utyzm intryguje badaczy ju˝ ponad pó∏ wieku. To bardzo

z∏o˝one zaburzenie zachowania charakteryzuje si´ wielo-

ma ró˝nymi objawami, z których wi´kszoÊç ujawnia si´

przed czwartym rokiem ˝ycia dziecka. Dzieci autystyczne

sà niezdolne do interpretowania stanów emocjonalnych innych ludzi, nie

rozpoznajà gniewu, smutku ani motywów dzia∏ania. Ich zdolnoÊci komuni-

kowania si´ sà zwykle ograniczone, wi´c trudno jest im rozpoczàç lub pod-

trzymaç rozmow´. Cz´sto bywajà bardzo zaabsorbowane jakimÊ konkretnym

przedmiotem, aktywnoÊcià lub jednym gestem.

Zdarza si´, ˝e takie zachowania niezwykle silnie obni˝ajà mo˝liwoÊci roz-

wojowe dziecka. Czy jest ono w stanie normalnie funkcjonowaç w szkole, je-

Êli nie daje si´ go odwieÊç od uderzania g∏owà w ∏awk´? Jak mo˝e zaprzy-

jaêniç si´ z kimkolwiek, jeÊli interesuje si´ niemal wy∏àcznie kalendarzami?

Gdy dzieci autystyczne cierpià równie˝ z powodu opóênienia umys∏owego,

a tak jest w wi´kszoÊci przypadków, rokowania sà jeszcze gorsze. Inten-

sywna terapia behawioralna pomaga wielu pacjentom, ale

utrzymujàce si´ symptomy choroby mogà uniemo˝liwiç im

samodzielne ˝ycie, nawet jeÊli ich iloraz inteligencji mieÊci

si´ w normie.

Poczàtki

autyzmu

Czy˝by przyczyna tej tajemniczej choroby

tkwi∏a w genach odpowiedzialnych

za rozwój mózgu?

Patricia M. Rodier

CIERPIÑCY NA AUTYZM siedmiola-
tek próbuje chwyciç baƒk´ mydlanà
podczas zabawy w Eden Institute, szko-
le dla dzieci autystycznych w Prince-
ton w New Jersey.

A

50 Â

WIAT

N

AUKI

Maj 2000

JUSTINE PARSONS

W∏àczy∏am si´ w poszukiwania przy-

czyn autyzmu stosunkowo niedawno
i prawie przez przypadek. Jako embrio-
log zajmowa∏am si´ uprzednio ró˝nymi
wadami wrodzonymi mózgu. W 1994
roku uczestniczy∏am w konferencji po-
Êwi´conej zaburzeniom rozwoju. Dwie
okulistki dzieci´ce, Marilyn T. Miller
z University of Illinois w Chicago
i Kerstin Strömland z Göteborgs
Universitet w Szwecji opisa∏y za-
skakujàce wyniki badaƒ nad za-
burzeniami ruchów ga∏ek ocznych
u ofiar talidomidu, leku zapobie-
gajàcemu porannym nudnoÊciom
u kobiet ci´˝arnych, który w latach
szeÊçdziesiàtych spowodowa∏ epi-
demi´ wad rozwojowych. Badano
osoby doros∏e, których matki w
okresie cià˝y bra∏y ten Êrodek. Mil-
ler i Strömland dostrzeg∏y coÊ, co do-
tychczas umyka∏o uwadze badaczy: oko-
∏o 5% ofiar talidomidu cierpi na autyzm.
Jest to w przybli˝eniu 30 razy wi´cej ni˝
w ca∏ej populacji.

Nagle dozna∏am olÊnienia! By∏o to

uczucie tak silne, ˝e prawie zemdla∏am.
Badacze d∏ugo próbowali dok∏adnie
okreÊliç moment rozpocz´cia choroby.
Dotychczasowe domniemania skupia-
∏y si´ na póênym okresie cià˝y lub wcze-

snym okresie postnatalnym, ale nie zna-
leziono jednoznacznych dowodów na
poparcie ˝adnej z tych hipotez. Zwià-
zek z talidomidem rzuci∏ nagle na to za-
gadnienie zupe∏nie nowe Êwiat∏o. Wy-
nika∏o stàd, ˝e poczàtki autyzmu si´-
gajà wczesnych tygodni cià˝y, kiedy
mózg zarodka i pozosta∏e cz´Êci jego

uk∏adu nerwowego dopiero zaczyna-
jà si´ rozwijaç. Referat Miller i Ström-
land przekona∏ mnie, ˝e tajemnica au-
tyzmu mo˝e rzeczywiÊcie zostanie
wkrótce rozwik∏ana.

Czynniki genetyczne

Co najmniej 16 na 10 tys. dzieci rodzi

si´ z autyzmem lub jednym z pokrew-
nych zaburzeƒ rozwoju [ramka na stro-

nie 54]. Od 1943 roku, kiedy po raz pierw-
szy opisano autyzm, naukowcy poczyni-
li ogromne post´py w rozpoznawaniu je-
go objawów. Jednak˝e biologiczne pod∏o-
˝e tej choroby pozosta∏o nieznane. Zdo-
bycie odpowiedniej wiedzy pozwoli∏oby
zidentyfikowaç podstawowe czynniki ry-
zyka i znaleêç nowe metody leczenia.

