowego
gospodarza.
Są
one
obarczone
ponad
50%
śmiertelnością,
mogą
wystąpić
w
przypadku:
◦ przewlekłej szerokospektralnej antybiotykterapii,
◦ chemioterapii nowotworów,
◦ immunosupresji biorców przeszczepów,
◦ leczenia glikokortykosterydami,
◦ przewlekłego żywienia pozajelitowego,
◦ zakażenia HIV.
Grzyby są bardzo podobne metabolicznie do komórek człowieka, dlatego leki przeciw nim są bardzo
toksyczne.
Mało wiadomo na temat odporności przeciwgrzybiczej. Oczywiście działają mechanizmy swoiste
i nieswoiste, wspierającą rolę ma fizjologiczna flora organizmu człowieka.
Prawdopodobnie najważniejszą rolę mają tutaj neutrofile, makrofagi i limfocyty Tc, zwłaszcza biorąc
pod uwagę, że większość grzybów to patogeny wewnątrzkomórkowe. Dlatego wszelkie choroby
prowadzące do upośledzenia odporności typu komórkowego prowadzą do grzybic.
Nie ma szczepionek przeciwko grzybom.
6. Odporność w zakażeniach pasożytniczych
Do pasożytów zaliczamy pierwotniaki i zwierzęta (płazińce, obleńce, stawonogi), które przynajmniej na
jednym z etapów cyklu życiowego są uzależnione od organizmu gospodarza. Odpowiedź przeciwko nim
zależy od miejsca bytowania i stadium rozwojowego. Zakażenia pasożytnicze są z reguły przewlekłe.
Oczywiście standardowo – najpierw mamy odpowiedź nieswoistą, w tym czasie rozwija się swoista.
18
Charakterystyczna dla zakażeń pasożytniczych jest czasem bardzo znaczna eozynofilia, stymulowana
przez limfocyty Th2 poprzez:
• IL‐3,
• IL‐5,
• GM‐CSF.
Odpowiedź jest wypadkową komórkowej (ogólnie – zazwyczaj w tkankach) i humoralnej (zazwyczaj
w krążeniu).
W przypadku robaków jelitowych, są one opłaszczane przez IgE, to prowadzi do aktywacji komórek
tucznych i eozynofilów poprzez FcεRI i ich degranulacji – prowadzi do do przyspieszczenia motoryki jelit
i nadprodukcji śluzu. Eozynofile wydzielają też czynniki uszkadzające pasożyta (MBP, peroksydaza
eozynofilowa i białko ka\onowe eozynofilów).
Postuluje się, że przebycie chorób pasożytniczych w dzieciństwie może zapobiegać występowaniu
alergii – jeżeli tych inwazji nie było, to układ limfocytów Th2 „nie ma co robić” i wariuje.
Unikanie odpowiedzi immunologicznej przez pasożyty
1. Unikanie lizosomów poprzez samodzielne wnikanie do komórek,
2. Inaktywacja RFT dzięki dysmutazie ponadtlenkowej,
3. Hamowanie ekspresji MHC II,
4. Zmniejszanie aktywności enzymów lizosomalnych i iNOS,
5. Zmiana profilu cytokin wydzielanych przez makrofagi (na IL‐10 i TGF‐β),
6. Pokrywanie się „skorupą” – tegumentem (np. tasiemce),
7. „Podkradanie” antygenów gospodarza (Schistosoma mansoni),
8. Tworzenie cyst lub guzków kolagenowych,
9. Zmiana struktury kluczowych antygenów (Trypanosoma cruzi),
10. Pokrywanie się DAF rozkładającym konwertazy dopełniacza (Trypanosoma cruzi),
Na razie nie ma żadnej skutecznej szczepionki na pasożyty.
19
7. Szczepionki
Szczepionka – preparat pochodzenia biologicznego, zawierający żywe, o osłabionej zjadliwości
(atenuowane) lub zabite drobnoustroje chorobotwórcze lub fragmenty ich struktury, czy metabolity;
stosowany w celu wywołania odpowiedzi immunologicznej (odporności sztucznej czynnej).
Pożądane cechy szczepionek:
• Wysokie bezpieczeństwo i skuteczność,
• Niska cena, łatwe podawanie i przechowywanie,
• Stymulacja określonych mechanizmów odporności.
