Grasica jest miejscem wystêpowania ró¿nych nowotwo-

rów. Zdecydowan¹ wiêkszoœæ stanowi¹ grasiczaki i raki

grasicy. Wœród pozosta³ych pojawiaj¹ siê guzy neuroen-

dokrynne (rakowiaki i raki drobnokomórkowe), nowotwo-

ry pochodzenia zarodkowego (m.in. nasieniaki, kosmów-

czaki i potworniaki), ch³oniaki ziarnicze i nieziarnicze.

Grasiczaki i raki grasicy wystêpuj¹ g³ównie u osób

w pi¹tej dekadzie ¿ycia, rzadziej u m³odszych osób doro-

s³ych lub dzieci (1, 2). Wed³ug niektórych autorów czê-

œciej dotycz¹ kobiet, inni nie stwierdzaj¹ ró¿nic zwi¹za-

nych z p³ci¹ (1-4). Czêsto nie daj¹ ¿adnych objawów

klinicznych i wykrywane s¹ przypadkowo w badaniu ra-

diologicznym klatki piersiowej, najczêœciej jako guz œród-

piersia przedniego, ale mog¹ pojawiæ siê tak¿e na szyi oraz

w innych miejscach klatki piersiowej: w tarczycy, przy-

tarczycach, w p³ucach, bardzo rzadko w œródpiersiu tyl-

nym w wyniku przemieszczania siê zawi¹zka grasicy.

Zwykle rozwijaj¹ siê z jednego p³ata grasicy i rozrastaj¹

po jednej stronie od linii poœrodkowej cia³a, rzadziej zda-

rza siê rozrost obustronny. Manifestuj¹ siê na ogó³ jako

dobrze ograniczone guzy, okr¹g³e lub p³atowate, niekie-

dy z zawapnieniami. Nieregularna granica miêdzy guzem

149

Onkol. Pol. 2000, 3, 3: 149-154

ISSN 1505-6732

Prace pogl¹dowe

Grasiczaki – przegl¹d i praktyczna przydatnoœæ

stosowanych klasyfikacji

Thymomas – review and usefullness of applied classifications

Ma³gorzata Szo³kowska, Renata Langfort

Zak³ad Patomorfologii Instytutu GruŸlicy i Chorób P³uc w Warszawie

STRESZCZENIE

Grasiczaki nale¿¹ do grupy pierwotnych nowotworów nab³onkowych grasicy. Wyodrêbnienie

wœród nich postaci ³agodnych, dobrze rokuj¹cych i z³oœliwych, o krótszym czasie prze¿ycia,

od dawna jest Ÿród³em wielu kontrowersji. Skutkiem tego s¹ ci¹gle powstaj¹ce nowe

klasyfikacje histopatologiczne. Obecnie najczêœciej stosowane s¹ dwie: klasyfikacja

zaproponowana przez Müllera-Hermelinka i wsp. oraz Sustera i Morana. Pierwsza wyodrêbnia

grasiczaki rdzeniaste, mieszane, organoidalne, korowe, dobrze zró¿nicowane raki grasicy oraz

inne raki nisko zró¿nicowane. Grasiczaki rdzeniaste i mieszane zaliczone zosta³y do

nowotworów ³agodnych, niewymagaj¹cych leczenia wspomagaj¹cego. Pozosta³e, zwykle

o z³oœliwym przebiegu, zwi¹zane s¹ z gorszym rokowaniem. Druga klasyfikacja wszystkie

grasiczaki zalicza do rozrostów z³oœliwych, ró¿ni¹cych siê tylko stopniem dojrza³oœci,

okreœlanym podobieñstwem do prawid³owego narz¹du. Dzieli ona nowotwory grasicy na

grasiczaki, grasiczaki atypowe i raki grasicy. Wszystkie postaci mog¹ dawaæ przerzuty lub

wznowy. W ubieg³ym roku komisja WHO podjê³a siê utworzenia nowej klasyfikacji ³¹cz¹cej

najwa¿niejsze elementy dotychczas istniej¹cych.

S£OWA KLUCZOWE:

grasiczak, rak grasicy, klasyfikacja, patologia, rokowanie

ABSTRACT

Thymomas are primary thymic epithelial neoplasms. Qualification of them for benign and

malignant forms have been the source of controversy for many years, so new histopathological

classifications are still formed. Two of them are commonly used: classification proposed by

Müller-Hermelink et al. and by Suster and Moran. The first one includes medullary, mixed,

organoid and cortical thymomas, well-differentiated thymic carcinomas and high-grade

carcinomas. Medullary and mixed forms are treated as benign, and adjuvant therapy is

unnecessary in these cases. The other, potentially malignant, have worse prognosis and

radiotherapy or chemiotherapy must be often applied. The second classification regards all

thymomas as malignant neoplasms with different stage of differentiation. It includes thymomas,

atypical thymomas and thymic carcinomas. All of them can metastaze or relapse. WHO

committee has just completed a proposal for the new classification that combines basic

concepts of those already existing.

KEY WORDS:

thymoma, thymic carcinoma, classification, pathology, prognosis

a p³ucem sugeruje naciekanie tego narz¹du. W tomogra-

fii komputerowej mo¿na czasem stwierdziæ centralne ob-

szary martwicy lub wylewów, dok³adnie oceniæ stopieñ

zajêcia op³ucnej, osierdzia czy powiêkszenie wêz³ów

ch³onnych œródpiersia (1, 3).