Badania nad dziedziczeniem au-

tyzmu wykaza∏y, ˝e przypadki te-
go schorzenia cz´sto powtarzajà si´
w danej rodzinie. Prawdopodo-
bieƒstwo jego wystàpienia u brata
lub siostry osoby cierpiàcej na au-
tyzm wynosi 3–8%. To znacznie
wi´cej ni˝ 0.16% zachorowaƒ w po-
pulacji ogólnej. Natomiast jest bez
porównania mniejsze ni˝ 50-pro-
centowe ryzyko, zwiàzane z cho-
robami genetycznymi spowodo-

wanymi przez mutacj´ jednego dominu-
jàcego genu (gdy do powstania choro-
by wystarcza wadliwy gen odziedziczo-
ny po jednym z rodziców) czy 25-pro-
centowe zagro˝enie w przypadku jednej
mutacji recesywnej (wówczas kopia nie-
prawid∏owego genu musi byç odziedzi-
czona po ka˝dym z rodziców). A zatem
wyniki badaƒ najlepiej pasujà do mode-
lu, w którym chorob´ wywo∏ujà mutacje
kilku genów. Spraw´ komplikuje fakt,

52 Â

WIAT

N

AUKI

Maj 2000

U CHORYCH NA AUTYZM stwierdza si´ zmiany
w po∏o˝onym tu˝ nad rdzeniem kr´gowym pniu
mózgu

(z lewej). Jest on krótszy ni˝ normalnie (po-

ni˝ej), wi´c struktury na styku mostu i rdzenia
przed∏u˝onego (takie jak jàdro nerwu twarzowe-
go i cia∏o czworoboczne) le˝à bli˝ej struktur ni˝sze-
go odcinka rdzenia przed∏u˝onego (jàdra nerwu
podj´zykowego i jàdra dolnego oliwki). Wywo∏u-
je to wra˝enie, ˝e brakuje ca∏ego pasma tkanki.
W pniu mózgu pacjenta autystycznego nie ma tak-
˝e jàdra górnego oliwki, a jàdro nerwu twarzowe-
go jest mniejsze ni˝ u osoby zdrowej. Takie zmia-
ny mogà powstawaç jedynie we wczesnym okresie
˝ycia zarodkowego.

TERESE WINSLOW

Co najmniej 16 na 10 tys.

dzieci rodzi si´ z autyzmem

lub jednym z pokrewnych

zaburzeƒ rozwoju.

MÓZGOWIE

WZGÓRZE

ÂRÓDMÓZGOWIE

MÓ˚D˚EK

RDZE¡

PRZED¸U˚ONY

CIA¸O

CZWOROBOCZNE

CIA¸O

CZWOROBOCZNE

ODLEG¸OÂå

1.1 mm

ODLEG¸OÂå

0.2 mm

JÑDRO
DOLNE OLIWKI

JÑDRO
DOLNE OLIWKI

JÑDRO

GÓRNE OLIWKI

JÑDRO NERWU

PODJ¢ZYKOWEGO

JÑDRO NERWU

TWARZOWEGO

JÑDRO NERWU

TWARZOWEGO

NORMALNY PIE¡ MÓZGU

PIE¡ MÓZGU CHOREGO NA AUTYZM

PIE¡ MÓZGU

MOST

˝e krewni chorych na autyzm miewa-
jà cz´sto niepe∏noobjawowà jego postaç.
Przypuszczalnie u tych osób wyst´pujà
tylko niektóre warianty genowe (allele)
zwiàzane z autyzmem, co nie wystar-
cza do pojawienia si´ wszystkich jego
symptomów.

Wyniki badaƒ bliêniàt, przeprowa-

dzonych w Wielkiej Brytanii potwier-
dzajà, ˝e autyzm ma sk∏adowà dzie-
dzicznà, ale wskazujà tak˝e na rol´
czynników Êrodowiskowych. Gdyby
przyczynà autyzmu by∏y tylko geny, na
t´ chorob´ zapada∏oby ka˝de z bliêniàt
jednojajowych, majàcych ten sam kom-
plet genów. Jednak˝e kiedy jedno z nich
jest chore, ryzyko wystàpienia tego
schorzenia u drugiego wynosi 60%, jed-
noczeÊnie prawdopodobieƒstwo poja-
wienia si´ niektórych jego objawów si´-
ga 86%. Owe dane wskazujà na to, ˝e
muszà istnieç równie˝ inne czynniki,
które modyfikujà genetycznà predys-
pozycj´ do autyzmu.

Embriologia autyzmu

Poznano ju˝ kilka Êrodowiskowych

czynników ryzyka. Gdy kobieta podczas
cià˝y choruje na ró˝yczk´ albo gdy p∏ód
nara˝ony jest na dzia∏anie substancji
uszkadzajàcych mózg, takich jak alkohol
etylowy i kwas walproinowy (lek prze-
ciwpadaczkowy – przyp. red.), praw-
dopodobieƒstwo wystàpienia autyzmu
u dziecka wzrasta. Ludzie z pewnymi
chorobami dziedzicznymi, takimi jak fe-
nyloketonuria i stwardnienie guzowate
sà równie˝ bardziej zagro˝eni autyzmem.
Czynniki te pojawiajà si´ jednak zbyt
rzadko, aby mog∏y odpowiadaç za tak
wiele przypadków tego schorzenia. Na-
ra˝enie zarodków na choroby lub szko-
dliwe substancje powinno ponadto po-
wodowaç jednakowo negatywne skutki
u obojga bliêniàt. Muszà zatem istnieç
inne, trudniejsze do uchwycenia wp∏y-
wy Êrodowiskowe ni˝ te zidentyfikowa-
ne do tej pory. Badacze wcià˝ nie wie-

dzà, jaka kombinacja ró˝nych czynników
powoduje, ˝e jedni ludzie majà sympto-
my choroby, innym zaÊ udaje si´ jej unik-
nàç. Poszukiwanie przyczyn autyzmu
jest wi´c szczególnie trudne.