Odporność grupowa – zjawisko polegające na tym, że jeżeli zaszczepimy odpowiednio wysoki procent
populacji (70‐90%), to wtedy znacząco spada ryzyko zachorowania nawet u osób niezaszczepionych, bo
po prostu nie mają dostatecznego kontaktu z patogenem.
Odporność adoptywna – odporność uzyskana w wyniku podania odpowiednio uczulonych komórek
układu odpornościowego, np. limfocytów lub komórek dendrytycznych.
Uodpornienie czynno‐bierne – podanie szczepionki jednocześnie z immunoglobulinami (celem
uzyskania szybkiej, ale zarazem trwałej odporności).
Pierwsze szczepienie daną szczepionką wywołuje pierwotną odpowiedź immunologiczną (narastającą
powoli, z małym powinowactwem i początkowo poprzez IgM), późniejszy kontakt z tym samym
patogenem wywołuje już odpowiedź wtórną (szybko narastającą, silniejszą z dużą swoistością
i powinowactwem, poprzez IgG).
Szczepionka indukuje też powstanie pamięci mechanizmu komórkowego, dzięki któremu szybciej
indukowana jest aktywacja układu immunologicznego w odpowiedzi wtórnej.
Stężenie swoistych IgG w surowicy jest parametrem skuteczności szczepienia w większości przypadków.
Ważna jest także przynależność klasowa, awidność i zdolność wiązania dopełniacza.
Atenuacja – proces modyfikacji właściwości chorobotwórczych patogenu w celu wytworzenia
szczepionki, może być przeprowadzony na drodze chemicznej lub fizycznej (np. wysoka temperatura).
20
Rodzaje szczepionek
1. Zawierające żywe organizmy:
a) Naturalne (odzwierzęce o zmniejszonej zjadliwości):
•
ospa prawdziwa,
•
gruźlica (BCG),
b) Atenuowane:
•
polio (Sabin),
•
odra,
•
różyczka,
•
świnka,
•
żółta gorączka,
•
ospa wietrzna,
•
rotawirusy,
2. Zawierające martwe pełne komórki:
a) Wirusy:
•
polio (Salk),
•
wścieklizna,
•
WZW A,
b) Bakterie:
•
krztusiec,
•
dur brzuszny,
•
cholera,
•
dżuma,
3. Zawierające izolowane antygeny:
a) Polisacharydy otoczkowe:
•
Streptococcus pneumioniae,
•
Neisseria meningiYdis,
•
Haemophilus influenzae typu b,
b) Antygen powierzchniowy:
•
WZW B
c) Neuraminidaza i hemaglutynina:
•
grypa,
4. Zawierające toksoidy (szczepionki acellularne):
•
tężec,
•
błonica,
•
krztusiec.
21
Inny podział:
• Monowalentne – skierowane przeciwko jednemu gatunkowi drobnoustroju,
• Poliwalentne – skierowane przeciwko kilku serotypom tego samego drobnoustroju,
• Skojarzone – przeciwko kilku drobnoustrojom.
Szczepionki żywe są zazwyczaj bardziej immunogenne niż martwe lub izolowane. Wynika to
z proliferacji patogenu w organizmie, zaangażowaniu naturalnych mechanizmów odporności
i dłuższego okresu kontaktu z patogenem. Antygeny patogenów wewnątrzkomórkowych są wtedy
prezentowane przez MHC klasy I i są aktywowane swoiste klony limfocytów Tc.
Martwe szczepionki są prezentowane w kontekście MHC klasy II, wymagają dawek przypominających
i często wymagają łączenia patogenu z substancją nośnikową zwiększającą immunogenność
(adiuwantem).
Szczepionki pełnokomórkowe zawierają dużo „niepotrzebnych” antygenów, które mogą prowadzić do
reakcji niepożądanych – dlatego nowoczesne szczepionki zawierają raczej izolowane antygeny.
Skuteczność szczepienia może być laboratoryjna (określone stężenie przeciwciał w populacji) albo
kliniczna (określony spadek zachorowalności w populacji).
W szczepieniach wyróżnia się dawki pierwotne, uzupełniające i przypominające. Utrzymywanie się
odporności można teoretycznie przewidzieć na podstawie stężenie przeciwciał po zakończeniu
szczepienia, ale jest to bardzo zmienne i zależne od różnych czynników (np. powszechności
występowania antygenów patogenu w środowisku).
