84

84

Preparaty roślinne

i ich znaczenie

dla wątroby

Janusz Ciok

Składniki ziołowe są stosowane od tysięcy lat dla utrzymania

zdrowia lub jego poprawy. Istnieją udokumentowane wiado-

mości, że w Chinach i Indiach były już zażywane co najmniej

4 tysiące lat temu. Wówczas to pojawiły się receptury specjal-

nie dla leczenia chorób wątroby.

Preparaty roślinne są popularne na całym świecie w le-

czeniu chorób wątroby lub poprawy jej funkcjonowania.
Ale należy podkreślić, że nie zostały one oficjalnie zaak-
ceptowane przez międzynarodowe towarzystwa naukowe.
Wpływa na ten fakt wiele przyczyn, do których należy mię-
dzy innymi: niepełna standaryzacja składników roślinnych
w oferowanych preparatach oraz trudności w identyfikowa-
niu ich aktywnych składników. Niewiele danych pochodzi
z randomizowanych badań klinicznych i niewiele wiadomo

o aspektach toksykologicznych stosowania tych leków.

Na rynku polskim i międzynarodowym dostępnych jest wiele

preparatów przeznaczonych do leczenia czy zapobiegania cho-

robom wątroby lub dla zapewnienia jej prawidłowej pracy. Nie-

85

85

które są zarejestrowane jako leki roślinne, ale wiele preparatów

klasyfi kuje się jako suplementy diety.

Najbardziej popularnymi preparatami ziołowymi są specy-

fi ki pochodzące z następujących gatunków roślin: liściokwiat

(Phyllanthus speciosus), ostropest plamisty (Sylibum maria-

num), lukrecja (Glycyrrhiza glabra) oraz kilka mieszanek zio-

łowych.

W niniejszym rozdziale omówiono tylko te składniki, które

mogą wpływać na funkcje komórek wątroby. Natomiast pomi-

nięto suplementy o innym oddziaływaniu, w tym składniki ma-

jące przede wszystkim działanie żółciotwórcze i żółciopędne.

Preparaty ziołowe

Ostropest (Sylibum marianum) jest najlepiej poznaną rośliną

stosowaną w zaburzeniach funkcji wątroby. Już Pliniusz Starszy

w 77 r. n.e. pisał, że ostropest jest „wyśmienitym remedium dla

pobudzania wydzielania żółci”. W XVII wieku Culpeper opi-

sywał jego skuteczność w usuwaniu przeszkód w pracy wątroby

i śledziony. Ostropest rośnie na terenie południowej Europy,

jest rośliną jedno- lub dwuletnią. W przeszłości jego młode li-

ście były traktowane jako żywność. Owoce ostropestu bywają

stosowane do produkcji herbat ziołowych.

Aktywnym składnikiem ostropestu jest lipofi lny ekstrakt

otrzymany z ziaren rośliny, na który składają się trzy substancje

należące do grupy fl awonolignin, noszące nazwę sylimaryny. Są

to sylibilina (ok. 50%), sylichristyna (ok. 25%) oraz sylidiani-

na (ok. 25%). Z rośliny wyekstrahowano również wiele innych

składników, w tym kwercetynę, sylimoninę, sylandrynę, 3-deok-

syfl awony, β-sitosterol, apigeninę, taksyfolinę oraz izosylibinę.

Około 20–30% składu stanowią białka i oleje roślinne. Najwięk-

86

86

sze ilości sylimaryny znajdują się w owocach rośliny, ale znaczną

jej zawartość stwierdza się również w liściach i nasionach.

Terminów ostropest i sylimaryna często używa się zamiennie.

Sylimaryna nie rozpuszcza się w wodzie, jest stosowana doust-

nie, zwykle w postaci kapsułek zawierających wystandaryzo-

waną ilość czynnego składnika, zazwyczaj 70–80%. W jelitach

wchłania się od 23 do 47% podanej dawki. Wydalana jest głów-

nie z żółcią, ale w niewielkich ilościach również przez nerki.