W pracy z 1994 roku Miller i Ström-

land uzupe∏ni∏y list´ Êrodowiskowych
czynników ryzyka o jeszcze jeden – wy-
kaza∏y, ˝e do powstania autyzmu przy-
czynia si´ nara˝enie zarodka na dzia∏a-
nie talidomidu. U wszystkich uczestni-
ków ich badaƒ – obecnie doros∏ych Szwe-
dów urodzonych na prze∏omie lat pi´ç-
dziesiàtych i szeÊçdziesiàtych – wystàpi-
∏y deformacje cia∏a, charakterystyczne dla
ofiar tego leku: niedorozwini´te koƒczy-
ny, zniekszta∏cone uszy lub kciuki albo
ich brak, neurologiczne zaburzenia mi´-
Êni narzàdu wzroku i twarzy. Wiedzàc,
w którym okresie cià˝y rozwijajà si´ kon-
kretne organy zarodka, naukowcy mogà
dok∏adnie okreÊliç czas powstania defor-
macji – w przypadku kciuka ju˝ 22 dnia
po zap∏odnieniu, uszu mi´dzy 20 a 33
dniem, koƒczyn mi´dzy 25 a 35. Mnie
w artykule Miller i Strömland szczególnie

zafascynowa∏o odkrycie, ˝e wi´kszoÊç
autystycznych ofiar talidomidu wykazu-
je anomalie w budowie ucha zewn´trz-
nego, nie ma natomiast zniekszta∏conych
koƒczyn. Wynika∏oby z tego, ˝e zarodki
zosta∏y uszkodzone w bardzo wczesnym
okresie cià˝y, 20–24 dni po zap∏odnieniu,
gdy wiele kobiet jeszcze w ogóle nie wie
o swym stanie.

Dla embriologa najlepszym êród∏em

informacji o tym, co mog∏o uszkodziç za-
rodek, jest stwierdzenie, kiedy nastàpi-
∏o uszkodzenie. W przypadku autyzmu
spowodowanego talidomidem okres kry-
tyczny nast´puje znacznie wczeÊniej, ni˝
przypuszcza wielu badaczy. Nieliczne
neurony powstajà ju˝ w czwartym tygo-
dniu cià˝y. Wi´kszoÊç to neurony rucho-
we nerwów czaszkowych, które odpo-
wiadajà za ruchy mi´Êni oczu, uszu,
twarzy, szcz´ki, prze∏yku i j´zyka. Sà one

Â

WIAT

N

AUKI

Maj 2000 53

Wiek zarodka (dni)

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

Uszkodzenie

spowodowane

wskutek ekspozycji

na talidomid w

okreÊlonym czasie

BRAK USZU

NIEDOROZWÓJ LUB INNE ZNIEKSZTA¸CENIA USZU

NIEDOROZWÓJ LUB BRAK KCIUKÓW

KCIUK Z DODATKOWYM STAWEM

SKAR¸OWACIA¸E RAMIONA

SKAR¸OWACIA¸E NOGI

WADY WRODZONE spowodowane przez talidomid ró˝nià si´ w zale˝noÊci od okresu
cià˝y, w którym matka bra∏a lek

(powy˝ej). W artykule opublikowanym w 1994 roku udo-

wodniono, ˝e u autystycznych ofiar talidomidu wyst´pujà okreÊlone anomalie w budo-
wie ucha zewn´trznego, podczas gdy ich koƒczyny sà rozwini´te prawid∏owo. Wskazy-
wa∏oby to, ˝e lek spowodowa∏ powstanie zaburzeƒ mi´dzy 20 a 24 dniem po zap∏odnieniu,
gdy zaczyna powstawaç uk∏ad nerwowy zarodka

(zdj´cie z prawej).

DZIECKO AUTYSTYCZNE wyglàda normalnie, przynajmniej dla laika. Choroba powo-
duje jednak kilka charakterystycznych fizycznych anomalii. Kàciki ust sà obni˝one w po-
równaniu ze Êrodkowà cz´Êcià jego górnej wargi, a wierzcho∏ki ma∏˝owin usznych lekko
odstajàce

(z lewej). Uszy sà umiejscowione nieco ni˝ej ni˝ u zdrowych dzieci i majà kszta∏t

prawie okràg∏y, a nie wyd∏u˝ony

(z prawej).

JOHNNY JOHNSON

PETIT FORMAT/NESTLE/SCIENCE SOURCE

Photo Researchers, Inc.

ZA ZGODÑ SUSAN L. HYMAN

Dzia∏anie talidomidu w kolejnych dniach cià˝y

zlokalizowane w pniu mózgu, mi´dzy
rdzeniem kr´gowym a mózgowiem. Po-
wstajà w tym samym czasie co ucho ze-
wn´trzne, mo˝na zatem sàdziç, ˝e auty-
styczne ofiary talidomidu b´dà równie˝
mia∏y dysfunkcje w obr´bie nerwów
czaszkowych. Miller i Strömland po-
twierdzi∏y to przypuszczenie. Wykaza∏y,
˝e u wszystkich pacjentów autystycz-
nych wystàpi∏y tak˝e anomalie w ru-
chach ga∏ek ocznych albo ekspresji twa-
rzy, bàdê obie.

Kolejne pytanie brzmia∏o: czy przy-

padki autyzmu po talidomidzie sà po-
dobne do tych, których przyczyn nie
znamy? Mimo zaburzeƒ w zachowaniu
chorzy na autyzm sà cz´sto opisywani
nie tylko jako w pe∏ni normalni, jeÊli
chodzi o wyglàd zewn´trzny, ale na-
wet szczególnie atrakcyjni fizycznie.
Nie ró˝nià si´ od innych ludzi wzro-

stem, g∏owy majà proporcjonalne do
cia∏a lub nieco wi´ksze. Autorzy nie-
licznych prac, w których zajmowano
si´ pozabehawioralnymi objawami au-
tyzmu, podajà jednak, ˝e w wielu przy-
padkach u chorych wyst´pujà pewne
niewielkie anomalie fizyczne i neuro-
logiczne – takie same jak zaobserwo-
wane u pacjentów autystycznych po ta-
lidomidzie. Na przyk∏ad nieznaczne,
ale dostrzegalne zniekszta∏cenia ucha
zewn´trznego (zw∏aszcza w tylnym za-
kr´cie), kiedy jego wierzcho∏ek jest od-
chylony do ty∏u o ponad 15 stopni – sà
powszechniejsze u dzieci z autyzmem
ni˝ u rozwijajàcych si´ normalnie, opóê-
nionych w rozwoju czy u rodzeƒstwa
dzieci autystycznych. Dysfunkcje ru-
chów ga∏ki ocznej wiàzano z auty-
zmem, zanim jeszcze przeprowadzono
badania na ofiarach talidomidu, a brak

ekspresji twarzy to jeden z objawów
choroby, na którego podstawie mo˝na
jà zdiagnozowaç.