Adiuwant – substancja zwiększająca immunogenność połączonej z nim szczepionki. Ma za zadanie
spowolnić uwalnianie antygenu z miejsca podania i zwiększyć odpowiedź odpornościową.
Wyróżniamy tu (wypisałem tylko aktualnie stosowane, nie eksperymentalne):
1. Sole nieorganiczne (wodorotlenek i fosforan glinu, fosforan wapnia):
a) spowalniają uwalnianie antygenu,
b) stymulują miejscową reakcję zapalną,
c) aktywują dopełniacz,
22
2. Systemy powolnego uwalniania antygenu (liposomy, MF‐59):
a) spowalniają uwalnianie antygenu,
b) modulują prezentację antygenu,
c) przyspieszają transport do węzłów chłonnych,
3. Składniki bakteryjne (toksoid krztuściowy, błoniczy i tężcowy):
a) pobudzają wydzielanie cytokin,
b) modulują prezentację antygenu,
c) aktywują limfocyty T, makrofagi i dopełniacz,
Jeśli chodzi o bezpieczeństwo szczepień, to pomiędzy szczepieniami zachowuje się odstępy:
• W przypadku martwych – teoretycznie nie trzeba, ale pro forma: 5‐7 dni,
• W przypadku żywych – >4 tygodnie.
Odczyny poszczepienne mogą wynikać nie tylko z właściwości samego patogenu, ale także z reakcji na
środki konserwujące (np. Yomersal, czyli dawka rtęci) albo adiuwanty (zw. glinu).
Czynniki wpływające na zmniejszenie populacyjnej skuteczności szczepień:
1. Duża liczba nosicieli w populacji (WZW B),
2. Stały rezerwuar patogenu (żółta gorączka, tężec),
3. Powstawanie mutantów opornych na szczepionki (np. WZW B),
4. Selekcja w populacji serotypów patogenu opornych na szczepionkę (dlatego stosuje się w miarę
możliwości szczepionki poliwalentne).
5. Przesuwanie się wieku zachorowań z powodu wygasania odporności.
23
Przeciwskazania do szczepień
1. Okresowe:
a) ostra choroba gorączkowa (>38C),
b) zaostrzenie przewlekłego schorzenia,
2. Stałe:
a) poważna reakcja poszczepienna w przeszłości,
b) immunosupresja (trzeba zakończyć szczepienia >2 tyg. przed rozpoczęciem immunosupresji).
Jeśli chodzi o szczepienia w grupach zwiększonego ryzyka, wyróżniamy tutaj dwie podstawowe grupy:
1. Osoby zagrożone z powodu większej niż normalna ekspozycji na patogen – nie ma
przeciwskazań
do
stosowania
szczepionek,
należy
stosować
szczepionki
nakierowane
na
określony
patogen,
na
który
pacjent
może
być
wystawiony.
2. Osoby z upośledzoną odpornością – tutaj występują stałe lub okresowe przeciwskazania do
szczepienia,
w
ciężkich
przypadkach
nie
stosuje
się
uodpornienia
czynnego,
a
bierne
(okresowe
podawanie
immunoglobulin
i
monitorowanie
ich
stężenia).
U osób starszych układ odpornościowy nie działa już tak silnie, jak powinien, dlatego ciężko jest uzyskać
właściwą odporność poszczepienną.
Szczepionka DNA – antygen patogenu pakuje się w plazmid i wstrzykuje do organizmu – wyłapują go
komórki i zaczynają wytwarzać antygen patogenu, który jest wyłapywany przez APC i prezentowany
zarówno w kontekście MHC I, jak II. Bardzo immunogenny i obiecujący mechanizm.
Szczepionka wektorowa – do atenuowanego patogenu wprowadzamy geny innego patogenu – wektor
proliferuje w organizmie i prezentuje przy okazji obce antygeny. Problemem jest resztkowa zjadliwość
wektora i powstawanie szybkiej odpowiedzi przeciwko niemu, co zapobiega skutecznej proliferacji.
Szczepionka antyidiotypowa – po kolei:
1. Ktoś został zakażony patogenem i wytworzył przeciwciała przeciwko jego antygenom,
2. Izolujemy te przeciwciała i immunizujemy nimi zwierzęta,
3. Powstaną przeciwciała anty‐Ig, a część z nich będzie skierowana przeciwko paratopom
pierwotnych
przeciwciał
(→
przeciwciała
antyidiotypowe).
