LEKI

LEKI

HIPOLIPEMIZUJĄCE

HIPOLIPEMIZUJĄCE

W LECZENIU

W LECZENIU

SCHORZEŃ SERCOWO-

SCHORZEŃ SERCOWO-

NACZYNIOWYCH

NACZYNIOWYCH

Polecane wartości cholesterolu

LDL

• duże i bardzo duże ryzyko – LDL

<100mg/dL, opcja <70 mg/dL

• umiarkowane ryzyko – LDL <130

mg/dL, opcja <100mg/dL

• małe ryzyko – LDL <160mg/dL

HDL

•

pomimo prawidłowych wartości LDL,

obniżenie stężenia HDL zwiększa

ryzyko CHNS

• HDL poza transportem

zestryfikowanego cholesterolu

podtrzymują funkcję śródbłonka,

zapobiegają wzrostowi ekspresji

molekuł adhezyjnych, zmniejszają

lepkość krwi

• Apolipoproteina A

LEKI HIPOLIPEMIZUJĄCE

LEKI HIPOLIPEMIZUJĄCE

1.

Hamujące wchłanianie lipidów w jelitach

• żywice jonowymienne

• inhibitory lipazy trzustkowej

• blokery białka Niemann-Pick’a enterocytów

2.

Hamujące syntezę cholesterolu w wątrobie

• statyny - inhibitory reduktazy HMG-Co A

3.

Zwiększające katabolizm triglicerydów i cholesterolu

• fibraty - pochodne kwasu fibrynowego

4.

Hamujące uwalnianie kwasów tłuszczowych z adipocytów

• kwas nikotynowy

5.

Inne

• probukol
• Kwasy tłuszczowe omega-3
• leki roślinne
* wyciąg z karczochów - Cynarex
* wyciąg z pyłków kwiatowych i kitu pszczelego
* wyciąg z soi (fosfolipidy) - EPL
* wyciąg z czosnku

ŻYWICE JONOWYMIENNE

ŻYWICE JONOWYMIENNE

mech. dz.
wiązanie kwasów żółciowych
w niewchłanialne z jelita kompleksy
objawy dz.

- ↓ cholesterolu we krwi, zwłaszcza LDL
- ↑ liczby rec. LDL na hepatocytach,
- wtórny ↑ aktywności reduktazy HMG-Co

A,

i syntezy cholesterolu w wątrobie

wskazania

 hipercholesterolemia
 hiperlipidemia

ŻYWICE JONOWYMIENNE

ŻYWICE JONOWYMIENNE

preparaty

• cholestyramina prep. Questran, Cholybar

• kolestipol prep. Colestid

dawkowanie

u dorosłych 2-3 x dziennie 5-20 g doustnie

dz. niepożądane

* zaburzenia gastryczne, zaparcia, stolce

tłuszczowe

* zaburzenia wchłaniania witamin
rozpuszczalnych w tłuszczach
i lipofilnych

leków

Inhibitory lipazy

Inhibitory lipazy

trzustkowej

trzustkowej

mech. dz.
hamowanie lipazy trzustkowej i innych

lipaz

objawy dz.
- ↓ wchłaniania wolnych kwasów tłuszczowych
powstających z triglicerydów pokarmowych
- wtórne ↓ cholesterolu całkowitego i Ch-LDL
- ↓ wskaźnika masy tłuszczowej

wskazania

• dyslipidemia z otyłością
• leczenie nadwagi z wysokim wskaźnikiem

talia/biodra

Inhibitory lipazy

Inhibitory lipazy

trzustkowej

trzustkowej

preparat
orlistat prep. Xenical

dawkowanie
dorośli: 3 x dziennie 120 mg (1 tab.) w

czasie

posiłku, po 1-3 m-cach leczenia
dawki można ↓ o

połowę

dz. niepożądane

- ↑ częstości defekacji
- luźne stolce tłuszczowe
- bóle brzucha

Blokery białka Niemann-

Blokery białka Niemann-

Pick’a enterocytów

Pick’a enterocytów

mech. dz.
związanie z białkiem Niemann-Pick C1 like 1

enterocytów

  wchłaniania Ch pokarmowego i z żółci

objawy dz.