Neurobiologia autyzmu

Czy to mo˝liwe, ˝e wszystkie symp-

tomy autyzmu sà wynikiem zmian
funkcjonalnych w nerwach czaszko-
wych? Zapewne nie. Bardziej prawdo-
podobne, ˝e owe zmiany u pacjentów
autystycznych to skutek wczesnego
uszkodzenia mózgu, które nie tylko do-
tkn´∏o nerwy czaszkowe, ale wtórnie
wp∏yn´∏o na jego dalszy rozwój. Ozna-
cza to, ˝e uszkodzenie pnia mózgu w ja-
kiÊ sposób uniemo˝liwia w∏aÊciwy roz-
wój innych rejonów tego narzàdu,
w∏àcznie z zaanga˝owanymi w funkcje
wy˝szego rz´du, takie jak mowa. A mo-
˝e deformacja ucha i dysfunkcje ner-

54 Â

WIAT

N

AUKI

Maj 2000

R

ozpoznanie autyzmu wymaga stwierdzenia anormalnych zacho-
waƒ pacjenta mieszczàcych si´ w trzech kategoriach [wykaz

z prawej strony

]. Szczególnie wa˝ny w diagnozie jest znaczny nie-

dobór zachowaƒ okreÊlonych mianem „interakcji spo∏ecznych”. Kli-
nicyÊci zidentyfikowali ponadto wiele pokrewnych schorzeƒ, w któ-
rych wyst´pujà pewne cechy w∏aÊciwe autyzmowi, ale ich nasilenie
jest inne lub te˝ wyst´pujà dodatkowe symptomy. Na przyk∏ad
ca∏oÊciowe zaburzenie rozwoju nie okreÊlone inaczej (PDD-NOS
– Pervasive Development Disorder, Not Otherwise Specified) od-
nosi si´ do pacjentów, którzy nie spe∏niajà kryteriów autyzmu w jed-
nej z trzech kategorii. Tak samo jak w przypadku autyzmu pacjen-
ci z PDD-NOS charakteryzujà si´ ró˝nym poziomem ilorazu
inteligencji, w∏àcznie z normalnym, natomiast osoby z zespo∏em
Aspergera majà prawid∏owy iloraz inteligencji i nie wykazujà upo-
Êledzenia rozwoju mowy ani funkcji poznawczych. Znacznie rzadziej

opisywane choroby to dzieci´ce zaburzenia dezintegracyjne (Child-
hood Disintegrative Disorder), w której po okresie normalnego roz-
woju we wczesnym niemowl´ctwie nast´puje regresja prowadzà-
ca do powa˝nego upoÊledzenia, czy te˝ zespó∏ Retta, post´pujà-
ca choroba neurologiczna, która wyst´puje tylko u kobiet.

Od dawna wiadomo, ˝e autyzm jest chorobà dziedzicznà. Jed-

nak ostatnie badania rodzinne przeprowadzone przez zespó∏
Petera Szatmariego z McMaster University w Ontario wskazu-
jà raczej, ˝e u cz∏onków tych rodzin pojawiajà si´ ró˝ne schorze-
nia, a nie jedno. Dziecko autystyczne mo˝e mieç na przyk∏ad
brata z zespo∏em Aspergera, a kobieta cierpiàca na autyzm – bra-
tanka chorego na PDD-NOS. Wyniki badaƒ obejmujàcych ca∏e
rodziny wyraênie Êwiadczà o tym, ˝e przynajmniej trzy choroby
– autyzm, PDD-NOS i zespó∏ Aspergera zwiàzane sà z tymi sa-
mymi uwarunkowaniami genetycznymi.

Spektrum zaburzeƒ autystycznych

ZDJ¢CIA: JUSTINE PARSONS; èRÓD¸O DLA „KATEGORII DIAGNOSTYCZNYCH”:

DIAGNOSTIC AND STATISTICAL MANUAL OF MENTAL DISORDERS (DSM-IV)

wów czaszkowych stanowià jedynie
efekt uboczny uszkodzenia, którego na-
tury jeszcze nie znamy? Jakkolwiek jest
rzeczywiÊcie, zaburzenia wyst´pujàce
u pacjentów dotkni´tych autyzmem,
którego przyczyny nie odkryto, sà w
wi´kszoÊci takie same jak u autystycz-
nych ofiar talidomidu. Nasun´∏a si´
oczywista konkluzja: w wielu przypad-
kach autyzmu, jeÊli nie wszystkich,
schorzenie ma poczàtek w bardzo wcze-
snym okresie cià˝y.

Praca Miller i Strömland skierowa∏a

uwag´ naukowców na pieƒ mózgu, ob-
szar rzadko brany pod uwag´ w bada-
niach nad autyzmem i innymi choroba-
mi wynikajàcymi z wrodzonych wad
rozwojowych. Podchodzàc do sprawy
z pewnym uproszczeniem, neurobiolo-
dzy wià˝à pieƒ mózgu z najbardziej
podstawowymi funkcjami organizmu:

oddychaniem, pobieraniem pokarmu,
utrzymywaniem równowagi, koordy-
nacjà ruchowà itp. Wiele zachowaƒ za-
burzonych w autyzmie, na przyk∏ad
mowa, planowanie i funkcjonowanie
spo∏eczne, jest kontrolowanych, jak si´
uwa˝a, przez wy˝sze pi´tra oÊrodko-
wego uk∏adu nerwowego, takie jak ko-
ra mózgowa i zlokalizowany w przo-
domózgowiu hipokamp.