U oko³o po³owy chorych pierwszym objawem nowo-

tworu bywa miastenia gravis (3). Mog¹ równie¿ pojawiæ

siê objawy paranowotworowe pod postaci¹ hipoplazji

czerwonokrwinkowej, niedokrwistoœci aplastycznej lub

hipogammaglobulinemii. Zdarzaj¹ siê tak¿e przypadki

wspó³istnienia z chorobami autoimmunizacyjnymi. Obja-

wy paranowotworowe nie wystêpuj¹ w przypadkach ra-

ków grasicy (5). Inne objawy grasiczaków lub raków gra-

sicy zwi¹zane s¹ z uciskiem struktur œródpiersia przez

rozrastaj¹cy siê guz i manifestuj¹ siê bólami w klatce pier-

siowej, dusznoœci¹, kaszlem lub zespo³em ¿y³y g³ównej

górnej. Niekiedy dolegliwoœci wynikaj¹ z samego istnie-

nia choroby nowotworowej w organizmie, przejawiaj¹c

siê os³abieniem i utrat¹ masy cia³a (3).

Grasiczaki najczêœciej maj¹ postaæ dobrze ograniczo-

nych, doœæ twardych, br¹zoworó¿owych lub szarych gu-

zów, otoczonych grub¹ torebk¹, podzielonych ³¹cznotkan-

kowymi pasmami na zraziki. Na przekroju mo¿na

dostrzec zwapnienia, wylewy krwi oraz ogniska martwi-

cy (1, 4). W przypadku nowotworów inwazyjnych udaje

siê czasem stwierdziæ naciekanie torebki lub s¹siednich

struktur. Przerzuty nowotworów grasicy opisywane s¹

w oko³o 5% przypadków, dotycz¹ g³ównie op³ucnej,

osierdzia, mog¹ pojawiæ siê równie¿ w w¹trobie, ko-

œciach, wêz³ach ch³onnych i centralnym uk³adzie nerwo-

wym (2-4).

W obrazie mikroskopowym grasiczaków, jak i prawi-

d³owej grasicy mo¿na wyodrêbniæ dwa zasadnicze kom-

ponenty: komórki nab³onkowe oraz limfocyty (g³ównie

T). Elementem nowotworowym w grasiczakach i rakach

s¹ komórki nab³onkowe. Raki grasicy mog¹ wykazywaæ

ró¿n¹ budowê histologiczn¹ i na ogó³ nie przypominaj¹

struktury grasicy (1, 5).

Ocena stopnia z³oœliwoœci nowotworów nab³onko-

wych grasicy od lat jest Ÿród³em wielu kontrowersji. Nie-

którzy wyró¿niaj¹ postacie ³agodne i z³oœliwe, inni uwa-

¿aj¹ wszystkie grasiczaki za nowotwory z³oœliwe, jedynie

o ró¿nym stopniu zró¿nicowania. Odzwierciedleniem te-

go problemu s¹ ci¹gle ponawiane próby ich usystematy-

zowania i wyodrêbnienia form dobrze rokuj¹cych, o wie-

loletnim, ³agodnym przebiegu, od tych o agresywnym

wzroœcie i gorszym rokowaniu. Pojawiaj¹ce siê zupe³nie

nowe klasyfikacje histopatologiczne odzwierciedlaj¹ d¹-

¿enia autorów do odnalezienia szczegó³ów morfologicz-

nych, bêd¹cych niezale¿nym czynnikiem prognostycz-

nym choroby.

PRZEGL¥D STOSOWANYCH

KLASYFIKACJI GRASICZAKÓW

W piœmiennictwie miêdzynarodowym autorzy powo-

³uj¹ siê najczêœciej na nastêpuj¹ce klasyfikacje: klasyfika-

cja wed³ug Bernatza i wsp. (1961) (zwana tak¿e klasyfi-

kacj¹ wed³ug Lattesa i wsp. – 1962); klasyfikacja wed³ug

Rosaia i Levine’a (1978); klasyfikacja wed³ug Marino

i Müllera-Hermelinka (1985) w dalszej modyfikacji we-

d³ug Kirchnera i wsp. (1989); klasyfikacja wed³ug Suste-

ra i Morana (1997); klasyfikacja wed³ug WHO (1999) –

aktualnie w trakcie opracowywania.

I. Klasyfikacja wed³ug Bernatza i wsp. (1961)

Podstaw¹ klasyfikacji by³a ocena proporcji komórek

nab³onkowych i limfocytów w obrêbie guza. Na jej pod-

stawie wyró¿niono grasiczaki nab³onkowe (predominan-

tly epithelial), limfocytarne (predominantly lymphocytic),

mieszane (predominantly mixed epithelial and lymphocy-

tic-lymphoepithelial), wrzecionowatokomórkowe (predo-

minantly spindled) (2, 4).

Grasiczaki wrzecionowatokomórkowe uznane zosta³y

za guzy ³agodne, o dobrym rokowaniu, grasiczaki na-

b³onkowe zaœ za najgorzej rokuj¹ce (4).