Takie
przeciwciała
będą
przypominać
strukturą
paratopu
pierwotny
antygen.
4. Stosujemy wyizolowane przeciwciała antyidiotypowe jako szczepionkę.
24
Mogłoby to pomóc w przypadku antygenów wewnątrzkomórkowych patogenów, albo takich, które są
nieimmunogenne. Ale problemem jest mała immunogenność szczepionki i trudność wyizolowania
odpowiednich przeciwciał.
Autoszczepionka – izolujemy patogeny z organizmu chorego i poddajemy je atenuacji – po podaniu
z powrotem powinny stymulować odporność. Ale coś z nimi jest nie tak i nie zaleca się ich stosowania.
8. Immunologia skóry i błon śluzowych
Układ odpornościowy błon śluzowych
Tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi (MALT) obejmuje przede wszystkim rozproszone
w błonach śluzowych grudki limfatyczne odpowiadające na kontakt z antygenami środowiska
zewnętrznego. Dzięki zdolności komórek odpornościowych do migracji, miejscowy kontakt z antygenem
może stymulować ogólnoustrojową odporność na poziomie błon śluzowych (chociaż nie zawsze, bo
jeżeli w miejscu zakażenia jest słabo rozwinięta tkanka limfatyczna, to odpowiedź będzie głównie
miejscowa). Mechanizmy obrony błon śluzowych są zarówno swoiste jak i nieswoiste.
Do MALT zaliczamy:
• Tkankę limfatyczną związaną z przewodem pokarmowym (GALT),
• Tkankę limfatyczną związaną z oskrzelami (BALT),
• Tkankę limfatyczną związaną z nosogardlem (NALT),
• Tkankę limfatyczną gruczołów (ślinowych, łzowych, mlecznych, związanych z układem
moczowo‐płciowym)
Mechanizmy swoiste odpowiedzi błon śluzowych opierają się przede wszystkim na immunoglobulinach
wydzielniczych IgA (S‐IgA).
Układ pokarmowy
Bariery obecne w odporności układu pokarmowego:
• Wydzieliny gruczołów:
◦ kwas solny,
◦ enzymy lityczne,
◦ lizozym,
25
◦ laktoferryna,
◦ endogenne antybiotyki (histatyny, defensyny),
◦ bariera śluzowa,
◦ S‐IgA → element odpowiedzi swoistej,
• Fizjologiczna flora bakteryjna,
• Szczelny nabłonek z połączeniami zamykającymi,
• Leukocyty śródnabłonkowe,
• Komórki Panetha → obecne w kryptach jelitowych, w odpowiedzi na antygeny bakteryjne
wydzielają lizozym, fosfolipazę A2 i defensyny α,
• Blaszka właściwa błony śluzowej zawierająca grudki limfatyczne samotne i skupione → bogata
w
limfocyty
T
i
B,
komórki
tuczne,
makrofagi
i
granulocyty.
Limfocyty
odpowiadają
przede
wszystkim
za
syntezę
S‐IgA
oraz
regulację
odpowiedzi
immunologicznej
na
patogeny
pokarmowe
(głównie
supresję,
no
bo
byśmy
zwariowali,
jakbyśmy
mieli
odpowiadać
na
każdego
kartofla...)
Kępki Peyera – skupienia grudek limfatycznych o złożonej budowie, obecne przede wszystkim w
końcowym odcinku jelita krętego (ale i w dwunastnicy się czasami napatoczą). Są głównym miejscem
indukcji odpowiedzi immunologicznej błon śluzowych. Elementy budowy:
• Grudki limfatyczne – pod blaszką mięśniową śluzówki, zawierają limfocyty B,
• Obszary międzygrudkowe – tutaj są limfocyty T i żyłki z wysokim śródbłonkiem (czyli jest to
miejsce wymiany komórek między krwią i grudkami),
• Kopuły – czyli pokrywający nabłonek i najbliższe otoczenie. Nie ma tu kosmków, ale są
komórki M i nieliczne komórki kubkowe.