Sylimaryna posiada silne własności antyoksydacyjne, a za-

tem zmniejsza wytwarzanie wolnych rodników tlenowych oraz

peroksydację lipidów. Wykazano, że wpływa na spowolnienie

procesu włóknienia wątroby. Przez blokowanie wiązania się

wielu toksyn z receptorami zlokalizowanymi w błonie komór-

kowej hepatocytów ma działanie antytoksyczne. W badaniach

prowadzonych na zwierzątach laboratoryjnych stwierdzono, że

sylimaryna zmniejsza uszkodzenie wątroby po ekspozycji na ta-

kie szkodliwe czynniki, jak czterochlorek węgla, acetaminofen,

przeładowanie żelazem, niedotlenienie oraz zatrucie mucho-

morem sromotnikowym (Amanita phalloides).

Sylimaryna hamuje aktywację TNF-α i zmniejsza nasilenie

efektu cytotoksycznego indukowanego przez TNF-α, co może

być istotne w leczeniu choroby alkoholowej wątroby, niealko-

holowym stłuszczeniu wątroby i toksycznym uszkodzeniu wą-

troby. W badaniach laboratoryjnych sylimaryna chroni wątrobę

przed uszkodzeniem wywołanym mechanizmami związanymi

z aktywacją limfocytów T i zwiększa wydzielanie interleukiny-

-10, która jest cytokiną przeciwzapalną. Zmniejsza transforma-

cję komórek gwiaździstych w fi broblasty, co może przyczyniać

się do hamowania włóknienia wątroby.

Wyniki kilku badań sugerują, że sylimaryna ma działanie

przeciwzapalne. Reguluje wydzielanie takich mediatorów reak-

cji zapalnej, jak interleukina-6, i antagonista-5 receptora inter-

87

87

leukiny-1. Zwiększa proliferację limfocytów i wydzielanie inter-

feronu gamma oraz interleukiny-4 w sposób zależny liniowo od

zastosowanej dawki.

W praktyce klinicznej sylimaryna bywa stosowana

przede wszystkim w leczeniu alkoholowego uszkodzenia
wątroby, uszkodzenia wywołanego przez inne substancje

toksyczne oraz w ostrym i przewlekłym zapaleniu wątroby.

Niestety, odczuwa się brak klinicznych badań kontrolowa-

nych z odpowiednio dużą liczbą badanych osób. Korzystny

efekt sylimaryny stwierdzono przy jej stosowaniu przez śred-

nio 41 miesięcy w dawce 3 × 140 mg/d u chorych z etanolową

marskością wątroby, zwłaszcza we wczesnym stadium choroby.

Natomiast w innym badaniu, w którym u 200 chorych z alko-

holową marskością wątroby stosowano 3 × dziennie 150 mg

sylimaryny (niektórzy mieli ponadto wirusowe zapalenie wą-

troby typu C), nie wykazano żadnej poprawy. Wskazuje się,

że dotychczas przeprowadzone badania miały poważne man-

kamenty, na przykład dużą liczbę chorych, którzy nie dotrwali

do końca badania lub mieli przerwy w przyjmowaniu leku. Nie

prowadzono dotychczas prac, które oceniałyby, czy stosowa-

nie sylimaryny zmniejsza toksyczny wpływ etanolu na wątrobę

u osób nadużywających alkoholu.

Wyniki badań in vitro oraz badań prowadzonych na zwierzę-

tach laboratoryjnych przemawiają za możliwym działaniem syli-

maryny w zmniejszaniu ryzyka powstawania niektórych chorób

nowotworowych, w tym raka piersi, raka prostaty, raka skóry,

raka jelita grubego i raka pęcherza moczowego. Obecnie trwa-

ją badania kliniczne, które, jak należy się spodziewać, przyniosą

więcej informacji na temat praktycznego znaczenia tego efektu.