W 1987 r. w pracy opartej na 283 przypadkach Lewis

i wsp. (4) zaproponowali uœciœlenie tej klasyfikacji, okreœ-

laj¹c procentow¹ zawartoœæ komórek nab³onkowych i lim-

focytów. Za grasiczaki limfocytarne uznano te, w których

stwierdzono ponad 66% limfocytów i poni¿ej 33% ko-

mórek nab³onkowych, a za nab³onkowe te, w których po-

nad 66% stanowi³y komórki nab³onkowe i mniej ni¿ 33%

– limfocyty. Grasiczaki mieszane zawiera³y miêdzy 33

a 66% komórek ka¿dego typu, a wrzecionowatokomórkowe

natomiast odpowiada³y guzom klasyfikowanym jako na-

b³onkowe z wyraŸnymi wrzecionowatymi komórkami

uk³adaj¹cymi siê w pêczki i tworz¹cymi zawirowania. Za

najistotniejszy prognostycznie czynnik autorzy uznali nie

budowê histologiczn¹ grasiczaka, lecz inwazyjnoœæ rozro-

stu, przede wszystkim naciekanie torebki. Zwrócili rów-

nie¿ uwagê na obecnoœæ atypii komórkowej (zwiêkszony

stosunek j¹drowo-cytoplazmatyczny, hiperchromazjê, fi-

gury podzia³u i in.). Dla grasiczaków bez cech atypii, lecz

o naciekaj¹cym wzroœcie zaproponowali u¿ywanie termi-

nu „grasiczak z³oœliwy”, a dla nowotworów z atypi¹ – „rak

grasicy” (4).

II. Klasyfikacja wed³ug Rosaia i Levine’a (1978)

W 1978 r. Rosai i Levine ostatecznie zdefiniowali

grasiczaki jako nowotwory wywodz¹ce siê z komórek

nab³onka grasicy, uznaj¹c limfocyty wystêpuj¹ce w utka-

niu guza za komponent nienowotworowy. Zaproponowa-

na klasyfikacja zosta³a oparta na ocenie inwazyjnoœci no-

wotworu oraz atypii komórkowej (2, 6). Wyró¿niono

w niej grasiczaki ³agodne (benign thymoma) – odpowia-

daj¹ce guzom otoczonym wyraŸn¹ torebk¹, bez nacieku

i cytologicznych cech z³oœliwoœci, grasiczaki inwazyjne

lub grasiczaki z³oœliwe typu I (invasive thymoma = mali-

gnant thymoma type I) – nowotwory zbudowane z ³agod-

nych cytologicznie komórek, ale naciekaj¹ce torebkê oraz

raki grasicy lub grasiczaki z³oœliwe typu II (thymic carci-

noma = malignant thymoma type II) – zbudowane z ko-

mórek o wyraŸnych cechach atypii.

150

Onkol. Pol. 2000, 3, 3: 149-154

ISSN 1505-6732

Thymomas – review and usefullness of applied classifications

Ma³gorzata Szo³kowska, Renata Langfort

III. Klasyfikacja wed³ug Marino i Müllera-Hermelinka

(1985) oraz Kirchnera i wsp. (1989)

Podstaw¹ klasyfikacji by³a ocena morfologiczna ko-

mórek nab³onkowych wystêpuj¹cych w grasicy, z uwzglê-

dnieniem ich pochodzenia z kory lub rdzenia narz¹du.

Wyodrêbniono w niej cztery typy grasiczaków i wprowa-

dzono pojêcie dobrze zró¿nicowanego raka grasicy.

Grasiczaki rdzeniaste (medullary thymoma) w obra-

zie mikroskopowym charakteryzuj¹ siê monotonn¹ popu-

lacj¹ wrzecionowatych, niekiedy okr¹g³ych komórek na-

b³onkowych z wyd³u¿onymi j¹drami komórkowymi,

rozproszon¹ chromatyn¹ j¹drow¹ i niewyraŸnymi j¹derka-

mi. Nie stwierdza siê aktywnoœci mitotycznej, cia³ek Has-

sala i ró¿nicowania p³askonab³onkowego. Limfocyty wy-

stêpuj¹ce w utkaniu s¹ nieliczne, rozproszone, dojrza³e.

Brak jest podzia³u narz¹du na zraziki, tylko czasami wewn¹trz

guza wystêpuj¹ w³ókniste przegrody tworz¹ce beleczki (6).

Grasiczaki te najczêœciej posiadaj¹ wyraŸn¹ torebkê, cza-

sem z cechami inwazji, rzadko wspó³istniej¹ z hiperpla-

zj¹ grasicy i miastenia gravis (6). Czêœciej wystêpuj¹

u starszych pacjentów, œrednio oko³o 65 r.¿. (2, 7).

Grasiczaki mieszane (mixed thymoma) z³o¿one s¹

z dwóch wyraŸnie odrêbnych komponentów o cechach

grasiczaków rdzeniastych oraz organoidalnych. W zwi¹z-

ku z tym w obrazie mikroskopowym nowotworu oprócz

zrazików bogato limfocytarnych stwierdza siê zraziki ubo-

go limfocytarne, z rozlanymi polami komórek wrzeciono-

watych (6). Najczêœciej dotycz¹ starszych pacjentów w wie-

ku oko³o 63 lat (7).

Grasiczaki organoidalne (predominantly cortical =

organoid thymoma) najbardziej przypominaj¹ prawid³o-

w¹ grasicê. W wielu przypadkach wystêpuje nacieka-

nie torebki i s¹siednich struktur. Mo¿e wspó³istnieæ hiper-

plazja grasicy z wyraŸnymi oœrodkami rozmna¿ania, rzad-

ko pojawia siê miastenia gravis (6). Ta postaæ grasiczaka

czêœciej spotykana jest u pacjentów w pi¹tej dekadzie ¿y-

cia, ale wystêpuje równie¿ w okresie pokwitania (2, 7).