- ↓ Ch we krwi,
zwłaszcza remnantów chylomikronów

wskazania

 hipercholesterolemia
 zespół metaboliczny
 cukrzyca

Blokery białka Niemann-

Blokery białka Niemann-

Pick’a enterocytów

Pick’a enterocytów

preparaty

• ezetymib prep. Ezetrol tabl. 10 mg, Zetia®, Ezemibe®

• ezetymib + statyny prep. Vytorin®. Inegy®

dawkowanie

u dorosłych 1 x dziennie 10 g doustnie

(niezależnie od posiłku)
podczas łączenia ze statynami zmniejszyć dawkę

statyn

przeciwwskazany u dzieci, ostrożnie u młodzieży 9- 17rż

dz. niepożądane

* zaburzenia gastryczne, bóle brzucha, biegunki
* bóle głowy

* mialgia podczas stosowania łącznego ze statynami

SYNTEZA

SYNTEZA

CHOLESTEROLU

CHOLESTEROLU

acetylo-CoA

(2 C)

acetoacetylo-CoA

(4 C)

3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-CoA

(reduktaza HMG-CoA)

MEWALONIAN

pirofosforan izopentenylu

(5 C)

pirofosforan geranylu

(10 C)

pirofosforan farnezylu

(15 C)

SKWALEN

(30 C)

lanosterol

(30 C)

CHOLESTEROL

(27 C)

STATYNY

STATYNY

mech. dz.

hamowanie reduktazy HMG-CoA

działanie hipolipemizujące

↓ stężenia Ch w komórkach
↑ ilości rec. LDL na

komórkach

↑ wychwytu Ch-LDL przez komórki
 stęż. LDL i Ch we krwi
↑ HDL i ↓ TG

STATYNY

STATYNY

mech. dz. pozalipidowego =

plejotropowgo

↓ powstawania aktywnego izoprenu

(pirofosforanu 3-izoprentenylu)

→ ↓ łączenia geranylo-geranylu lub fernezylu

z małymi białkemi G (Rho, Rac, Rab, Ras),

które zakotwiczają się w błonie komórkowej

i uczestniczą w regulacji aktywności komórki

(migracji, proliferacji)

STATYNY

STATYNY

objawy działania na kom. śródbłonka

we wczesnej miażdżycy

- ↓ wytwarzania przez śródbłonek tzw. cząsteczek
adhezyjnych (markerów prozakrzepowych

i stanu

zapalnego)
- ↓ tworzenia anionów ponadtlenkowych =
„stresu oksydacyjnego”
- ↓ przepuszczalności śródbłonka dla albumin
- ↓ wrażliwości śródbłonka na białka C3 i C5
dopełniacz
- ↑ migracji kom. sródbłonka, naprawa i tworzenie
naczyń
- ↓ syntezy endoteliny kurczącej naczynia

STATYNY

STATYNY

wpływ na makrofagi środbłonkowe

we wczesnej miażdżycy

- ↓ ekspresji rec. zmiatających (scavenger) LDL →

↓ tworzenia kom. piankowatych

- ↓ ekspresji rec. lektynopodobnego dla ox-LDL (LOX-1)

→ ↓ napływu kom. zapalnych do śródbłonka

i destabilizację blaszki miażdżycowej

- ↓ ekspresji rec. CD40/CD40 → ↓ aktywności stanu

zapalnego

i zakrzepicy przyściennej

STATYNY

STATYNY

wpływ na kom. mięśniowe gładkie naczyń

- ↓ przechodzenia do śródbłonka (blaszka miażdżycowa)
- ↓ propagacji stanu zapalnego i zakrzepicy
przyściennej

w późnej fazie miażdzycy

↑ wytwarzania kolagenu stabilizującego strukturę
włóknistą blaszki

STATYNY

STATYNY

wpływ na tworzenie ox-LDL

↓ „stresu oksydacyjnego” śródbłonka

↑ syntezy NO w śródbłonku
- działanie antyagregacyjne i fibrynolityczne
- działanie miolityczne warstwy mięśniowej

STATYNY

STATYNY

wskazania kliniczne

1. leczenie hipercholesterolemii
2. leczenie hiperlipidemii mieszanej
3. prewencja pierwotna chorób
sercowo
naczyniowych na tle miażdżycy
4. prewencja wtórna chorych po incy-

dentach sercowo-naczyniowych:

zawał serca, udar mózgu, itp…

STATYNY

STATYNY

działania niepożądane

– okresowe bóle głowy

– bezsenność, zmęczenie

– zaburzenia czynności jelit

– zaburzenia czynności wątroby, ↑

transaminaz

– miopatia i rabdomioliza, ↑ CPK

– wysypki skórne

STATYNY

STATYNY

przeciwwskazania

– nadwrażliwość

– aktywna choroba wątroby

– zaburzenia wydzielania żółci

– kobiety w wieku rozrodczym nie

stosujące antykoncepcji, w ciąży i

podczas laktacji

– osoby nadużywające alkohol

STATYNY

STATYNY



naturalne

mewastatyna, lowastatyna



półsyntetyczne

simwastatyna



syntetyczne

fluwastatyna, atorwastatyna

STATYNY

STATYNY

LOWASTATYNA

(prolek)