88

88

Badano również działanie sylimaryny w leczeniu zatrucia mu-

chomorem sromotnikowym. Muchomor sromotnikowy zawiera

dwa rodzaje toksyn: fallotoksyny (falloidyna, falloina, fallizyna,

fallicydyna) oraz amatoksyny (amanityna, amanina, amanullina).

Główną toksyną odpowiedzialną za zatrucie organizmu po spoży-

ciu muchomora sromotnikowego jest amanityna. W ciągu 5–12 go-

dzin po zjedzeniu muchomora dochodzi do nudności i wymiotów

oraz gwałtownej biegunki, co może prowadzić do odwodnienia, hi-

powolemii i hipoglikemii. Sylimaryna hamuje wiązanie toksyn mu-

chomora z receptorami błony komórkowej hepatocytów i przery-

wa jelitowo-wątrobowe krążenie toksyn. Zastosowanie sylimaryny

w leczeniu zatrucia u ludzi było wielokrotnie opisywane, ale należy

przyznać, że najobszerniejszy opublikowany materiał dotyczył za-

ledwie 18 chorych. Efekty są trudne do oceny również dlatego, że

w żadnym przypadku nie stosowano sylimaryny jako jedynego spo-

sobu leczenia. Zazwyczaj była ona dodawana do standardowego

leczenia, gdy nie przynosiło ono spodziewanych efektów. Ponadto

w opublikowanych badaniach stosowano przede wszystkim prepa-

rat dożylny, który jest trudno osiągalny.

Podsumowując istniejące dane kliniczne, można stwierdzić,

że sylimaryna znajduje zastosowanie w następujących zabu-

rzeniach i schorzeniach (w nawiasach podano stopień wiary-

godności danych naukowych: A – dane silnie przemawiające za

stosowaniem, B – dane dość wyraźnie przemawiające za stoso-

waniem, C – dane niejednoznaczne, D – dane dość silnie prze-

mawiające przeciwko stosowaniu, E – dane silnie przemawiają-

ce przeciwko stosowaniu):

z

Przewlekłe zapalenie wątroby pochodzenia wirusowego lub

etanolowego – kilka badań potwierdziło poprawę parame-

trów biochemicznych czynności wątroby (zazwyczaj obniże-

nie aktywności aminotransferaz). Zazwyczaj były to badania

89

89

prowadzone na małej grupie chorych i często niedoskonałe

metodologicznie (B).

z

Marskość wątroby – w wielu badaniach potwierdzono dobry

efekt kliniczny (mniej powikłań, przedłużenie życia chorym)

oraz morfologiczny (poprawa obrazu histopatologicznego).

Do większości badań zgłaszane są jednak zastrzeżenia meto-

dologiczne (B).

z

Ostre zapalenie wątroby – wyniki nie są jednoznaczne, za-

tem ostropestu nie zaleca się stosować w ostrym zapaleniu

wątroby (C).

z

Zatrucie muchomorem sromotnikowym – wyniki kilku badań

prowadzonych na zwierzętach sugerują korzystne efekty po-

dawania sylimaryny. Dane dotyczące ludzi odnoszą się do po-

jedynczych przypadków i niektóre z nich są obiecujące. Nadal

jednak brakuje pełnego potwierdzenia klinicznego (C).

z

Zmniejszenie ryzyka chorób nowotworowych – nieliczne wyniki

badań laboratoryjnych sugerują, że sylimaryna może hamować

wzrost komórek raka piersi, prostaty i szyjki macicy w hodow-

lach tkankowych. Opublikowano jeden opis przypadku klinicz-

nego donoszący o poprawie klinicznej u chorego z pierwotnym

rakiem wątroby. Dotychczasowe dane są zbyt skąpe, aby zale-

cać stosowanie ostropestu w takich wskazaniach (C).

z

Cukrzyca (u chorych z marskością wątroby) – w kilku bada-

niach z małą liczbą uczestników stwierdzono poprawę kon-

troli glikemii u chorych z marskością wątroby i jednocześnie

cukrzycą. Jednak te dowody uważane są wciąż za niewystar-

czające (C).

z

Zaburzenia gospodarki lipidowej – wyniki badań laborato-

ryjnych oraz prowadzonych na zwierzętach sugerują, że sto-

sowanie ostropestu może obniżać stężenie cholesterolu we

krwi, ale wyniki badań klinicznych nie są jednoznaczne. Nie-

zbędne jest przeprowadzenie dalszych badań (C).