W badaniu mikroskopowym stwierdza siê bardzo liczne

limfocyty oraz s³abo widoczne komórki nab³onkowe

o owalnych lub pêcherzykowatych j¹drach komórkowych

z wyraŸnymi j¹derkami. Niekiedy w czêœci korowej,

wœród t³a z³o¿onego z limfocytów, widaæ liczne makrofa-

gi tworz¹ce tzw. obraz gwiaŸdzistego nieba (starry-sky

pattern). W centrum zrazika wystêpuj¹ obszary odpowia-

daj¹ce czêœci rdzennej prawid³owej grasicy, zbudowane

z mniejszych komórek nab³onkowych o wyd³u¿onych j¹-

drach, czasem mog¹ wystêpowaæ cia³ka Hassala (6).

Stwierdza siê wyraŸne p³aciki, pooddzielane delikatnymi,

w³óknistymi przegrodami, rzadziej wystêpuje rozlany typ

nacieku.

Grasiczaki korowe (cortical thymoma) rozpoznawa-

ne s¹ u oko³o 75% chorych z objawami miastenia gravis.

Czêsto towarzyszy im hiperplazja grasicy, w wielu przy-

padkach stwierdza siê naciekanie s¹siednich struktur (6).

Wystêpuj¹ g³ównie u pacjentów w pi¹tej dekadzie ¿ycia,

ale równie¿ u nastolatków (2, 7). W badaniu mikroskopo-

wym charakteryzuj¹ siê wystêpowaniem du¿ych, jasnych

komórek nab³onkowych o okr¹g³ych, owalnych lub wie-

lok¹tnych j¹drach z pêcherzykowat¹ chromatyn¹ j¹drow¹

i wyraŸnymi, centralnymi j¹derkami. Liczba limfocytów

jest znacznie mniejsza ni¿ w grasiczaku organoidalnym,

a komórki nab³onkowe s¹ wyraŸnie widoczne. Czasem

mo¿na stwierdziæ obraz gwiaŸdzistego nieba. Rzadko,

zwykle na granicy z zachowanym mi¹¿szem prawid³owej

grasicy, widoczny jest rdzeñ, w którym mog¹ wystêpowaæ

cia³ka Hassala (6). Stwierdza siê wyraŸne zraziki pood-

dzielane szerokimi, w³óknistymi przegrodami.

Dobrze zró¿nicowane raki grasicy (well-differentia-

ted thymic carcinoma) charakteryzuj¹ siê naciekaniem to-

rebki i s¹siaduj¹cych struktur. Daj¹ przerzuty do wêz³ów

ch³onnych, op³ucnej, rzadko wspó³istniej¹ z miastenia

gravis (6, 7). W badaniu mikroskopowym widoczna jest

zdecydowana przewaga komórek nab³onkowych o okr¹-

g³ych lub nieregularnych j¹drach ze zbit¹ chromatyn¹

i s³abo zaznaczonymi j¹derkami, zwraca uwagê atypia ko-

mórkowa i figury podzia³u (0-5 na 10 pól widzenia przy

powiêkszeniu 400×). Niekiedy mo¿na stwierdziæ rogowa-

cenie pojedynczych komórek. Podzia³ na p³aciki jest s³a-

bo widoczny, zwykle stwierdza siê gniazda komórek no-

wotworowych zatopione we w³óknistym podœcielisku (6).

Dobrze zró¿nicowane raki grasicy opisywane s¹ zwykle

u chorych oko³o 55 r.¿. (7).

Raki grasicy (high grade carcinoma) to nowotwory

o ró¿nej budowie histologicznej, strukturalnie nieprzypo-

minaj¹ce grasicy (6). Wystêpuj¹ wœród nich: rak p³asko-

nab³onkowy (squamous carcinoma), mukoepidermalny

(mucoepidermoid), podstawnokomórkowy (basaloid),

miêsakowy (sarcomatoid), drobnokomórkowy (small

cell), olbrzymiokomórkowy (large cell), limfoepitelialny

(lymphoepithelial) i jasnokomórkowy (clear cell) (5, 8).

Zdaniem wielu autorów zalet¹ tej klasyfikacji jest do-

bra korelacja obrazu histologicznego z przebiegiem cho-

roby. Grasiczaki rdzeniaste i mieszane zosta³y zaliczone

do guzów ³agodnych, a organoidalne, korowe i, przede

wszystkim, dobrze zró¿nicowany rak grasicy do poten-

cjalnie z³oœliwych (2, 6, 7).

IV. Klasyfikacja wed³ug Sustera i Morana (1997)

Autorzy wszystkie grasiczaki uznali za nowotwory

z³oœliwe ró¿ni¹ce siê jedynie stopniem zró¿nicowania

okreœlanym podobieñstwem do prawid³owego narz¹du.

Rokowanie jest tym lepsze, im nowotwór jest bardziej

zró¿nicowany i przypomina prawid³ow¹ grasicê (9, 10).

Autorzy okreœlili cechy niezmienionej grasicy, jakich na-

le¿y poszukiwaæ w budowie nowotoworu, i nazwali je ce-

chami organoidalnymi. Prawid³owa grasica mo¿e mieæ

ró¿ny obraz histologiczny w zale¿noœci od wieku pacjen-

ta, w zwi¹zku z tym cechy organoidalne tak¿e mog¹ byæ

ró¿ne. W wieku dojrzewania w obrazie mikroskopowym

grasicy stwierdza siê populacjê komórek nab³onkowych,

bez cytologicznych cech z³oœliwoœci, wymieszan¹ z lim-

focytami, poszerzone przestrzenie oko³onaczyniowe,

rdzeñ z cia³kami Hassala oraz wyraŸne zraziki poprzedzie-

lane szerokimi pasmami tkanki ³¹cznej. U doros³ych na-

tomiast obserwuje siê tzw. grasicê inwolucyjn¹ o wrzecio-

nowatych komórkach, czêsto tworz¹cych rozety oraz

liczne torbiele i struktury gruczo³owe (9, 10).

