Leczenie hipolipemizujące

17.11.2014


prof. B. Okopień

Badania Framingham. 30-letnia obserwacja, w
której okazało się, że spośród osób z cholesterolem
poniżej 180 mg/dl przeżyło po 30 latach 85%, a w
grupie osób z cholesterolem ponad 260 mg/dl
przeżyło tylko 66%. Nie było istotne czy ktoś przy
okazji palił, prowadził zdrowy styl życia czy nie.
Cholesterol sam w sobie w perspektywie 30-letniej
rzutował na przeżycie 20%.
Historia. Na początku był tylko kwas nikotynowy,
który obecnie nie jest ważny z perspektywy lekarza
w Polsce, ale trzeba mieć o nim pojęcie. Później
pojawiły się fibraty, z których do dziś stosowany jest
przede wszystkim fenofibrat. Klofibrat na początku
lat 80-tych został wycofany, ponieważ udowodniono
mu działanie hepatotoksyczne. Żywice jonowymi-
enne działają jak gąbki w świetle jelita. Zbierają
cholesterol i jego estry uniemożliwiając ich wchła-
nianie. Probukol obecnie ma znaczenie historyczne.
Ma potężne działanie antyutleniające, ale z różnych
względów został wycofany. Od lat 90-tych na rynku
królują statyny, czyli kamień milowy terapii chorób
układu krążenia. Na początku 2000 roku odkryto
pierwsze specyficzne blokery wychwytu cholesterolu
w rąbku szczoteczkowym jelit, czyli ezetymib.
„Stare leki hipolipemizujące” to takie leki,
które są stosowane już w lecznictwie otwartym i
dostępne dla pacjentów. W kontraście do nich stoi
grupa nowych leków, które nie wyszły poza fazę
badań klinicznych. Być może w przyszłości zostaną
wprowadzone do terapii.
Cele leczenia hipolipemizująceego.
1) normalizacja lipidogramu: 


↓ TC, LDL, TG, ↓non-HDL; ↑HDL

2) zmniejszenie utleniania LDL (statyny)
3) działanie przeciwzapalne na komórki jednoją-

drzaste w regionie brzeżnym blaszki miażdży-
cowej (statyny, fibraty)

4) stabilizacja blaszki miażdżycowej (statyny, β-ad-

renolityki)

Normalizacja lipidogramu: obniżenie stężenia
cholesterolu całkowitego (TC), miażdżycorodnych
lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), podwyższenie
stężenia lipoprotein ochronnych o dużej gęstości
(HDL) oraz obniżenie stężenia triglicerydów (TG).
Wyróżnia się również cholesterol non-HDL = od
frakcji całkowitej TC odejmuje się stężenie HDL.
Niektóre źródła podają normy cholesterolu za po-
mocą tego parametru. Powyższe wskaźniki stanowią
ocenę podstawową gospodarki lipidowej. Trzeba
jednak pamiętać, że pacjenci z hiperlipidemią częs-

to mają wiele innych zaburzeń, więc od leków
hipolipemizujących oczekuje się więcej.
Działanie przeciwutleniające. W licznych ba-
daniach na świecie udowodniono, że leki te mogą
zmieniać stopień utlenienia lipoprotein o małej gęs-
tości. Dużą aktywność pod tym względem wykazują
statyny. Utlenione LDL (oxLDL) hamują fibry-
nolizę przez zwiększenie produkcji inhibitora ak-
tywatora plazminogenu (PAI) w wątrobie oraz dzi-
ałają prozakrzepowo stymulując ekspresję czyn-
nika tkankowego (TF).
Działanie przeciwzapalne w regionie brze-
żnym blaszki miażdżycowej. Region brzeżny to
miejsce, gdzie pokrywa włóknista schodzi się ze
ścianą naczyniową. Dominują tu komórki zapalne,
głównie jednojądrzaste (limfocyty T, monocyty). Od
leków hipolipemizujących oczekuje się działania
przeciwzapalnego, hamującego komórki jednoją-
drzaste przez hamowanie proliferacji monocytów,
ich przejścia w makrofagi, hamowanie aktywności
limfocytów T. Jest to mechanizm udowodniony dla
statyn oraz częściowo dla fibratów.
Stabilizacja blaszki miażdżycowej. Blaszka jest
przykryta pokrywą włóknistą, która pękając sprzyja
tworzeniu zakrzepów. Metaloproteinazy (MMP)
to enzymy o zdolności rozkładu i osłabiania pokry-
wy włóknistej. Lekami silnie hamującymi MMP są
statyny. W literaturze określa się to działanie jako
stabilizujące blaszkę miażdżycową. Pękanie blaszek
mogą również powodować stres czy nadmierny
wysiłek fizyczny. Jest to związane z wyrzutem
katecholamin i niekontrolowanym wzrostem ciśnie-
nia tętniczego. Mechanizm ten jest istotny u pacjen-
tów tendencją do nadciśnienia i nadciśnieniem tęt-
niczym. U takich osób osób działanie stabilizujące
blaszkę będą miały również β-adrenolityki. U pac-
jentów z rozsianą miażdżycą trzeba wypytać o sytu-
acje stresowe i czy mają wygórowane reakcje stre-
sowe.
Skuteczność terapii. Statyny mogą obniżyć LDL
o 20-50% (tę liczbę warto pamiętać na egzamin).
Może się przykładowo zdarzyć, że pacjent po 3
miesiącach przyjmowania statyn przyjdzie do
lekarza z nadal złym wynikiem badania lipidów.
Brak skuteczności terapii może to wynikać z kilku
przyczyn: brak współpracy pacjenta i nie zażywanie
leków, nie stosowanie diety niskotłuszczowej, źle
dobrana dawka albo (bardzo rzadko) homozygoty-
czna postać hipercholesterolemii rodzinnej.

