FARMAKOLOGIA wykład 16 (8 IV 02) LEKI HIPOLIPEMIZUJĄCE

1. hamujące wchłanianie lipidów w jelitach (ale też i witamin ADEK)

   • żywice jonowymienne

   • inhibitory lipazy trzustkowej

2. hamujące syntezę cholesterolu w wątrobie (cholesterol produkowany jest też przez nadnercza, jądra i jajniki)

   • statyny – inhibitory reduktazy HMG-CoA

3. zwiększające katabolizm triglicerydów – frakcji VLDL i LDL

   • pochodne kwasu fibrynowego

4. hamujące uwalnianie kwasów tłuszczowych z adipocytów

   • kwas nikotynowy

5. inne

   • probukol

   • D-tyroksyna (L-tyroksyna ma wpływ na przemiany metaboliczne i czynność wielu komórek

   • leki roślinne D-tyroksyna ma wpływ tylko na przemiany lipidowe)

     • Cynareks, pyłki kwiatowe, kit pszczeli, fosfolipidy (EPL), wyciąg z czosnku

Postępowanie: 1. DIETA! 2. Leki odpowiednie do typu dyslipidemii

ŻYWICE JONOWYMIENNE

• cholestyramina (preparat Questran, Cholybar)

• kolestipol (preparat Colestid)

• mechanizm działania: wiązanie kwasów żółciowych w niewchłanialne z jelita kompleksy

• objawy działania:

  • ↓ CH we krwi, zwłaszcza LDL

  • ↑ liczby receptorów LDL na hepatocytach

  • ↑ aktywności reduktazy HMG-CoA, syntezy wątrobowego cholesterolu

• działania niepożądane:

  • zaburzenia gastryczne, zaparcia, stolce tłuszczowe

  • zaburzenia wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i lipofilnych leków

• dawkowanie: u dorosłych 2-3 razy dziennie 5-20 g p.o.

ORLISTAT preparat XENICAL

• mechanizm działania: hamowanie lipazy trzustkowej i innych lipaz

• objawy działania:

  • ograniczenie wchłaniania tłuszczów z pokarmu

  • obniżenie stężenia CH całkowitego i CH-LDL

  • ↓ wskaźnika masy tłuszczowej

• działania niepożądane:

  • ↑ częstości defekacji

  • luźne stolce, stolce tłuszczowe

  • bóle brzucha

• wskazania: (tylko dorośli):

  • leczenie otyłości z dyslipidemią

  • leczenie nadwagi z wysokim WHR (wskaźnikiem talia / biodra)

• dawkowanie:

  • dorośli: 3 x 120 mg (1 tabletka) w czasie posiłków

  • dawki można po 1-3 miesiącach leczenia obniżyć do 3 x 60 mg

INHIBITORY SYNTEZY CHOLESTEROLU - STATYNY

• naturalne: mewastatyna, lowastatyna (proleki → aktywowane przez esterazy jelitowe, działają już w enterocytach)

• półsyntetyczne: simwastatyna

• syntetyczne (łączą się z enzymem reduktazą): fluwastatyna, atorwastatyna, ceriwastatyna

• mechanizm działania: hamowanie reduktazy HMG-CoA

• objawy działania:

  • ↓ komórkowego stężenia cholesterolu

  • ↑ liczby receptorów LDL i ↑ wychwytu CH z krwi

  • ↓ CH całkowitego i CH-LDL

• działania niepożądane:

  • okresowe bóle głowy

  • bezsenność, zmęczenie

  • zaburzenia czynności jelit

  • zaburzenia czynności wątroby, ↑ transaminaz

  • miopatia i mioliza, ↑CPK

  • wysypki skórne

• przeciwwskazania:

  • nadwrażliwość

  • aktywna choroba wątroby, zaburzenia wydzielania żółci

  • kobiety w wieku rozrodczym nie stosujące antykoncepcji, w ciąży i okresie karmienia

  • osoby nadużywające alkoholu

Ceriwastatyna (Lipobay) skreślona z lekospisu – powodowała rhabdomiozę (uszkodzenie mięśni poprzecznie prążkowanych).

Fluwastatyna i atorwastatyna mają charakter hydrofilny, wymagają glikoprotein do transportu przez enterocyty.

Statyny naturalne i półsyntetyczne podawać tylko wieczorem.

Statyny syntetyczne – nie ma znaczenia, czy rano czy wieczorem, czy po posiłku czy bez posiłku; wydalane przez nerki!

Polimorfizm działania leku:

• hamuje syntezę związków białkowych mających wpływ na czynności proliferacyjne komórek

• zaburza więc niekorzystną przebudowę naczyń, proliferację kolagenu itp.