151

Onkol. Pol. 2000, 3, 3: 149-154

ISSN 1505-6732

Grasiczaki – przegl¹d i praktyczna przydatnoœæ stosowanych klasyfikacji

Ma³gorzata Szo³kowska, Renata Langfort

Autorzy wyró¿nili trzy typy nowotworów nab³onko-

wych grasicy: grasiczaki (thymoma), czyli nowotwory

wysoko zró¿nicowane, zachowuj¹ce wszystkie lub wiêk-

szoœæ organoidalnych cech prawid³owego narz¹du; grasi-

czaki atypowe (atypical thymoma) – nowotwory œrednio

zró¿nicowane z niektórymi cechami prawid³owej grasicy

i niewielk¹ atypi¹ komórkow¹; raki grasicy (thymic car-

cinoma) – nowotwory nisko zró¿nicowane, bez lub tylko

z nielicznymi cechami morfologicznymi prawid³owego

narz¹du oraz wybitn¹ atypi¹ komórkow¹ (9, 10).

V. Klasyfikacja wed³ug WHO (1999)

W 1999 roku komisja WHO podjê³a siê ustalenia kry-

teriów ró¿nicuj¹cych nab³onkowe guzy grasicy, próbuj¹c

po³¹czyæ stosowane dotychczas klasyfikacje. Wyodrêb-

niono grasiczaki typu A, AB, B1-3, C. Typ A odpowiada

grasiczakom rdzeniastym wed³ug klasyfikacji Müllera-

-Hermelinka, AB zaœ – grasiczakom mieszanym. Obie po-

staci uznano za ³agodne klinicznie. Typy B1-3 odpowia-

daj¹ grasiczakom organoidalnym, korowym i dobrze zró¿-

nicowanym rakom grasicy. Wszystkie postaci zaliczone

zosta³y do grupy o niskim stopniu potencjalnej z³oœliwo-

œci. Typ C odpowiada nowotworom o wysokiej z³oœliwo-

œci – rakom grasicy (11).

STOPIEÑ ZAAWANSOWANIA (STAGING)

GRASICZAKÓW

Ocenê stopnia zaawansowania choroby wyra¿on¹ roz-

leg³oœci¹ nacieku nowotworu przedstawili w 1981 r. Ma-

saoka i wsp. Nale¿y jednak podkreœliæ, ¿e dotyczy ona tyl-

ko grasiczaków, a nie raków grasicy (8) (tab. I).

Uproszczon¹ wersjê tej klasyfikacji zaproponowali

Suster i Moran (9) (tab. II). Obejmuje ona trzy stopnie.

Warto zwróciæ uwagê, ¿e autorzy nie uwzglêdniaj¹

mikroinwazji torebki (stopieñ II wed³ug Masaoki), ponie-

wa¿ – ich zdaniem – zjawisko to nie ma znaczenia rokow-

niczego (12). Proponuj¹ stosowaæ ten prosty schemat za-

równo do grasiczaków, jak i raków grasicy, a rokowanie

oceniaæ w korelacji z rodzajem histologicznym nowo-

tworu i stopniem jego zró¿nicowania.

PRZYDATNOή STOSOWANYCH KLASYFIKACJI

NOWOTWORÓW GRASICY

Porównanie klasyfikacji nowotworów nab³onkowych

grasicy jest trudne, ró¿nice nie dotycz¹ bowiem jedynie

nazewnictwa, ale za³o¿eñ stanowi¹cych podstawê podzia³u.

Niektórzy w ocenie opieraj¹ siê tylko na budowie histolo-

gicznej nowotworu, inni zwracaj¹ uwagê na cechy atypii

komórkowej lub podkreœlaj¹ znaczenie aktywnoœci biolo-

gicznej – naciekania torebki i struktur s¹siednich (tab. III).

Klasyfikacja wed³ug Bernatza i wsp., oparta na ocenie

proporcji komórek nab³onkowych i limfatycznych w gra-

siczaku, powszechnie stosowana we wczeœniejszych do-

niesieniach, zosta³a odsuniêta na dalszy plan, od kiedy

ostatecznie stwierdzono, ¿e elementem nowotworowym

w grasiczaku, a zatem istotnym prognostycznie, s¹ jedy-

nie komórki nab³onkowe. Mimo to wielu autorów nadal

siê na ni¹ powo³uje, chocia¿ niektórzy przyznaj¹, ¿e ilo-

œciowa ocena komórek w mikroskopie œwietlnym jest su-

biektywna (4, 13, 14).