z

1

4

Wpływ leków na lipidogram:

-

statyny obniżają LDL (o 18-55%) i TG (7-30%)

-

fibraty obniżają głównie TG (25-50%) oraz
podwyższają HDL (10-15%)

-

żywice obniżają LDL oraz podwyższają HDL

-

kwas nikotynowy obniża wszystkie parametry
(w tym stężenie lipoproteiny a) oraz podwyższa
HDL

Lipoproteina resztkowa a, czyli Lp(a) to specyficzna
lipoproteina, która występuje w ciężkich postaciach
hiperlipidemii. Obniża się po kwasie nikotynowym,
który w Polsce nie jest dostępny.
STATYNY. Mechanizm ich działania polega na
hamowaniu reduktazy HMG-CoA. Przecinają za-
tem szlak syntezy cholesterolu wysoko, przy przejś-
ciu 3-hydroksymetyloglutarylo-CoA w mewalonian.
Większość podręczników kończy myśl na tym, że
leki te obniżają cholesterol, ale istotne jest co z tego
faktu wynika. Estry cholesterolu dostają się do
wnętrza komórek przez receptory LDL i wchodzą
tam w różne przemiany. Komórka broni się przed
nadmiarem cholesterolu zmniejszeniem liczby re-
ceptorów LDL na jej powierzchni. Im cholesterolu
jest mniej, tym tych receptorów jest więcej. Ob-
niżenie cholesterolu przez statyny powoduje, że na
powierzchni komórek (hepatocytów, adipocytów
czy fibroblastów) pojawia się dużo receptorów LDL.
Działania poboczne. Mięśnie. Jednym z podsta-
wowych działań niepożądanych statyn są miopatie i
bóle mięśniowe. Istnieją osoby, które system pro-
dukcji ubichinonu czy dolicholu w mięśniach
poprzecznie prążkowanych mają bardzo wydatny.
U nich częściowe zahamowanie syntezy przez
statyny nie będzie problemem. Natomiast osoby ze
słabo rozwiniętą tą drogą syntezy są wrażliwe na
powikłanie jakim jest miopatia. Przyczyną jest pow-
stanie niewielu enzymów utleniania tlenowego w
mięśniach.

Prenylacja białek to szlak regulacyjny proliferacji
komórek zapalnych, mięśniówki gładkiej w ścianie
naczyń i in. Odgrywa rolę w działaniu przeciwza-
palnym statyn. Prenylacja odpowiada za pozalipid-
owe lub plejotropowe działania statyn: zmniejszenie
aktywności MMP, makrofagów, poprawa funkcji
śródbłonka (aktywują produkcję tlenku azotu).