10 – 40 mg/d

• wchłanianie z p. pok. 30%, większe podczas

posiłku (lipofilna)

• metabolizm jelitowy, wątrobowy (CYP3A4)

• 5-7% przenika do krążenia ogólnego

pozawątrobowego (dz. niepożądane), w 95 %

wiąże się z białkami osocza

• 70% wydalane z żółcią, 30% z moczem

STATYNY

STATYNY

PRAWASTATYNA

(aktywny lek)

10 -20 mg/d

•

wchłanianie szybkie z p. pok., posiłek ↓
biodostępność, ale nie wpływa
na końcową skuteczność

•

dobra rozpuszczalność w wodzie (transport
przenośnikowy), nie przenika do OUN

•

metabolizm wątrobowy (CYP3A4)

•

wydalanie 70% z żółcią, 20% z moczem

STATYNY

STATYNY

SIMWASTATYNA

(prolek)

10 – 80 mg/d

• wchłanianie z p. pok. 60-85%,
znaczny efekt I przejścia, biodostępność ok.

10%

• metabolizm jelitowy i wątrobowy(CYP 3A4),

aktywne metabolity,

wydalanie głównie z żółcią,

wolna eliminacja

• lipofilność ułatwia przenikanie do tkanek, OUN
• wiązanie z białkami krwi 95-98%

STATYNY

STATYNY

ATORWASTATYNA

10 – 20 mg/d

• obniża poziom cholesterolu i triglicerydów
• wchłanianie jelitowe i bardzo znaczny

efekt I przejścia

• biodostępność ok. 12%
• wiązanie z białkami 98%
• krążenie wątrobowo-jelitowe
• metabolizm wątrobowy (CYP 3A4)

maleje z wiekiem – konieczność ↓ dawki

STATYNY

STATYNY

FLUWASTATYNA

40 – 80 mg/d

• wchłanianie z p. pok. 98%
• bardzo znaczny efekt I przejścia
• biodostępność 20-30%, niezależna

od posiłku

• wiązanie z białkami 99%
• nie przenika do OUN
• wydalanie z żółcią w 95%
• nie ulega kumulacji w organiźmie

CYTOCHROM P450 CYP3A4

• Substraty

- blokery kanału

wapniowego, estradiol, statyny,
alprazolam, opioidy, donepezil

• Induktory

- deksametazon,

wyciąg z

dziurawca

• Inhibitory

- ranitydyna, ketokonazol,

fluoksetyna,

sok grejpfrutowy

CYTOCHROM P450 CYP3A4 -

inhibicja

 simwastatyna + sok

grejpfrutowy

 Zahamowanie

CYP3A4

 Zwiększenie

dostępności
biologicznej

CYTOCHROM P450 CYP3A4 -

inhibicja

 Wzrost stężenia

leku w surowicy

krwi i tkankach

obwodowych

 Nasilenie działań

niepożądanych

FIBRATY

FIBRATY

pochodne kwasu fibrynowego

pochodne kwasu fibrynowego

mech. dz.

- ↑ aktywności lipazy
lipoproteinowej
- stymulacja genów
odpowiedzialnych
za syntezę rec. na komórkach

tłuszczowych, mięśniowych
i hepatocytach (terapia genowa)

FIBRATY

FIBRATY

pochodne kwasu fibrynowego

pochodne kwasu fibrynowego

objawy dz.

 hipolipemizującego
- ↑ katabolizmu triglicerydów VLDL, IDL, LDL
- hamowanie syntezy i wydzielania VLDL

- ↑ stężenia HDL

 pozalipidowe działania fibratów

(plejotropowe)
- ↓ stężenia fibrynogenu (fenofibrat, bezafibrat)
- ↑ fibrynolizy (fenofibrat, bezafibrat, gemfibrozil)
- normalizacja stężenia kwasu moczowego
- ↓ insulinooporność w zespole metabolicznym

FIBRATY

FIBRATY

pochodne kwasu fibrynowego

pochodne kwasu fibrynowego

FIBRATY

FIBRATY

pochodne kwasu fibrynowego

pochodne kwasu fibrynowego

FIBRATY

FIBRATY

pochodne kwasu fibrynowego

pochodne kwasu fibrynowego

FIBRATY

FIBRATY

pochodne kwasu fibrynowego

pochodne kwasu fibrynowego

wskazania

 hipertriglicerydemia
 hiperlipidemia mieszana

dz. niepożądane
* zaburzenia gastryczne
* rzadko rumień skóry, wyłysienie
* utrata masy ciała, zaburzenia

wzrostu

* leukopenia, niedokrwistość
*zapalenie mięśni szkieletowych, ↑

CPK

FIBRATY

FIBRATY

pochodne kwasu fibrynowego

pochodne kwasu fibrynowego

preparaty

- gemfibrozil Gevilon kaps. 0,3; 0,6 g

2 x dziennie 30 min. przed posiłkiem 1 kaps.