90

90

z

Uszkodzenie wątroby przez leki i toksyny – większość badań

wykazuje braki metodologiczne. Dlatego dowody naukowe

uważa się za niewystarczające (C).
Sylimaryna jest dobrze tolerowana przy stosowaniu śred-

nich dawek. W dużych dawkach (pow. 1500 mg/d) spotyka się

przypadki biegunki. Notowano pojedyncze przypadki wysypki

skórnej jako objaw alergii na sylimarynę. Opisano kilka przy-

padków wstrząsu anafi laktycznego po zastosowaniu tabletek

lub wypiciu herbaty ziołowej zawierającej ostropest. Niekiedy

występuje także dyskomfort w nadbrzuszu, bóle głowy i świąd

skóry. Bardzo rzadko opisywano bóle stawów, utratę łaknienia,

zgagę i zaburzenia potencji.

Teoretycznie ostropest może przyczyniać się do wy-

stąpienia stanów hipoglikemii u chorych na cukrzycę, ale

w praktyce nie opisano takich sytuacji.

W przeszłości ostropest był stosowany jako środek poprawia-

jący laktację, a opublikowane przypadki stosowania u kobiet

w ciąży i karmiących nie opisują objawów niepożądanych. Dane

te należy jednak traktować jako niepełne. Sylimaryna formal-

nie nie jest zalecana dzieciom (chociaż epizodyczne doniesienia

opisują jej dobrą tolerancję przez dzieci).

Ostropest uprawiany na glebach intensywnie sztucznie nawo-

żonych może zawierać w liściach znaczne ilości azotanów. Nie

opisywano przypadków interakcji ostropestu z lekami, chociaż

teoretycznie, hamując β-glukuronidazę bakteryjną, może on

zmniejszać skuteczność działania niektórych leków, np. doust-

nych leków antykoncepcyjnych. Sylimaryna blokuje również

cytochrom P450 i może teoretycznie nasilać stężenie leków me-

tabolizowanych na tej drodze.

91

91

Obecnie trwają lepiej niż poprzednio zaplanowane wielo-

ośrodkowe badania kliniczne, które zapewne pozwolą na lepsze

określenie znaczenia sylimaryny w prawidłowym funkcjonowa-

niu wątroby.

Lukrecja gładka. Korzeń lukrecji gładkiej (Glycyrrhiza gla-

bra) zawiera saponiny trójterpenowe (12–15%), których głów-

nym przedstawicielem jest glicyrryzyna (sole potasowe i wap-

niowe kwasu glicyrryzynowego), izofl awony (likwirytygenina

i jej 4´-O-glukozyd likwirytyna, chalkon izolikwirytygeniny i jej

4´-O-glukozyd izolikwirytyna), kumaryny (herniaryna, likuma-

ryna, umbeliferon), fi tosterole (stygmasterol i β-sytosterol), cu-

krowce (mannitol, glukoza, skrobia, sacharoza), garbniki, tłusz-

czowce, kwasy (likwirowy, jabłkowy), witamina C, aminokwasy,

olejek eteryczny, gorycze, żywice i sole mineralne. Aktywnym

składnikiem jest glicyryzyna.

Lukrecja jako roślina lecznicza jest stosowana w państwach

śródziemnomorskich i na Bliskim Wschodzie już od ponad 500 lat.