Wyróżnia się dwa fenotypy mięśniówki gład-
kiej: kurczliwy i syntetyzujący. Statyny zwiększają
ekspresję fenotypu kurczliwego (pożądanego) i zm-
niejszają fenotypu syntetyzującego czynniki wzros-
towe, prozapalne i in. Udowodniono, że statyny
zmniejszają stężenie białka CRP, inhibitora aktywa-
tora plazminogenu, zmniejszają zlepność płytek
krwi.
Hamowanie oksygenaz (enzymów utleniających)
ściany naczyniowej. Była o nich mowa przy IKA,
ponieważ zarówno one jak i statyny hamują ich
aktywność.
Działania niepożądane. Głównym problemem
jest miopatia i bóle mięśniowe. Monitorowanie
miopatii polega na badaniu stężenia fosfokinazy
kreatyny (CPK). Podwyższenie jej stężenia sugeruje,
że przyczyną bólu mięśni może być ich uszkodze-
nie. Jeżeli miopatia jest postatynowa to musi jej
towarzyszyć wzrost CPK. Ma to znaczenie dla
zróżnicowania np. z nasileniem choroby zwyrod-
nieniowej czy przeziębieniem (zwłaszcza okres jesi-
enno-zimowy).
Warto pamiętać że skłonność do miopatii mają
pacjenci z niedoczynnością tarczycy. Nawet
subkliniczna niedoczynność tarczycy przebiega z
obrazem bólów mięśniowych. Bywa że lekarz POZ
przepisze statynę, a pacjent po 1-2 tygodniach wró-
ci z bardzo silnymi bólami mięśni. Trzeba pomyśleć
wtedy o zbadaniu czynności tarczycy.
EZETYMIB. Swoisty lek hamujący białko trans-
portujące cholesterol w rąbku szczoteczkowym jelit
NPC1-L1 (Niemann-Pick C1-Like 1). Lek został
zaprojektowany metodą inżynierii stereochemicznej
na podstawie wiedzy o kanale transportującym cho-
lesterol w jelitach. Lek ten hamuje wchłanianie
jelitowe każdego cholesterolu, zarówno pokar-
mowego jak żółciowego. Wszystkie lipidy (pokar-
mowe i żółciowe) biorą udział w krążeniu wątrobo-
wo-jelitowym. Ezetymib zmniejsza stężenie rem-
nantów chylomikronów, czyli tego co zostaje z chy-
lomikronów po odebraniu z nich cholesterolu przez
układy transportowe.
Skojarzenie ezetymibu ze statyną. W leczeniu
skojarzonym ezetymib pozwala zmniejszać dawkę
statyny. Może być to istotne u pacjentów, którzy są
podatni na bóle mięśniowe. Syntergizm tych leków
ma charakter hiperaddycyjny. Miejsce działania
statyn to wątroba, a ezetymibu są to enterocyty.
Następuje więc zahamowanie zarówno endogennej
syntezy cholesterolu jak i wchłanianie cholesterolu
egzogennego.
Leczenie skojarzone jest zalecane szczególnie u pac-
jentów z chorobą wieńcową, hipercholesterolemią,

Działanie plejotropowe (pozalipidowe) statyn

↓ PLT, PAI-1
↓ CRP
↑ SMC fen. kurczący
↓ SMC fen. syntetyzujący
↓ aktywność oksygenaz