Wydaje si´ jednak, ˝e pewne objawy

typowe dla autyzmu – brak ekspresji
twarzy, nadwra˝liwoÊç dotykowa i s∏u-
chowa, zaburzenia snu – majà korzenie
w tych rejonach mózgu, które sà zwià-
zane z najbardziej podstawowymi funk-
cjami organizmu. Ponadto najcz´Êciej
obserwowana anomalia w mózgach
osób autystycznych to nie zmiana
w przodomózgowiu, ale zmniejszenie
liczby neuronów w mó˝d˝ku (zlokali-
zowanym w ty∏omózgowiu du˝ym
oÊrodku przetwarzania informacji, któ-
rego podstawowa rola w kontroli ru-
chów mi´Êni jest znana od dawna).

Jedna z przyczyn niepewnoÊci na-

ukowców co do tego, które struktury
mózgu odpowiadajà za autyzm, to nie-
wystarczajàca wiedza na temat regula-
cji poszczególnych funkcji w uk∏adzie
nerwowym. Zespó∏ kierowany przez
Erica Courchesne’a z University of
California w San Diego udowodni∏ na
przyk∏ad, ˝e pewne obszary mó˝d˝ku
ulegajà pobudzeniu podczas wykony-
wania zadaƒ wymagajàcych procesów
poznawczych wy˝szego rz´du. Inny
problem wynika z tak bardzo z∏o˝onych
symptomów autyzmu. Gdyby kryteria
diagnostyczne choroby opiera∏y si´ na
prostszych, bardziej jednoznacznych
w ocenie zaburzeniach w zachowaniu,
szansa na identyfikacj´ êród∏a tych za-
burzeƒ w oÊrodkowym uk∏adzie ner-
wowym by∏aby zapewne wi´ksza [ram-
ka na nast´pnej stronie].

W 1995 roku nasz zespó∏ mia∏ mo-

˝liwoÊç kontynuowania rozpocz´tych
przez Miller i Strömland badaƒ auty-
stycznych ofiar talido-
midu. Próbki pocho-
dzi∏y z pnia mózgu
cierpiàcej na autyzm
z nieznanej przyczyny
m∏odej kobiety, która
zmar∏a w latach sie-
demdziesiàtych. Ude-
rzy∏ nas prawie ca∏ko-
wity brak dwóch stru-
ktur: jàdra nerwu twa-
rzowego, które kontro-
luje ekspresj´ twarzy, i jàdra górnego
oliwki, b´dàcego stacjà przekaênikowà
informacji s∏uchowej. Obie struktury po-
wstajà z tego samego segmentu cewki
nerwowej, narzàdu, który rozwija si´

w oÊrodkowy uk∏ad nerwowy. Okaza∏o
si´, ˝e w jàdrze nerwu twarzowego tej
kobiety by∏o zaledwie 400 neuronów,
podczas gdy w mózgu osoby zdrowej
naliczono ich 9 tys.

Masa mózgu chorej by∏a prawid∏owa,

a nawet troch´ wi´ksza ni˝ przeci´tnie.
Postawi∏am hipotez´, ˝e w jego pniu bra-
kowa∏o tylko neuronów w jàdrze nerwu
twarzowego i jàdrze górnym oliwki. Aby
to sprawdziç, postanowi∏am zmierzyç
odleg∏oÊç mi´dzy kilkoma neuroanato-
micznymi punktami orientacyjnymi.
Spotka∏a mnie niespodzianka – moja hi-
poteza by∏a ca∏kowicie fa∏szywa. Cho-
cia˝ dystans mi´dzy bocznymi koordy-
natami okaza∏ si´ rzeczywiÊcie prawid∏o-
wy, to odleg∏oÊç przód-ty∏ w pniu mó-
zgu kobiety autystycznej by∏a znacznie
mniejsza. Wyglàda∏o to tak, jakby ca∏e
pasmo tkanki zosta∏o wyci´te, a dwa po-
zosta∏e jej fragmenty zszyte z powrotem
bez Êladu.

Po raz drugi w ˝yciu prze˝y∏am szok

poznawczy. MyÊla∏am, ˝e g∏owa mi za-
raz p´knie. Nie wynika∏o to z nieoczeki-
wanego odkrycia. Zda∏am sobie po
prostu spraw´, ˝e taki obraz zmian ju˝
kiedyÊ widzia∏am w publikacji z rysun-
kami nienormalnych mysich mózgów.
Kiedy wydoby∏am ten artyku∏ ze stosu
innych, le˝àcych na pod∏odze w moim
gabinecie, podobieƒstwo mi´dzy mó-
zgiem chorej na autyzm kobiety a mysi-
mi mózgami opisanymi w artykule oka-
za∏o si´ wi´ksze, ni˝ sàdzi∏am. W obu
przypadkach pieƒ mózgu by∏ skurczo-
ny, jàdro nerwu twarzowego mniejsze
ni˝ normalnie, a jàdra górnego oliwki
brakowa∏o. Niektóre inne cechy opisa-
nych w artykule myszy te˝ budzi∏y sko-
jarzenia z autyzmem – mia∏y zniekszta∏-
cone uszy i nie by∏o jednej ze struktur
mózgowych odpowiadajàcych za ruchy
ga∏ek ocznych.

Co spowodowa∏o zmiany w ich mó-

zgach? Nie wywo∏a∏a ich przecie˝ eks-
pozycja na talidomid ani inne czynniki
Êrodowiskowe wiàzane z autyzmem,

lecz eliminacja pewnego genu. To by∏y
myszy transgeniczne, tzw. nokauty, po-
zbawione genu Hoxa1 w celu zbadania
jego roli we wczesnych etapach rozwo-
ju organizmu. Zada∏am sobie pytanie:

Â

WIAT

N

AUKI

Maj 2000 55

Kategorie diagnostyczne

Os∏abienie wi´zi spo∏ecznych:

niemo˝noÊç

nawiàzania kontaktu wzrokowego, brak
ekspresji twarzy lub gestów regulujàcych
interakcje mi´dzyosobnicze; nieumiej´t-
noÊç szukania pocieszenia; brak kontaktów
z rówieÊnikami.