Komórki M – (M – mikrofałdy) położone na pofałdowanej błonie podstawnej, z licznymi fałdami
i kieszeniami, w których lokują się limfocyty T i B (głównie pamięci). Ich funkcją jest wyłapywanie
antygenów ze światła jelita i transportowanie w głąb kieszeni/nabłonka, co pozwala na ich prezentację.
Skuteczne wyłapywanie jest możliwe przez obecność na tych komórkach „lepkiego” glikokaliksu.
Komórki dendrytyczne obecne w błonie śluzowej cały czas „sondują” światło jelita (w oskrzelach też
mogą być) – przeciskają swoje wyputki przez nabłonek (zabezpieczając je połączeniami zamykającymi na
obwodzie) i wychwytują antygeny.
W kępkach Peyera powstają limfoblasty IgA+, co wymaga kooperacji ze strony komórek dendrytycznych
i limfocytów T (konieczne jest przełączenie klasy przeciwciał z domyślnego IgM na IgA, biorą w tym
udział TGF‐β i IL‐10).
26
Limfoblasty wędrują do węzłów krezkowych gdzie dojrzewają (też przy pomocy limfocytów T
wydzielających głównie IL‐5 i IL‐6), a potem do krwiobiegu.
Z krwiobiegu, dojrzałe limfocyty docierają z powrotem do MALT, głównie do gruczołów i do podstaw
kosmków jelitowych. Część dociera do innych narządów i tkanek, warunkując odporność
ogólnoustrojową.
Immunoglobulina wydzielnicza S‐IgA
Składa się ona z 2 monomerów IgA (rzadziej 4) połączonych łańcuchem J i związanych z fragmentem
wydzielniczym SC. Wygląda to po kolei tak, że w plazmocycie monomery IgA łączą się ze sobą
i z łańcuchem J, potem są wydzielane do przestrzeni międzykomórkowej, z której są wyłapywane przez
receptor pIgR na powierzchni podstawno‐bocznej enterocytów.
Receptor pIgR jest w uproszczeniu formą fragmentu wydzielniczego SC o charakterze receptora. Cały ten
badziew ulega wchłonięciu do enterocytu i jest transportowany do powierzchni luminalnej, gdzie jest
wydzielany już w gotowej formie S‐IgA.
Fragment SC jest odpowiedzialny za:
• transport IgA przez nabłonek,
• ochronę IgA przed enzymami proteolitycznymi jelita,
• samodzielne funkcje odpornościowe (np. inaktywację toksyn).
Chyba nie trzeba dodawać, że ilość wydzielanego dziennie IgA jest ogromna (coś koło 4,5 g), że jest to
dominująca Ig w wydzielinach itd.
O tym, że są dwa podtypy IgA (IgA1 i IgA2) już było przy przeciwciałach – IgA2 jest trwalsza, bo ma
krótszy region zawiasowy. Mechanizmy działania S‐IgA:
• Odpowiedź swoista (aglutynacja, opsonizacja) → są bardzo skuteczne, bo polimeryczne,
• Odpowiedź nieswoista – bo ich łańcuchy ciężkie są pokryte cukrami, które mogą być wiązane
przez receptory lektynowe bakterii → w efekcie bakteria nie może przylepić się do nabłonka,
• Bezpośrednia neutralizacja wirusa podczas transportu przez enterocyt,
• Eliminowanie antygenów, które już dostały się do nabłonka – IgA wyłapuje antygen zaraz po
wytworzeniu,
jest
chwytana
przez
pIgR,
transportowana
standardowo
przez
enterocyt
i
łubudu
–
antygen
jest
wydzielany
razem
z
S‐IgA
do
światła
jelita.
• Immunofagocytoza.
27
W nabłonku przewodu pokarmowego stwierdza się limfocyty śródnabłonkowe, które w większości są
limfocytami T, część z nich to Tγδ. Do ich postulowanych funkcji należy:
• regulacja odpowiedzi na antygeny pokarmowe,
• eliminacja niektórych patogenów (na drodze cytotoksyczności, bo dużo z nich to CD8+),
Jest tu jeszcze trochę głupot o limfocytach B1 – generalnie jest ich dużo w jamie otrzewnej i blaszce
właściwej śluzówki, mało ich w kępkach Peyera. Mogą se krążyć z pominięciem krwi i prawdopodobnie
stanowią element pierwotngo układu odporności. Wydzielają IgM.