↓ lepkość osocza
↑ NO w śródbłonku
↑ kolagen
↓ makrofagi
↓ MMP

z

2

4

cukrzycą, zespołem metabolicznym, a więc u pac-
jentów wysokiego ryzyka.
Udowodniono, że układ transportowy choles-
terolu jest szczególnie aktywny u osób z
cukrzycą. Pacjenci z cukrzycą mają szczególną
zdolność reabsorpcji cholesterolu z jelit, dlatego tak
ważna jest u nich dieta niskotłuszczowa. Bardzo
korzystnie w tej sytuacji działa ezetymib, ale nie u
każdego trzeba go podać. Według ADA (American
Diabetes Association) pacjent, który z różnych
względów nie może otrzymywać statyny (a każdy
cukrzyk po 40 r.ż. powinien), powinien dostawać
ezetymib.
ŻYWICE JONOWYMIENNE. Działają w świetle
przewodu pokarmowego absorbując na drodze
fizykochemicznej ciała lipidowe, które tam krążą.
Nie są wybiórcze, w przeciwieństwie do ezetymibu,
który działa punktowo w rąbku szczoteczkowym. Są
biernym absorbentem różnych estrów, nie tylko
cholesterolu.
LAPAQUISTAT. Należy do nowej grupy leków,
mianowicie do bezpośrednich inhibitorów syn-
tazy skwalenu, stworzony głównie dla pacjentów,
którzy ze względu na bóle mięśniowe nie tolerują
statyn, a narażenie na cholesterol nakazuje próbę
jego obniżenia. Obecnie znajduje się w próbach
klinicznych.
FIBRATY. Jest to grupa leków o skomplikowanym
mechanizmie działania. Łącznie z kwasem cis-
retinowym działają w jądrze komórkowym, ale aby
tam zadziałać muszą trafić na receptor PPARα.
Wspólnie z kwasem cis-retinowym regulują ek-
spresję enzymów zarządzających metabolizmem
lipidów. Steruje 4 grupami genów, z których wszys-
tkie są ważne klinicznie i warte zapamiętania:
ApoA, LPL, β-oksydacja (↑) oraz ApoC-III (↓)
Zwiększają syntezę apoprotein A1 i A2
poprzez zwiększenie ekspresji genów sterujących ich
biosyntezą. Apoproteiny te tworzą rdzeń białkowy
lipoprotein ochronnych o dużej gęstości (HDL). Z
tego powodu wzrasta stężenie ochronnych HDL.
Zwiększenie ekspresji enzymów β-oksydacji.
W tym mechanizmie spalane są w organizmie
wolne kwasy tłuszczowe, głównie w wątrobie i
tkance tłuszczowej oraz (mniejsze znaczenie) w fi-
broblastach. W ten sposób zmniejsza się ich stęże-
nie. WKT są paliwem dla glukoneogenezy, a zatem
przez zwiększenie ich spalania następuje poprawa
gospodarki węglowodanowej. Poprawia się odpo-
wiedź na insulinę, a w teście OGTT zmniejsza stę-
żenie insuliny.
Zmniejszenie ekspresji Apo C-III, która jest
nośnikiem aterogennych lipoprotein małej gęstości

(LDL). Prowadzi to do poprawienia kształtu LDL,
czyli stają się one większe oraz nie powstają „małe,
gęste LDL” (sdLDL).
Zwiększenie ekspresji lipazy lipoproteino-
wej (LPL) prowadzi do obniżenia stężenia triglice-
rydów we krwi.
W badaniach nad skutecznością fenofibrat był po-
dawany przez 40 miesięcy i porównywany z place-
bo. Metodą ultrawirowania dla zbadania rozmiaru
LDL wykazano, że LDL były wyraźnie większe w
grupie otrzymującej fenofibrat. Występowała ujem-
na korelacja z pogorszeniem parametrów ko-
ronarografii. Zwiększenie wymiaru LDL powoduje
spowolnienie progresji choroby wieńcowej, ponie-
waż umożliwia jego wyłapywanie przez receptory.
Działania niepożądane. Charakterystycznym
niebezpieczeństwem jest zwiększenie litogen-
ności żółci. Oznacza to, że łatwiej formuje ona
złogi. Jeżeli pacjent cierpi na bólową postać kamicy
żółciowej i ma ataki kolki żółciowej, to fibraty są
przeciwwskazane. U pacjentów z jednym dużym
złogiem, bez odczuwania bólu, zdania są podzie-
lone (chirurg powie, że trzeba zrobić cholecystekto-
mię i usunąć złóg). Z praktycznego punktu widzenia
najgorszy jest złóg, który może zatkać przewód żół-
ciowy wspólny, czyli gdy w woreczku są liczne małe
złogi. U takiego pacjenta fibraty są przeciwwska-
zane bezwzględnie. Oprócz kamicy mogą występo-
wać miopatie (rzadziej niż w przypadku statyn).
Mówiąc o fibratach jest jeszcze jeden parametr,
który bierze się pod uwagę w charakterystyce hiper-
lipidemii, mianowicie lipemia poposiłkowa. W
teście obciążenia hiperlipemicznego (np. obciążenie
odpowiednią ilością lodów karmelowych), gdzie
bada się pole pod krzywą stężenia triglicerydów. Po
4 miesiącach terapii fenofibratem widać, że odpo-
wiedź na obciążenie tłuszczowe wypada znakomi-
cie, w przeciwieństwie do grupy placebo. Mówiąc o
działaniu tej grupy leków trzeba pamiętać, że zm-
niejszają one hipertriglicerydemię poposiłkową
(składnik dyslipidemii aterogennej).
Małe, gęste LDL. Podstawowy problem polega na
tym, że nie są prawidłowo pochłaniane przez
receptor powierzchniowy, tylko przeciskają się
przez szpary między komórkami śródbłonka do
przestrzeni podśródbłonkowej. Tu ulegają pochło-
nięciu przez monocyty, które później przekształcają
się w makrofagi. Z tego powodu sdLDL są bardzo
aterogenne. Posiadają rdzeń białkowy i stosunkowo
mało tłuszczów. Rdzeń białkowy jest podatny na
glikację (u cukrzyków) i na oksydację (u palaczy).
PLADIBY. Na powierzchni sdLDL opłaszcza się
fosfolipaza A2. Pladiby to nowa grupa leków, które