Zaburzenia komunikacji:

nieumiej´tnoÊç

pos∏ugiwania si´ j´zykiem mówionym bez
kompensacji w postaci gestów; os∏abienie
zdolnoÊci nawiàzania lub podtrzymania roz-
mowy pomimo braku zaburzeƒ mowy; mo-
wa zaburzona (np. powtarzanie pytania za-
miast udzielenia odpowiedzi).

Ograniczone albo uporczywe zachowania
i zainteresowania:

anormalnie intensywne

zajmowanie si´ jakàÊ dzia∏alnoÊ-
cià lub jednym przedmiotem; roz-
pacz z powodu zmian; trzymanie
si´ rutyny lub rytua∏ów bez okre-
Êlonego celu; uporczywe ruchy,
takie jak klaskanie w r´ce.

TERAPIA BEHAWIORALNA mo-
˝e pomóc dzieciom autystycznym
w prowadzeniu szcz´Êliwszego
˝ycia, gdy dorosnà. Terapeuci w
Eden Institute starannie oceniajà
objawy u ka˝dego dziecka, aby
opracowaç najlepszy program za-
j´ç

(dalej z lewej). Cz´sto nak∏ania-

jà dzieci do stymulujàcej aktyw-
noÊci w formie zabawy. Instytut
prowadzi równie˝ oÊrodek dla
autystycznych doros∏ych

(z lewej).

37-letni m´˝czyzna przedstawio-
ny na zdj´ciu rozwija taÊmy z ka-
set video i robi z nich kurtyn´ za
swoim ∏ó˝kiem; jego intensywne
zainteresowanie tà dzia∏alnoÊcià
jest zachowaniem charakterystycz-
nym dla autyzmu.

Wiele przypadków autyzmu,

jeÊli nie wszystkie, ma poczàtek

w bardzo wczesnym okresie

˝ycia zarodkowego.

„Czy˝by to by∏ jeden z genów odpowie-
dzialnych za autyzm?”

Literatura na ten temat przekona∏a

mnie, ˝e jest on doskona∏ym punktem
wyjÊcia do badaƒ nad tà chorobà.
Stwierdzono, ˝e odgrywa podstawowà
rol´ w rozwoju pnia mózgu. Zespo∏y
naukowe w Salt Lake City i Londynie
bada∏y ró˝ne szczepy myszy pozbawio-
nych genu Hoxa1, zawsze z podobnymi
rezultatami. Wykazano, ˝e jest on ak-
tywny w pniu mózgu, kiedy powstajà
pierwsze neurony – czyli w czasie, któ-
ry Miller i Strömland okreÊli∏y jako kry-
tyczny dla powstawania autyzmu u za-
rodka eksponowanego na dzia∏anie
talidomidu.

HOXA1 na celowniku

Hoxa1 koduje syntez´ bia∏ka zwa-

nego czynnikiem transkrypcyjnym, któ-
re moduluje aktywnoÊç innych genów.
Co wi´cej, przestaje byç aktywny po
okresie wczesnej embriogenezy. JeÊli zaÊ
jest czynny przez ca∏e ˝ycie, jak w przy-
padku wi´kszoÊci genów, jego zmienio-
ne funkcje prowadzà zwykle do nasilajà-

cych si´ z wiekiem zaburzeƒ. Gen ak-
tywny tylko podczas rozwoju to lepszy
kandydat do wyjaÊnienia chorób dzie-
dzicznych takich jak autyzm, które po
okresie dzieciƒstwa wydajà si´ stabilne.

Hoxa1 jest genem, który genetycy na-

zywajà „ewolucyjnie konserwatyw-
nym”, co oznacza, ˝e sekwencja nukle-
otydów w jego DNA zmienia si´ nie-
znacznie w czasie ewolucji. Zak∏ada-
my, ˝e to cecha charakterystyczna ge-
nów podstawowych dla prze˝ycia:
wprawdzie tak jak inne przechodzà
mutacje, ale wi´kszoÊç z tych mutacji
jest prawdopodobnie Êmiertelna, a wi´c
rzadko sà przekazywane nast´pnym
pokoleniom. Choç wiele innych genów
wyst´puje w kilku formach (nazywa si´
je allelami), na przyk∏ad kodujà kolor
oczu lub grup´ krwi, to zwykle nie od-
nosi si´ to do genów ewolucyjnie kon-
serwatywnych. Fakt, ˝e nikt nigdy nie
wykry∏ wariantu genu Hoxa1 u ˝adne-
go gatunku ssaków wskazywa∏by, ˝e
ja i moi wspó∏pracownicy napotkamy
spore trudnoÊci w znalezieniu go u cho-
rych na autyzm. JeÊli jednak wariant ta-
kiego genu zostanie wykryty, to mo˝e

okazaç si´ jednym z mechanizmów wy-
zwalajàcych rozwój choroby.

U cz∏owieka gen HOXA1* znajduje

si´ na chromosomie 7 i jest stosunkowo
ma∏y. Zawiera zaledwie dwa odcinki
kodujàce bia∏ka (eksony) oraz odcinki,
które regulujà poziom ich produkcji al-
bo nie pe∏nià ˝adnej funkcji. Zmiany se-
kwencji w jakimkolwiek odcinku genu
mogà wp∏ynàç na jego dzia∏anie, ale
ogromna wi´kszoÊç szkodliwych, po-
wodujàcych choroby mutacji dotyczy
eksonów. Rozpocz´lismy zatem poszu-
kiwania alleli, skupiajàc si´ na eksonach
HOXA1. Wyodr´bniliÊmy DNA z pró-
bek krwi chorych na autyzm i zdrowych
(grupa kontrolna), po czym szukaliÊ-
my odchyleƒ od normy w sekwencji
nukleotydów.