Klasyfikacja wprowadzona przez Rosaia i Levi-

ne’a zwraca³a uwagê na bardzo istotny element, jakim jest

naciekaj¹cy wzrost nowotworu, obecnie uwa¿any za istot-

ny, niezale¿ny czynnik prognostyczny, do oceny którego

stosuje siê stopnie zaawansowania wed³ug Masaoki (1,

15). Dyskusjê wzbudza mikroinwazja torebki, przez nie-

których autorów nie traktowana jako zjawisko istotne ro-

152

Onkol. Pol. 2000, 3, 3: 149-154

ISSN 1505-6732

Thymomas – review and usefullness of applied classifications

Ma³gorzata Szo³kowska, Renata Langfort

Stopieñ

Stage

I

II

III

IV

Rozleg³oœæ nacieku

Extent of disease

Guz ca³kowicie otorebkowany

Totally encapsulated tumor

Mikroskopowy lub makroskopowy naciek torebki,

otaczaj¹cej tkanki t³uszczowej lub op³ucnej œródpiersiowej

Microscopic or macroscopic capsular invasion

into surrounding fat or mediastinal pleura

Naciekanie otaczaj¹cych narz¹dów (osierdzie, p³uco,

wielkie naczynia)

Invasion of surrounding organs (pericardium, lung,

great vessels)

a) przerzuty do op³ucnej i osierdzia

pleural or pericardial implants

b) zatory nowotworowe

embolic metastasis

TABELA I. Stopieñ zaawansowania grasiczaków wed³ug Masaoki

i wsp. (1981) (8)

TABLE I.

Staging of thymomas acc. to Masaoka et al. (1981) (8)

Stopieñ

Stage

I

II

III

Rozleg³oœæ nacieku

Extent of disease

Otorebkowane guzy ograniczone do grasicy

Encapsulated tumors confined to the thymus

Guzy miejscowo naciekaj¹ce (tkanka t³uszczowa œrópier-

sia, p³uco, op³ucna, osierdzie) lub guzy z przerzutami do

op³ucnej lub osierdzia

Locally invasive tumors (mediastinal fat, lung, pleura, peri-

cardium) or tumors with pleural or pericardial implants

Guzy z przerzutami krwio- lub limfopochodnymi:

Tumors with hematogenous or lymphatic metastases:
a) przerzuty w obrêbie klatki piersiowej (p³uco, wêz³y

ch³onne)

intrathoracic metastases (lung, lymph nodes)

b) przerzuty poza klatkê piersiow¹

extrathoracic metastases

TABELA II. Stopieñ zaawansowania grasiczaków wed³ug Sustera

i Morana (1997) (9)

TABLE II.

Staging of thymic epithelial neoplasms acc. to Suster and
Moran (1997) (9)

153

Onkol. Pol. 2000, 3, 3: 149-154

ISSN 1505-6732

Grasiczaki – przegl¹d i praktyczna przydatnoœæ stosowanych klasyfikacji

Ma³gorzata Szo³kowska, Renata Langfort

Bernatz i wsp.

Bernatz et al.

wrzecionowatokomórkowy

spindle cell

mieszany

lymphoepithelial

limfocytarny

lymphocytic

nab³onkowy

epithelial

Rosai i Levine

Rosai and Levine

grasiczak ³agodny

benign thymoma

grasiczak inwazyjny lub z³oœli-

wy typu I

invasive thymoma = malignant

thymoma type I

rak grasicy lub grasiczak z³oœli-

wy typu II

thymic carcinoma = malignant

thymoma type II

Müller-Hermelink i wsp.

Müller-Hermelink et al.

rdzeniasty

medullary

mieszany

mixed

organoidalny

predominantly cortical

(= organoid)

korowy

cortical

dobrze zró¿nicowany rak grasicy

well-differentiated thymic car-

cinoma (WDTC)

nisko zró¿nicowany rak grasicy

low differentiated thymic carci-

noma

Suster i Moran

Suster and Moran

grasiczak

thymoma

grasiczak atypowy

atypical thymoma

rak grasicy

thymic carcinoma

WHO

A

AB

B1-3

C

TABELA III. Najwa¿niejsze klasyfikacje guzów nab³onkowych grasicy – podsumowanie, próba porównania
TABLE III. Review and comparison of main classifications of thymic epithelial tumors – summing up and comparison

}

kowniczo (12). Zdarzaj¹ siê równie¿ grasiczaki bardzo do-

brze ograniczone, ale tylko czêœciowo pokryte torebk¹.

Trudno wówczas zdecydowaæ, czy zaliczyæ je do form

nieiwazyjnych (I stopieñ zaawansowania wed³ug Masao-

ki, o ile warunek „guz ca³kowicie otorebkowany” zamie-

niæ na „dobrze ograniczony”) (16), czy te¿ do inwazyj-

nych (stopieñ II), okreœlaj¹c jako inwazjê bezpoœrednie

przyleganie utkania grasiczaka do tkanek nienowotworo-

wych (13).