Była stosowana m.in. w leczeniu zimnicy, owrzodzeń trawiennych,

zapalenia gardła i oskrzeli oraz w leczeniu zapalenia wątroby.

Glicyryzyna ma silne własności przeciwzapalne. Hamuje ak-

tywność limfocytów T typu helper oraz cytotoksyczność związaną

z TNF-α. Stymuluje endogenną produkcję interferonu oraz stabi-

lizuje błony komórkowe, co uniemożliwia wirusom zapalenia wą-

troby przedostać się do środka komórki. Ponadto wykazuje dzia-

łanie antyoksydacyjne i hamuje peroksydację lipidów. Badania

kliniczne z użyciem glicyryzyny dotyczyły przede wszystkim lecze-

nia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C, zwłasz-

cza u chorych, którzy nie reagowali na leczenie interferonem lub

źle tolerowali to leczenie. Interpretacja wyników jest dość trud-

na, ponieważ badania obejmowały zazwyczaj małą liczbę uczest-

ników, miały ograniczenia metodologiczne, dotyczyły pacjentów

z różnymi rozpoznaniami, a punkty końcowe były w różny sposób

92

92

defi niowane. W badaniu japońskim stosowano dożylnie preparat

glicyryzyny (80 mg/d) wraz z glicyną i cysteiną u chorych z po-

twierdzonym histologicznie aktywnym przewlekłym zapaleniem

wątroby. Po miesiącu leczenia w grupie badanej stwierdzono

obniżenie aktywności aminotransferaz o około 40%. U chorych

z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, którzy nie

reagowali na stosowanie interferonu, stwierdzono poprawę efek-

tów leczenia po dodaniu do interferonu glicyryzyny – odpowiedź

wystąpiła u 33% chorych. W obserwacji trwającej od 10 do 15 lat

przy podawaniu 200 mg glicyryzyny dziennie doustnie stwierdzo-

no obniżenie aktywności aminotransferaz oraz rzadsze występo-

wanie pierwotnego raka wątroby w porównaniu z grupą kontro-

lną. Autorzy przypuszczają, że zmniejszenie ryzyka wystąpienia

raka wątroby jest najbardziej obiecującym aspektem stosowania

preparatów lukrecji u chorych z przewlekłym zapaleniem wątro-

by. Wszystkie badania dość jednoznacznie wykazują obniżenie

aktywności aminotransferaz w sposób wprost proporcjonalny do

zastosowanej dawki. Efekt utrzymuje się jednak tylko przy nie-

przerwanym stosowaniu glicyryzyny.

W przypadku lukrecji należy zwracać uwagę na

możliwość wystąpienia objawów niepożądanych. Gli-
cyryzyna może powodować efekt pseudoaldosterono-
wy, związany z hamowaniem enzymu dehydrogenazy
11-

β

-hydroksysteroidowej, co może powodować gromadze-

nie się płynów w organizmie z pojawieniem się obrzęków

i wzrostem ciśnienia tętniczego.

Szczególnie narażeni są chorzy z niewydolnością krążenia, nad-

ciśnieniem tętniczym i zespołem nerczycowym. Ponadto może

dochodzić do niedoborów potasu. Istnieje też możliwość interak-

93

93

cji lukrecji z lekami metabolizowanymi w wątrobie z udziałem cy-

tochromu P450. Lukrecja może zmniejszać efektywność działa-

nia inhibitorów angiotensyny II oraz zmniejszać agregację płytek

krwi i nasilać działanie doustnych leków przeciwkrzepliwych.

Glicyryzyna ma więc własności przeciwzapalne i cytoprotek-

cyjne, natomiast nie potwierdzono jej właściwości przeciwwi-

rusowych. Wydaje się, że celowe jest jej stosowanie u chorych

z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C jako

składnika terapii złożonej. Przyszłe badania powinny lepiej

określić cechy aktywnego składnika, a badania kliniczne powin-

ny być prowadzone z użyciem lepszej metodologii, tj. z oceną

wpływu na DNA wirusa wątroby typu B i C oraz oceną histolo-

giczną bioptatów wątroby.