Uda∏o si´ nam zidentyfikowaç dwa

odmienne allele HOXA1. Pierwszy
z nich charakteryzowa∏ si´ niewielkim
odchyleniem w sekwencji jednego z
eksonów, co oznacza, ˝e bia∏ko kodo-
wane przez ten wariant genu jest nieco
inne ni˝ kodowane przez gen normal-
ny. Zaj´liÊmy si´ tym nowo odkrytym
allelem bardzo szczegó∏owo, badajàc je-

56 Â

WIAT

N

AUKI

Maj 2000

N

aukowcy z York University i Hospital for Sick Children w To-
ronto opisali ostatnio zachowanie zwiàzane z autyzmem, na

podstawie którego znacznie ∏atwiej diagnozowaç t´ chorob´ ni˝
za pomocà zespo∏u objawów tradycyjnie s∏u˝àcych do tego
celu. Susan Bryson i jej doktorant Reginald Landry od-
kryli, ˝e dzieci autystyczne inaczej ni˝ zdrowe wykonujà za-
dania wymagajàce reakcji na bodêce wzrokowe. Tego rodzaju
aktywnoÊç umys∏owa kontrolowana jest zapewne przez starszà
filogenetycznie cz´Êç mózgu – najprawdopodobniej pieƒ lub
mó˝d˝ek, ewentualnie obie te struktury, wi´c odkrycie to ma
istotne znaczenie dla neurobiologii autyzmu. Wyniki uzyska-
ne przez tych naukowców mogà równie˝ pomóc klinicystom
w opracowaniu prostszego sposobu badania dzieci z podej-
rzeniem autyzmu.

Bryson i Landry obserwowali reakcje dwu grup dzieci w wieku od

czterech do siedmiu lat, autystycznych i zdrowych, na b∏yskajàce
Êwiat∏o na ekranie (poni˝ej). W pierwszym teÊcie ka˝de zosta∏o
posadzone przed zestawem trzech ekranów i b∏ysk pojawia∏ si´
na Êrodkowym z nich (a). Dzieci patrzy∏y na rozjaÊniony ekran.
Potem Êrodkowy ekran gaszono, a rozÊwietlano jeden z ekranów
skrajnych. Dzieci z obu grup spoglàda∏y na niego (b). W nast´pnym
teÊcie pozostawiano Êwiecàcy Êrodkowy ekran i w∏àczano Êwiat∏o
na innym ekranie. Dzieci zdrowe przenosi∏y naƒ wzrok (c), natomiast
autystyczne trzyma∏y si´ kurczowo poprzedniego bodêca i nie
zwraca∏y uwagi na nowy (d). Ka˝de dziecko testowano w ten spo-
sób wiele razy.

Bryson i Landry odkryli tak˝e, ˝e dzieci z innymi rodzajami

uszkodzeƒ mózgu zachowujà si´ zupe∏nie prawid∏owo, jeÊli cho-

Prostszy sposób wykrywania objawów autyzmu

DZIECI ZDROWE
I AUTYSTYCZNE

DZIECI ZDROWE
I AUTYSTYCZNE

DZIECI
ZDROWE

DANIELS & DANIELS

a

b

c

go rozpowszechnienie u ró˝nych grup
ludzi, aby ustaliç, czy odgrywa on jakàÊ
rol´ w powstawaniu autyzmu. (Drugi
allel znacznie trudniej zbadaç z powodu
zmienionej fizycznie struktury DNA).
OdkryliÊmy, ˝e cz´stoÊç wyst´powania
interesujàcego nas allelu wÊród chorych
na autyzm jest znacznie wi´ksza ni˝
u osób zdrowych, zarówno spokrew-
nionych z chorymi, jak i obcych. Ró˝ni-
ce by∏y du˝o wi´ksze, ni˝ gdyby po-
wsta∏y przypadkowo.

Niestety, zgodnie z przewidywania-

mi, HOXA1 jest tylko jednym z wielu ge-
nów odpowiedzialnych za powstawanie

zaburzeƒ autystycznych. Allel, który ba-
daliÊmy, ma ponadto zmiennà ekspresj´
– jego obecnoÊç nie oznacza, ˝e choroba
na pewno si´ rozwinie. Zgodnie ze
wst´pnymi danymi wyst´puje on u oko-
∏o 20% ludzi zdrowych i 40% chorych na
autyzm. Mo˝na wi´c przyjàç, ˝e jego
obecnoÊç podwaja ryzyko rozwoju cho-
roby. Nie stwierdzono jednak tego alle-
lu u oko∏o 60% ludzi dotkni´tych auty-
zmem, co oznacza, ˝e w jego powsta-
wanie muszà byç zanga˝owane równie˝
inne czynniki genetyczne.

Aby je okreÊliç, musimy kontynu-

owaç poszukiwania innych wariantów
HOXA1, gdy˝ wi´kszoÊç chorób gene-
tycznych powstaje w wyniku istnienia
ró˝nych alleli tego samego genu. Wa-
rianty innych genów aktywnych w pro-
cesie wczesnego rozwoju mogà rów-
nie˝ predysponowaç ich nosicieli do
autyzmu. OdkryliÊmy ju˝ allel genu
HOXB1 zlokalizowanego na chromo-
somie 17, który pochodzi z tego same-
go dziedzicznego êród∏a co HOXA1
i pe∏ni podobne funkcje w rozwoju pnia
mózgu, ale jego wp∏yw na powstawa-
nie autyzmu wydaje si´ niewielki. Nie-
którzy badacze poddajà skrupulatnej
analizie pewne obszary na chromoso-
mie 15 i innej cz´Êci chromosomu 7. Pra-
ce dotyczà przede wszystkim tych al-
leli, które zwi´kszajà ryzyko wystà-
pienia autyzmu, ale zapewne istniejà
te˝ inne, które mogà je zmniejszaç. Od-
krycie pomog∏oby w wyjaÊnieniu wie-
lu tajemnic zaburzeƒ zwiàzanych z tym
schorzeniem.