• dlatego stosujemy też w profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych

Interakcje statyn: farmakokinetyczne na poziomie biotransformacji:

• z inhibitorami CYP 3A4

  • erytromycyna, klarytromycyna, azolowe związki przeciwgrzybicze (ketokonazol)

  • cyklosporyna A, antagoniści kanałów wapniowych

  • hormony sterydowe, fluoksetyna (lek przeciwdepresyjny)

  • flawonoidy naringeniny z soku grejpfrutowego

• induktory CYP 3A4: rifampicyna

LOWASTATYNA – Mevacor (prolek)

• wchłanianie z przewodu pokarmowego 30% - większe przy podawaniu z posiłkiem – lipofilna

• metabolizowana w jelicie i wątrobie

• 5-7% przenika do krążenia ogólnego (działania niepożądane)

• 95% wiązanie z białkami osocza

• 70% wydalane z żółcią, 30% z moczem

SIMWASTATYNA – Zocor (prolek)

• wchłanianie z przewodu pokarmowego 60-85%, znaczny efekt pierwszego przejścia, biodostępność < 10%

• aktywne metabolity, wolna eliminacja

• lipofilność ułatwia przenikanie do OUN

• 95-98% wiązanie z białkami osocza

• wydalana głównie z żółcią

PRAWASTATYNA – Lipostat, Pravactol (aktywny lek)

• wchłaniana szybko z przewodu pokarmowego, posiłek zmniejsza biodostępność

• dobrze rozpuszczalna w wodzie, transport przenośnikowy (są pacjenci z genetycznymi zaburzeniami glikoprotein, źle reagują na lek!), nie przenika do OUN

• metabolizowana w wątrobie CYP 3A4

• 70% z żółcią, 20% z moczem

FLUWASTATYNA – Lescol

• wchłanianie z przewodu pokarmowego 98%, bardzo znaczny efekt pierwszego przejścia, biodostępność 20-30% niezależnie od posiłku, nie przenika do OUN

• wydalana z żółcią w 95%

• nie kumuluje się w organizmie

ATORWASTATYNA – Sortis

• obniża TG i CH

• wchłanianie jelitowe i bardzo znaczny efekt pierwszego przejścia, biodostępność ok. 12%

• wiązanie z białkami 98%

• metabolizowana w wątrobie, wolniej u starszych

CERIWASTATYNA – Lipobay (skreślona z listy leków)

POCHODNE KWASU FIBRYNOWEGO = FIBRATY nie klofibrat! klofibrat to historia!

• mechanizm działania:

  • ↑ aktywność lipazy lipoproteinowej

  • stymulują geny odpowiedzialne za syntezę receptorów na komórkach tłuszczowych, mięśniowych i wątrobowych (odkrycie Spigelmana – terapia genowa)

• objawy działania:

  • ↑ katabolizmu TG, VLDL, LDL

  • hamowanie syntezy i wydzielania VLDL

  • ↑ stężenia HDL

• działania niepożądane:

  • zaburzenia gastryczne

  • rzadko rumień skóry, wyłysienie

  • utrata masy ciała, zaburzenia wzrostu (nie stosować w okresie dojrzewania!)

  • leukopenia, niedokrwistość

  • zapalenie mięśni szkieletowych, ↑CPK (jak po statynach; CPK = kinaza fosfokreatyninowa)

• preparaty:

  • GEMFIBROZIL – Gevilon kapsułki 0,3 i 0,6 g; 2 razy dziennie 30 minut przed posiłkiem

  • FENOFIBRAT – Lipanthyl kapsułki 0,1 i 0,2 g; mikronizowany o przedłużonym działaniu

  • BEZAMIDIN – Bezalip tabletki powlekane, 3 x 0,2 g

  • ETOFIBRAT – Lipo-Merz kapsułki 0,3 i 0,5 g; 3 razy dziennie

KWAS NIKOTYNOWY = WITAMINA PP

• mechanizm działania:

  • hamowanie lipolizy w tkance tłuszczowej

  • ↓ estryfikacji TG w wątrobie

  • ↑ aktywność lipazy lipoproteinowej LPL

• objawy działania: ↓ syntezy VLDL → hamowanie produkcji LDL

• działania niepożądane:

  • zaczerwienienie i świąd skóry twarzy i tułowia (rozszerzenie łożyska naczyniowego skórnego)

  • zaburzenia żołądkowo-jelitowe

  • hiperpigmentacja skóry, ciemne rogowacenie, suchość skóry

  • po dużych dawkach zaburzenia wątroby, żółtaczka, ↑ aktywności transaminaz

  • ↓ tolerancji glukozy lub hiperglikemia (nie można podać w zespole polimetabolicznym X)

  • ↓ RR, hipotonia ortostatyczna

• preparaty:

  • KWAS NIKOTYNOWY Niacin tabletki 0,1 i 0,2 g; 2-6 g dziennie w dawkach wzrastających

  • ACIPIMOKS Olbetam kapsułki 0,25 g 2-3 razy dziennie