Tolerancja pokarmowa
Jest to zjawisko polegające na zahamowaniu odpowiedzi immunologicznej na antygen podany
pozajelitowo (wstrzyknięcie), jeżeli ten sam antygen został wcześniej podany doustnie. Nie zachodzi ono
u osobników młodych (dlatego dzieci mają częstsze, przemijające z wiekiem alergie). Zjawisko to ma na
celu zapobieżenie uogólnionej odpowiedzi immunologicznej na antygeny pokarmowe przedostające się
do krążenia.
Antygeny grasiczoniezależne (niewymagające udziału limfocytów T, np. LPS) nie stymulują tolerancji
pokarmowej.
Mechanizm tolerancji zależy od dawki antygenu:
• W przypadku małej dawki, tolerancja polega głównie na aktywnej supresji przez limfocyty Th2
(IL‐4, IL‐10) i Th3 (TGF‐β),
• W przypadku dużej dawki, tolerancja jest wywoływana poprzez delecję klonalną i anergię.
Fizjologiczna flora bakteryjna przewodu pokarmowego
Składają się na nią przede wszystkim bakterie, ale także: drożdżaki, promieniowce i pierwotniaki.
Mają one pozytywne działanie dla gospodarza poprzez wytwarzanie pewnych składników odżywczych
(np. witaminy K), ale przeciwdziałają też inwazji drobnoustrojów chorobotwórczych poprzez:
• współzawodniczenie o składniki odżywcze,
• współzawodniczenie o receptory na nabłonku (nie dopuszczają patogenów do nabłonka),
• stymulację wytwarzania naturalnych przeciwciał, które krzyżowo zwalczają patogeny,
• wytwarzanie bakteriocyn i zabijanie patogenów.
28
Skład i stan flory bakteryjnej śluzówki zależy od wielu różnych czynników (stanu sanitarnego, diety itd.),
między innymi od hormonów (np. wpływ estrogenów na mikroflorę pochwy – stymulują rozwój
Lactobacillus acidophilus i obniżają pH pochwy).
Zaburzenie mikroflory przewodu pokarmowego prowadzi do osłabienia odporności i zaburzeń takich jak
np. biegunki. Przeciwdziała się temu poprzez podawanie probiotyków, czyli żywych kultur bakterii
fizjologicznych (np. Lactobacillus rhamnosus). Tak żeby nie było wątpliwości:
• jak coś jest żywe = probiotyk,
• jak coś jest żarciem dla mikroorganizmów = prebiotyk.
Układ oddechowy
Odpowiedź immunologiczna w układzie oddechowym różni się w zależności od lokalizacji. Wyróżniamy
tu dwa zasadnicze skupienia tkanki limfatycznej: BALT (oskrzela– bardzo ograniczone znaczenie
u człowieka) i NALT (nosogardle).
NALT to inaczej migdałki (podniebienne, trąbkowe, językowy i gardłowy) tworzące pierścień Waldeyera.
Odpowiadają za wydzielanie IgA, ale w mniejszym stopniu niż kępki Peyera w jelicie, duże znaczenie ma
tu prawdopodobnie odpowiedź komórkowa.
Mimo to, odpowiedź swoista w układzie oddechowym także jest uzależniona w dużym stopniu od
przeciwciał – w górnym odcinku głównie IgA, a w pęcherzykach płucnych IgG pochodzących z krążenia.
Do mechanizmów odporności nieswoistej górnych dróg oddechowych zaliczamy:
• mechaniczne usuwanie patogenów ze śluzem,
• zabijanie patogenów przez białka wydzielane przez nabłonek, gruczoły podśluzowe i makrofagi,
do których zaliczamy:
◦ lizozym,
◦ laktoferrynę,
◦ SLPI,
◦ fosfolipazę A2,
◦ defensyny β (HBD1 i HBD2),
• mobilizację makrofagów i granulocytów.
29
Niektóre z powyższych mechanizmów, jak np. defensyny, aktywują odporność swoistą, podobnie
działają cytokiny wydzielane przez nabłonek (np. IL‐1, IL‐5, IL‐6, IL‐8 i GM‐CSF).
W pęcherzykach płucnych odporność opiera się na makrofagach, które działają razem z kolektynami
(białka A i D surfaktantu).
Znaczenie wątroby w odpowiedzi immunologicznej u człowieka
(nie mam... zamiaru... cytować... immunologii... SZCZURÓW, do cholery jasnej nędzy!)