Wad¹ klasyfikacji wed³ug Rosaia i Levine’a jest jej

ograniczone zastosowanie w przypadkach bardzo ma³ych

materia³ów biopsyjnych pozbawionych torebki. W takich

sytuacjach wygodniejsza by³aby mo¿liwoœæ wnioskowa-

nia o rokowaniu na podstawie budowy histologicznej wy-

cinka. Próbê tak¹ podjêli Müller-Hermelink i wsp. w swo-

jej klasyfikacji stosowanej tak¿e w Polsce. Wielu autorów

uwa¿a, ¿e klasyfikacja ta skutecznie pozwala wyodrêbniæ

postaci ³agodne i z³oœliwe grasiczaków (2, 6, 7, 17). Ich

zdaniem formy ³agodne, do których zaliczono grasiczaki

rdzeniaste i mieszane, nie wymagaj¹ leczenia dodatkowe-

go, poza zabiegiem chirurgicznym, nawet w przypadkach

ze stwierdzanym naciekaniem torebki. Grasiczaki organo-

idalne, korowe i dobrze zró¿nicowane raki grasicy nale¿¹

natomiast do grupy o gorszym rokowaniu, wymagaj¹cej

leczenia wspomagaj¹cego. Przeciwnicy klasyfikacji po-

strzegaj¹ j¹ jako skomplikowan¹ histologicznie, co w kon-

sekwencji czêsto doprowadza do rozbie¿noœci rozpoznañ

(12, 14, 18). Ponadto autorzy wprowadzaj¹c swój podzia³

uwzglêdnili tylko dwa typy komórek nab³onkowych wy-

stêpuj¹cych w grasicy, zak³adaj¹c, ¿e jedne zwi¹zane s¹

g³ównie z kor¹, inne z rdzeniem narz¹du. W rzeczywis-

toœci w grasicy wyró¿nia siê a¿ szeœæ typów komórek

(14). Podzia³ grasiczaków na korowe i rdzeniaste wprowa-

dzony przez Müllera-Hermelinka i wsp. nie ma równie¿

odzwierciedlenia w badaniach immunohistochemicz-

nych. W strefie korowej prawid³owej grasicy stwierdza siê

ekspresjê innych antygenów ni¿ w strefie rdzeniowej.

W wiêkszoœci grasiczaków, bez wzglêdu na podzia³, ob-

serwuje siê koekspresjê obu antygenów, podobnie jak

w grasicy p³odowej (14). Wyniki badañ nad ekspresj¹

genu dla bcl-2 w grasiczakach równie¿ nie s¹ zgodne

z ocen¹ prognostyczn¹ stosowan¹ przez Müllera-Herme-

linka i wsp. Zwiêkszon¹ ekspresjê bcl-2 obserwuje siê

w ró¿nych typach nowotworów z³oœliwych, gen ten bo-

wiem zwiêksza odpornoœæ komórki na apoptozê. Tymcza-

sem w grasiczakach rdzeniastych, uznanych za ³agodne,

stwierdzono o wiele czêstsz¹ ekspresjê bcl-2 ni¿ w grasi-

czakach korowych uwa¿anych za potencjalnie z³oœliwe.

Wykazano natomiast wysok¹ korelacjê ekspresji bcl-2

z inwazyjnoœci¹ nowotworu (19). Równie¿ nie wszystkie

obserwacje kliniczne zgadzaj¹ siê z teori¹ Müllera-Her-

melinka i wsp. Dawson i wsp. zaobserwowali piêcioletni

czas prze¿ycia a¿ u 92% pacjentów z grasiczakiem koro-

wym, a tylko u 80% z grasiczakiem mieszanym (19).

Wiele kontrowersji wzbudza stworzona w klasyfikacji

Müllera-Hermelinka i wsp. jednostka „dobrze zró¿nico-

wany rak grasicy”. Wed³ug niektórych autorów profil an-

tygenowy nowotworu bardziej upodabnia go do grasi-

czaka, wed³ug innych – stawia pomiêdzy grasiczakiem

a rakiem (20, 21). Tak¿e w obrazie mikroskopowym czês-

to trudne bywa odró¿nienie go od grasiczaka korowego

(7, 15). Postacie graniczne bywaj¹ traktowane jako grasi-

czaki korowe z zaburzonym ró¿nicowaniem organoidal-

nym, wyraŸn¹ atypi¹ komórkow¹ i figurami podzia³u (14).

Klasyfikacja zaproponowana przez Sustera i Morana

uznaje wszystkie nowotwory nab³onkowe grasicy za roz-

rosty z³oœliwe, lecz o ró¿nym stopniu dojrza³oœci (zró¿ni-

cowania). Wniosek ten oparty jest na spostrze¿eniu, ¿e

w ka¿dym typie grasiczaka, nawet uznanym za ³agodny,

obserwuje siê wznowê lub przerzuty (12, 15). Ponadto

zdarzaj¹ siê przypadki grasiczaków z ogniskami raka.

Wed³ug autorów klasyfikacji jest to zjawisko transforma-

cji nowotworowej, przejaw „zez³oœliwienia” grasiczaka

(22). Przeciwnicy klasyfikacji podaj¹ przyk³ady wielu in-

nych nowotworów ³agodnych, z którymi wspó³istnieje

rak, lecz ta koegzystencja okazuje siê ca³kowicie przypad-

kowa (23). Ponadto, jeœli teoria o przechodzeniu postaci

lepiej zró¿nicowanych w bardziej z³oœliwe mia³aby byæ

s³uszna, nale¿a³oby oczekiwaæ, ¿e postacie ³agodniejsze

wystêpowaæ bêd¹ u m³odszych pacjentów. Tymczasem

grasiczaki o zwykle ³agodnym przebiegu klinicznym

(rdzeniaste i mieszane) wystêpuj¹ u osób starszych, a bar-

dziej z³oœliwe (korowy i dobrze zró¿nicowany rak grasi-

cy) – u m³odszych (2, 7, 23). Klasyfikacja Sustera i Mo-

rana, chocia¿ kusz¹co prosta, oparta jest jednak tylko na

przypuszczeniach (14).

Najnowsza klasyfikacja opracowana przez WHO nie jest

jeszcze szeroko dostêpna. Nie tworzy nowych za³o¿eñ, ale

stara siê pogodziæ ju¿ istniej¹ce. I tak typy A i AB maj¹ od-

powiadaæ grasiczakom ³agodnym, B1-3 – o ma³ym stop-

niu z³oœliwoœci i C – o wysokim stopniu z³oœliwoœci (11).