z

3

4

specyficznie hamują Lp-PLA2 opłaszczoną na
LDL w przestrzeni podśródbłonkowej. Fosfolipazy
A2 związanej z lipoproteinami (LPLA2) nie można
mylić z postacią rozpuszczalną. Charakteryzuje ona
przede wszystkim niestabilne blaszki miażdży-
cowe. Jest uważana za jeden z nowszych markerów
ryzyka zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu, a
jej zahamowanie może teoretycznie ograniczyć
ilość tych zdarzeń. Związkiem stworzonym w tym
celu jest darapladib. Powoduje on zmniejszenie
objętości blaszki miażdżycowej i ilość blaszek. W
większym badaniu TYMI52 nie wyka-zano istotnej
statystycznie różnicy w zmniejszeniu częstości, czyli
lek się nie sprawdził.

cd. 24.11.2014

INHIBITORY CEPT. Ich mechanizm działania
polega na blokowaniu specyficznego białka prze-
noszącego estry cholesterolu między lipoproteina-
mi. Nośnik ten ma działanie niekorzystne, bo za-
biera estry z HDL do lipoprotein zawierających
ApoB (aterogennych VLDL, IDL i LDL).

Torcetrapib podnosi HDL nawet o 106%, ale są
to głównie HDL niedojrzałe, które mają akty-
wność przenoszenia cholesterolu, ale nie są
wyposażone w enzymy antyutleniające. Normalny
HDL powinien mieć paraoksonazę i szereg innych
enzymów. Lek ten ma wiele innych działań, nieis-
totnych z punktu widzenia klinicznego: wzrost
ApoA-1, zmniejszenie stężenia LDL, apoB, TG.
Zmienia redystrybucję cholesterolu pomiędzy pod-
grupami zarówno LDL jak i HDL, ze zmniejsze-
niem aterogennych małych, gęstych cząsteczek na
korzyść cząsteczek dużych.

Próbowano łączyć trapiby ze statynami, ale skute-
czność takiego połączenia nie była zadowalająca. W
grupie pacjentów z terapią łączoną była większa
śmiertelność (61%). Winą obarczono niedojrzałość
cząsteczek HDL, ale też to, że torcetrapib podnosi
ciśnienie tętnicze krwi. Trwają badania mające
wykazać czy jest to efekt całej klasy leków czy tylko
torcetrapibu.

KWAS NIKOTYNOWY. Nie jest popularny w
Europie, ale jest stosowany w GB, USA, Australii i
in. Silnie redukuje stężenie triglicerydów, pod-
wyższa HDL, obniża LDL i jest jednym z
nielicznych (inhibitor PCSK-9) leków obniżających
stężenie Lp(a). Działa przeciwmiażdżycowo.

Zmniejsza liczbę incydentów naczyniowych i zgo-
nów. W połączeniu ze statyną hamuje progresję i
powoduje regresję zmian miażdżycowych w tętni-
cach wieńcowych i szyjnych. Rzadko stosowany ze
względu na działania niepożądane.

Najważniejsze z działań niepożądanych to:

-

czerwony, silnie swędzący rumień twarzy,
rzadziej również tułowia i kończyn dolnych,

-

znaczne zwiększone wydzielanie soku żołąd-
kowego (u osób z wywiadem choroby wrzodowej
objawy mogą się nasilić)

-

pogorszenie tolerancji metabolicznej glukozy
(hiperglikemia)

Laropiprant. Silny antagonista prostaglandyny
D2, która odpowiada za pierwsze z wymienionych
działanie niepożądane kwasu nikotynowego (rozsz-
erzenie naczyń). Nie osiągnięto wszystkich oczeki-
wanych efektów klinicznych w próbach i w prak-
tyce. Zmniejszały się natomiast dolegliwości skórne.

KS

z

4

4