• wydzielanie S‐IgA do żółci, dzięki plazmocytom ścian przewodów żółciowych,
• duża liczba makrofagów (komórek Kupffera) – wydzielają duże ilości IL‐1 i IL‐6, co stymuluje
z kolei w wątrobie wydzielanie białek ostrej fazy,
• duża liczba limfocytów, głównie T i NKT, bardzo dużo o charakterze cytotoksycznym – dlatego
wątroba ma najsilniejszy potencjał naturalnej cytotoksyczności z narządów człowieka.
Powiązania z gruczołem sutkowym
W mleku człowieka znajduje się wiele składników wpływających pozytywnie na odporność niemowlęcia,
między innymi:
• S‐IgA i (w mniejszym stopniu) S‐IgM – skierowane przeciwko tym patogenom, na jakie narażony
był
układ
oddechowy
oraz
pokarmowy
matki,
wytwarzane
miejscowo
w
gruczole
sutkowym
i
częściowo
transportowane
przez
obecne
w
mleku
makrofagi,
• lizozym,
• laktoferryna,
• cytokiny:
◦ IFN‐γ,
◦ TNF,
◦ IL‐1 i IL‐6,
◦ TGF‐β – ma działanie immunosupresyjne i hamuje nadmierną odpowiedź układu
pokarmowego niemowlęcia na nieszkodliwe antygeny pokarmowe.
30
Układ odpornościowy skóry
Komórki układu odpornościowego skóry (SALT):
1. Komórki dendrytyczne – w skórze jest ich wiele różnych rodzajów, niektóre się pojawiają tylko
w stanach chorobowych. Są odpowiedzialne za prezentację antygenu limfocytom T, aktywację
limfocytów T i komórek NKT. Niedojrzałe KD żrą na drodze endocytozy, a jak zeżrą coś groźnego,
to się przekształcają w formy dojrzałe (zmiany cząsteczek powierzchniowych, zmiany
morfologiczne).
a) Komórki Langerhansa – odmiana komórek dendrytycznych charakterystyczna dla
nabłonków, zwłaszcza naskórka, wyróżniająca się pod względem markerów
powierzchniowych i morfologii. Po pobudzeniu antygenem, KL wędrują do regionalnych
węzłów chłonnych, przechodząc przemianę przez komórki: nieokreślone → welonowate →
splatające się (w strefie przykorowej węzła, wykazują ekspresję HLA‐DR i RFD1).
Stymulują proliferację klonalną limfocytów T efektorowych. Morfologicznie, KL posiadają
tzw. ziarna Birbecka, które są ich wyróżniającą cechą, biorącą udział w endocytozie. Poza tym
KL mają liczne markery, z których najważniejszy to CD207. Konstytucyjnie wykazują ekspresję
zarówno MHC I, jak i MHC II.
2. Keratynocyty – najliczniejsze komórki w naskórku, mają wpływ na reakcje odpornościowe
poprzez wydzielanie cytokin po pobudzeniu. Mają też receptory dla niektórych cytokin, dzięki
czemu reagują na sygnały komórek odpornościowych naciekających tkankę.
Mają od metra i trochę cząsteczek na powierzchni, no bo przecież jak się głębiej zastanowić to
KAŻDA komórka ma w cholerę cząsteczek na powierzchni, ale najważniejsze z tego całego
bełkotu jest chyba to, że ma konstytutywnie tylko MHC klasy I, a MHC II może być indukowane
przez IFN‐γ, inne białka powierzchniowe zresztą też.
Keratynocyty wydzielają czynniki przeciwmikrobowe: defensyny, SAP‐2, psoriazynę i in.
Najważnejsze cytokiny wydzielane przez keratynocyty to:
a) Immunostymulujące:
• IL‐1α – jest niejako „uwięziona” w przestrzeniach międzykomórkowych naskórka
i
uwalnia
się,
jak
coś
ten
naskórek
uszkodzi.
Ma
działanie
prozapalne,
a
także
pobudza
melanogenezę
(ośrodkowo
i
obwodowo).
Pobudza
syntezę
IL‐6.
31
• IL‐6 – pobudza syntezę białek ostrej fazy i ma „wiele miejscowych i ogólnoustrojowych
efektów”.