Nale¿y mieæ nadziejê, ¿e ta klasyfikacja nie tylko ujedno-

lici stosowane nazewnictwo, ale bêdzie mia³a przystêpne

za³o¿enia i jednoznacznie zdefiniowane kryteria diagno-

styczne, pozwalaj¹ce na jej ³atwe zaakceptowanie. Przy-

datnoœæ nowego podzia³u wyka¿¹ nastêpne opracowania.

154

Onkol. Pol. 2000, 3, 3: 149-154

ISSN 1505-6732

Thymomas – review and usefullness of applied classifications

Ma³gorzata Szo³kowska, Renata Langfort

Piœmiennictwo

1. Chahinian A.P.: Thymomas. [w:] Cancer Me-

dicine. J.F. Holland i wsp. (red.). Lea and Fe-

biger, Philadelphia 1993, 1355-1361.

2. Papla B., Rudnicka L., Dubiel-Bigaj M., Ma-

linowski E.: Thymomas and thymic carcino-

mas. Evaluation of the Müller-Hermelink

classification. Pol. J. Pathol. 1998, 49, 251-

-265.

3. Strollo D.C., Rosado-de-Christenson M.L.:

Tumors of the thymus. J. Thorac. Imaging

1999, 14, 152-171.

4. Lewis J.E., Wick M.R., Scheithauer B.W.

i wsp.: Thymoma. A clinicopathologic review.

Cancer 1987, 60, 2727-2743.

5. Weide L.G., Ulbright T.M., Loehrer P.J., Wil-

liams S.D.: Thymic carcinoma. A distinct cli-

nical entity responsive to chemotherapy.

Cancer 1993, 71, 1219-1223.

6. Quintanilla-Martinez L., Wilkins E.W., Ferry J.A.,

Harris N.L.: Thymoma – morfologic subclas-

sification correlates with invasiveness and

immunohistologic features: a study of 122

cases. Hum. Pathol. 1993, 24, 958-969.

7. Quintanilla-Martinez L., Wilkins E.W., Choi N.

i wsp.: Thymoma. Histologic subclassification

is an independent prognostic factor. Cancer

1994, 74, 606-617.

8. Blumberg D., Burt M.E., Bains M.S. i wsp.:

Thymic carcinoma: current staging does not

predict prognosis. J. Thorac. Cardiovasc.

Surg. 1998, 115, 303-309.

9. Suster S., Moran C.A.: Thymoma, atypical

thymoma and thymic carcinoma. A novel

conceptual approach to the classification of

thymic epithelial neoplasm. Am. J. Clin. Pa-

thol. 1999, 111, 826-833.

10. Suster S., Moran C.A.: Primary thymic epi-

thelial neoplasms: spectrum of differentia-

tion and histological features. Semin. Diagn.

Pathol., 1999, 16, 2-17.

11. Müller-Hermelink H.K., Marx A.: Pathological

aspects of malignant and benign thymic dis-

orders. Ann. Med. 1999, 31, supl. 2, 5-14.

12. Suster S., Moran C.A.: Thymoma classifica-

tion. The ride of the Valkyries? Am. J. Clin.

Pathol. 1999, 112, 308-310.

13. Shimosato Y., Matsuno Y., Koga K.: Subclas-

sification of thymomas: reply. Pathol. Int.

1995, 45, 88-89.

14. Kornstein M.J.: Thymoma classification: my

opinion. Am. J. Clin. Pathol. 1999, 112, 304-307.

15. Shimosato Y.: Controversies surrounding the

subclassification of thymoma. Cancer 1994,

74, 542-544.

16. Kuo T.: Subclassification of thymomas. Pathol.

Int. 1995, 45, 87.

17. Marx A.: Thymoma and thymic carcinoma.

Am. J. Surg. Pathol. 1999, 23, 739-742.

18. Dawson A., Ibrahim N.B.N., Gibbs A.R.: Ob-

server variation in the histopathological clas-

sification of thymoma: correlation with pro-

gnosis. J. Clin. Pathol. 1994, 47, 519-523.

19. Chen F., Yan J., Jin Y., Su I.: Detection of

bcl-2 and p53 in thymoma: expression of bcl-2

as a reliable marker of tumor aggressiveness.

Hum. Pathol. 1996, 27, 1089-1092.

20. Dorfman D.M., Shahsafaei A., Chan J.K.C.:

Thymic carcinomas, but not thymomas, and

carcinomas of other sites show CD5 immu-

noreactivity. Am. J. Surg. Pathol. 1997, 21,

936-940.

21. Tateyama H., Eimoto T., Tada T. i wsp.: Im-

munoreactivity of a new CD5 antibody with

normal epithelium and malignant tumors in-

cluding thymic carcinoma. Am. J. Clin. Pa-

thol. 1999, 111, 235-240.

22. Suster S., Moran C.A.: Spindle cell thymic

carcinoma. Am. J. Surg. Pathol. 1999, 23,

691-700.

23. Harris N.L., Müller-Hermelink H.K.: Thymo-

ma classification. A Siren’s song of simplici-

ty. Am. J. Clin. Pathol. 1999, 112, 299-303.

Adres do korespondencji:

Lek. med. Ma³gorzata Szo³kowska

Instytut GruŸlicy i Chorób P³uc

Zak³ad Patomorfologii

ul. P³ocka 26

01-138 Warszawa

Praca wp³ynê³a do Redakcji: 6.05.2000 r.