Zrozumienie genetycznego pod∏o˝a

autyzmu nawet na podstawowym po-
ziomie b´dzie mia∏o ogromne znacze-
nie. Naukowcy wprowadzà na przyk∏ad
ludzkie allele odpowiedzialne za wy-
st´powanie tej choroby do komórek my-
sich, tworzàc podatne na nià osobniki
transgeniczne. Nast´pnie poddajàc ta-
kie myszy dzia∏aniu zwiàzków chemicz-
nych podejrzanych o zwi´kszanie ryzy-
ka zachorowania, przeÊledzà interakcje
czynników Êrodowiskowych z genetycz-
nymi i stworzà wyczerpujàcà list´ sub-
stancji, których kobiety we wczesnym
stadium cià˝y powinny unikaç. Bada-

jàc rozwój takich genetycznie zmienio-
nych myszy, mo˝emy ponadto uzyskaç
dodatkowe informacje na temat uszko-
dzeƒ mózgu le˝àcych u podstaw auty-
zmu. Z chwilà gdy naukowcy dok∏adnie
okreÊlà, w jakim stopniu zmieni∏ si´
mózg ludzi chorych, b´dzie mo˝na sto-
sowaç odpowiednià farmakoterapi´ lub
inne sposoby leczenia. Opracowanie ge-
netycznego testu na autyzm, podobne-
go do stosowanych przy zw∏óknieniu
torbielowatym, anemii sierpowatej i in-
nych chorobach dziedzicznych, wydaje
si´ znacznie trudniejsze. Nie da si´ do-
k∏adnie przewidzieç, ˝e urodzi si´ dziec-
ko autystyczne, testujàc jeden lub dwa
allele rodziców, poniewa˝ za powsta-
wanie autyzmu odpowiedzialnych jest
przypuszczalnie kilka genów. Mo˝na
jednak opracowaç odpowiednie testy
dla braci i sióstr osób autystycznych,
którzy cz´sto si´ bojà, ˝e ich potomstwo
odziedziczy t´ chorob´. KlinicyÊci spo-
rzàdzaliby zestawienie dobrze udoku-
mentowanych genetycznych czynników
ryzyka zarówno dla chorego, jak i jego
zdrowego rodzeƒstwa. JeÊli osoba cho-
ra ma kilka alleli wysokiego ryzyka, a jej
bracia i/lub siostry nie, wówczas zy-
skujà oni pewnoÊç, ˝e ich dzieci nie b´-
dà nara˝one.

Nic nie u∏atwi poszukiwaƒ przyczy-

ny powstawania autyzmu. Ale ka˝dy
zidentyfikowany czynnik ryzyka roz-
prasza nieco mrok tajemnicy. Co wa˝-
niejsze, na podstawie nowych danych
stawia si´ kolejne hipotezy. Badania
ofiar talidomidu skupi∏y uwag´ bada-
czy na pniu mózgu i genie HOXA1. No-
we wyniki z zakresu genetyki rozwojo-
wej, prac behawioralnych, technik obra-
zowego badania mózgu i wielu innych
êróde∏ przyniosà – jak nale˝y si´ spo-
dziewaç – tak oczekiwane przez bada-
czy autyzmu nowe odkrycia. Z biegiem
czasu ich praca mo˝e pomóc w zmniej-
szeniu ogromnych cierpieƒ, spowodo-
wanych tà chorobà.

T∏umaczy∏a

Jolanta Zagrodzka

* Przyj´to nazwy genów wyst´pujàcych u ludzi za-
pisywaç wielkimi literami (przyp. red.).

Â

WIAT

N

AUKI

Maj 2000 57

Informacje o autorce

PATRICIA M. RODIER jest profesorem po∏o˝nictwa i gine-
kologii w University of Rochester. Choç zainteresowa∏a si´
uszkodzeniami powstajàcymi w czasie rozwoju uk∏adu ner-
wowego, b´dàc na sta˝u podoktorskim z embriologii w Uni-
versity of Virginia, autyzmem zaj´∏a si´ dopiero po zapo-
znaniu si´ z wynikami badaƒ ofiar talidomidu. Zgromadzi∏a

naukowców reprezentujàcych wiele dyscyplin i a˝ szeÊç in-
stytucji, aby badaç genetyczne oraz Êrodowiskowe uwarun-
kowania tej choroby. Twierdzi, ˝e wspó∏praca z eksperta-
mi z innych dziedzin nauki bardzo jej pomaga.

Literatura uzupe∏niajàca

AUTISM IN THALIDOMIDE EMBRYOPATHY: A POPULATION STUDY.

K. Strömland, V. Nor-

din, M. Miller, B. •kerström i C. Gillberg, Developmental Medicine and Child

Neurology, vol. 36, nr 4, s. 351-356; IV/1994.

EMBRYOLOGICAL ORIGIN FOR AUTISM: DEVELOPMENTAL ANOMALIES OF THE CRANIAL

NERVE MOTOR NUCLEI.

P. M. Rodier, J. L. Ingram, B. Tisdale, S. Nelson i J. Roma-

no, Journal of Comparative Neurology, vol. 370, nr 2, s. 247-261; 24 VI 1996.

THINKING IN PICTURES: AND OTHER REPORTS FROM MY LIFE WITH AUTISM.

Temple Gran-

din; Vintage Books, 1996.

Wi´cej informacji na temat autyzmu znajduje si´ na stronie National Alliance

for Autism Research pod adresem: www.naar.org

dzi o umiej´tnoÊç przenoszenia uwagi
z jednego bodêca na drugi. Dzieci au-
tystyczne natomiast, nawet te o wyso-
kim poziomie inteligencji, nie mogà
oderwaç si´ od pierwszego bodêca. Ba-
dacze przypuszczajà, ˝e ta umiej´tnoÊç
zwiàzana jest z ni˝szymi funkcjami uk∏a-
du nerwowego, poniewa˝ pojawia si´
u niemowlàt ju˝ w wieku 3–4 miesi´cy
i wyst´puje u dzieci z niskim ilorazem
inteligencji. Równie˝ zwierz´ta kierujà
uwag´ na nowe bodêce, a zatem mo˝-
na u˝ywaç podobnego testu do zbada-
nia, czy manipulacje genetyczne lub eks-
pozycja na dzia∏anie toksycznych Êrod-
ków wywo∏uje u nich ten w∏aÊnie objaw
autyzmu.

DZIECI
AUTYSTYCZNE

d