• IL‐8 (CXCL8) – jest chemokiną, ma własności chemotaktyczne m.in. dla keratynocytów, co
może
mieć
znaczenie
w
gojeniu
się
ran,
cytokina
ta
ma
znaczenie
w
łuszczycy
i
alergicznym
zapaleniu
skóry.
• IL‐12, IL‐18 – pobudzają limfocyty T,
• TNF – bardzo ważna cytokina, bardzo intensywnie wydzielana przez keratynocyty po
zadziałaniu
bodźca
uszkadzającego
(jest
po
IL‐1
chyba
najważniejsza
w
genezie
zapalenia
w
skórze),
ma
działanie
immunoregulacyjne
(zarówno
in
plus,
jak
i
in
minus).
b) Immunosupresyjne:
• TNF – no przeca pisałem, że in minus też działa...
• TGF‐β – hamuje proliferację limfocytów T i B oraz aktywność NK, hamuje wytwarzanie
innych cytokin.
• IL‐10 – hamuje syntezę cytokin profilu Th1, nasila wytwarzanie przeciwciał przez
limfocyty B
• Prostaglandyny
• Kwas urokainowy.
3. Limfocyty T,
a) Mające TCRγδ – inaczej dendrytyczne komórki naskórkowe Thy‐1+ (DETC), wytwarzają po
pobudzeniu
dużo
IL‐2,
mogą
brać
udział
w
reakcjach
naturalnej
cytotoksyczności,
odpowiedzi
na
uszkodzenie
tkanek
(rozpoznają
HSP),
regeneracji
skóry,
hamowaniu
reakcji
autoimmunizacyjnych
i
nadwrażliwości
typu
kontaktowego.
Ale
tak
po
prawdzie,
to
nie
wiadomo
co
robią.
4. Komórki śródbłonka,
5. Makrofagi,
6. Granulocyty,
7. Komórki tuczne,
8. Melanocyty.
Wpływ promieniowania UV na układ immunologiczny skóry.
Działa immunosupresyjnie, zwłaszcza na komórki Langerhansa. Stymuluje powstawanie limfocytów
Treg, za pośrednictwem izomeryzacji formy trans kwasu urokainowego do formy cis (która, cóż za
zaskoczenie, stymuluje powstawanie Treg...). Może też to nastąpić za pośrednictwem limfocytów Tγδ
(albo z pomocą małych zielonych szopów z Alfa Centauri, bo mniej więcej tyle tutaj „może”
i „prawdopodobnie”, że zaczynam mieć wątpliwości).
32
Pod wpływem UV powstają też cytokiny immunosupresyjne (IL‐10, αMSH, PGE2 itd.).
W związku z powyższym, jak jeszcze dodamy sobie fakt, że promieniowanie UV stymuluje mutacje DNA,
nie zdziwi nikogo, że połączenie mutagenności z efektem immunosupresyjnym prowadzi do
powstawania nowotworów skóry pod wpływem UV. Dziwi? Nie dziwi.
Podatność na efekt immunosupresyjny UV jest zmienna genetycznie, dlatego niektórzy mają przerąbane
i dostaną od światła nowotworów, a drudzy wywiną się sianem.
33
Wyszukiwarka
Podobne podstrony:
Odpornosc swoista i nieswoista
03 odporno Ť¦ç nieswoista humoralna (dope éniacz)
2 odporność swoista i nieswoista
Odpornosc swoista i nieswoista
03 odporno Ť¦ç nieswoista humoralna (dope éniacz)
2 odporność swoista i nieswoista
odporność swoista i nieswoista
CZYNNIKI HUMORALNE I KOMĂ“RKOWE ODPORNOĹšCI NIESWOISTEJ
1 i 2 Podstawowe zasady dzialania ukladu immunologicznego Odpornoss nieswoista cz 1
Odporność nieswoista1
odporność nieswoista 1
odpornosc nieswoista2 id 332234 Nieznany
Cwiczenie 2 - Odpornosc Nieswoista, Immunologia, inne
ODPORNOŚĆ NIESWOISTA i ewolucja
Cw 4 Odpornosc nieswoista funkcje granulocytow wer 3 2b
ODPORNOŚĆ NIESWOISTA I SWOISTA
Odporność nieswoista1
odpornosc nieswoista 1
więcej podobnych podstron