- fenofibrat Lipanthyl kaps. 0,1 1-2 x 1 kaps.

Lipanthyl MR kaps. 0,2 g (mikronizowany)

1-2 kaps./d

-bezamidin Bezalip tabl. powlekane 0,2 g 3 x 1 tabl.

-etofibrat Lipo-Merz kaps. 3 x 0,3 lub 0,5 g

KWAS NIKOTYNOWY

KWAS NIKOTYNOWY

mech. dz.

- hamowanie lipolizy w tk. tłuszczowej
- ↓ estryfikacji triglicerydów w
wątrobie
- ↑ aktywności lipazy lipoproteinowej

objawy dz.

↓ syntezy VLDL →
hamowanie produkcji LDL

Interakcje lekowe statyny /

gemfibrozyl

• Gemfibrozyl jest inhibitorem CYP3A4 i

CYP2C9

• Hamuje glukuronidację statyn
• Glukuronidacja jest procesem

polegającym na eliminacji aktywnych
metabolitów statyn

• Istotny wzrost ryzyka rabdomiolizy

KWAS NIKOTYNOWY

KWAS NIKOTYNOWY

dz. niepożądane

- zaczerwienienie i świąd skóry twarzy i tułowia
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe
- hiperpigmentacja skóry, ciemne rogowacenie,
suchość skóry
- po dużych dawkach zaburzenia wątrobowe,
żółtaczka, ↑ aktywności transaminaz
- ↓ tolerancja glukozy lub hiperglikemia
- ↓ ciśnienia tętniczego, hipotonia ortostatyczna

KWAS NIKOTYNOWY

KWAS NIKOTYNOWY

preparaty

kwas nikotynowy NIACIN tabl. 0,1; 0,2
w dawkach wzrastających 2-6 g/d

acypimoks OLBETAM kaps. 0,25 g
0,5-0,75 g/d

PROBUKOL

PROBUKOL

prep. Lipomol, Lurselle

mech. dz. niewyjaśniony

objawy dz.

- ↑ wydzielania kwasów żółciowych z kałem

- upośledzenie wchłaniania cholesterolu w

jelicie
- ↑ katabolizmu cholesterolu, głównie HDL
- hamowanie oksydacji LDL
- działanie przeciwagregacyjne i cytoprotekcja

śródbłonka

tętnic

PROBUKOL

PROBUKOL

prep. Lipomol, Lurselle

dz. niepożądane

– zaburzenia ze strony p. pokarmowego

(10%)

– stany wczesnego uszkodzenia serca
– wzmożona pobudliwość komór serca

(ekg)

PROBUKOL

PROBUKOL

prep. Lipomol, Lurselle

wskazania

– hipercholesterolemia
– profilaktyka miażdżycy

dawkowanie

u dorosłych 2 x dziennie 0,25-0,5

g tabl.

Transport cholesterolu

•

CERP ( cholesterol eflux regulatory

protein)- wewnątrzkomórkowy
transport cholesterolu, ułatwia
wychwyt Ch przez HDL

• CETP ( cholesteryl ester transfer

protein) – kieruje ruchem powstałych
estrów Ch do lipoprotein zawierających
apoB (VLDL, IDL,LDL)

Leki hipolipemiczne

• Blokery CETP – stałe utrzymywanie

się podwyższonych wartości HDL

• Leki stymulujące ABC1- białko

stymulujące powstawanie CERP

• Rekombinowana apolipoproteina A-I

(podanie iv)

• Liposomy
• Cyklodekstryny – opóźnienie

wchłania kwasów żółciowych

Podsumowanie

Podsumowanie

Liczne badania kliniczne potwierdziły, że

stosowanie leków hipolipemizujących w różnych

typach dyslipoproteinemii normalizuje

zaburzenia gospodarki lipidowej i zapobiega

powstawaniu powikłań w układzie sercowo-

naczynowym.

Poznanie dodatkowych, pozalipidowych

mechanizmów działania statyn i fibratów

znacznie rozszerzyło zakres wskazań

profilaktycznych i leczniczych.

Podsumowanie

Podsumowanie

Wprowadzenie nowych technik przygotowania postaci doustnych

(mikronizowanych lub wolno uwalniających substancję czynną)

pozwoliło rozszerzyć zakres dawek terapeutycznych

z zachowaniem koniecznego bezpieczeństwa terapeutycznego,

tak ważnego podczas długotrwałej, czasem wieloletniej terapii.

a podstawą jest

odpowiednie

odżywianie ? ! …