Liściokwiat (Phyllanthus amarus) należy do rodziny roślin

rozprzestrzenionych w strefi e tropikalnej i subtropikalnej. Tra-

dycja stosowania ich w zaburzeniach funkcji wątroby sięga wie-

lu setek lat. Badania fi tochemiczne wykazują, że zawierają one

wiele potencjalnie aktywnych biologicznie związków chemicz-

nych, w tym alkaloidy, awonoidy, fenole, ligniny i terpeny.

Zastosowanie preparatów liściokwiatu ma obiecujące dzia-

łanie u chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B

(HBV). Na podstawie analizy kilku badań klinicznych, obejmu-

jących łącznie 213 chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby

typu B, stwierdzono eliminację antygenu HBs u 25,6% chorych,

a serokonwersję antygenu HbeAg u 55,3% chorych. Trzeba jed-

nak zaznaczyć, że tylko 116 chorych brało udział w badaniach,

które były prowadzone w sposób kontrolowany. Serokonwersję

HBeAg weryfi kowano również tylko u części chorych. W bada-

niach laboratoryjnych wykazano, że wodny roztwór liściokwiatu

hamuje polimerazę DNA wirusowego zapalenia wątroby dzię-

ciołów oraz kilka kinaz białkowych, takich jak kinaza zależna od

c-AMP, kinaza C oraz lekki łańcuch kinazy miozyny.

94

94

W opublikowanym przed kilku laty przeglądzie systema-

tycznym kontrolowanych badań nad wpływem liściokwiatu

na wirusa zapalenia wątroby typu B dokonano przeglądu 22

badań kontrolowanych z udziałem łącznie 1947 chorych. Jed-

nak tylko 5 z tych badań uznano za badania o wysokiej jako-

ści – z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Zaledwie w 6

badaniach okres obserwacji chorych przekraczał 3 miesiące

po zakończeniu leczenia. W 9 badaniach porównywano efekt

działania liściokwiatu w porównaniu z placebo, w 7 z lecze-

niem konwencjonalnym (zazwyczaj interferonem), a w 6 do

innych preparatów ziołowych. Ogólne rezultaty wykazały ko-

rzystny wpływ liściokwiatu na eliminację HBsAg w surowicy

krwi w porównaniu z placebo lub brakiem leczenia (względ-

ne ryzyko RR 5,64, 95% CI, 1,85 – 17,21). Nie stwierdzono

istotnych statystycznie różnic odnośnie wpływu na eliminację

HBsAg, HBcAg oraz wirusa HBV DNA pomiędzy liściokwia-

tem a interferonem. Łączne zastosowanie liściokwiatu wraz

z interferonem dawało lepsze rezultaty niż stosowanie inter-

feronu jako pojedynczego leku. Preparaty zawierające liścio-

kwiat wykazywały przewagę nad innymi preparatami ziołowy-

mi przy eliminacji HBsAg, HBcAg, HBV DNA oraz w ocenie

normalizacji aktywności aminotransferaz. Nie stwierdzono

występowania istotnych objawów niepożądanych. Wyniki tej

meta-analizy dowodzą, że liściokwiat ma rzeczywiste własno-

ści przeciwwirusowe. Natomiast dowody na to działanie są na-

dal dość słabe, przede wszystkim ze względu na braki metodo-

logiczne większości badań, które w większości przeprowadzo-

no w Chinach. Nie można jednak wykluczyć istnienia błędu

systematycznego związanego z publikacjami badań, w których

otrzymano wyniki pozytywne, podczas gdy niektóre badania,

w których nie potwierdzono korzystnego efektu terapeutycz-

nego, nie zostały opublikowane.

95

95

W piśmiennictwie można również napotkać prace, które nie

potwierdzają korzystnych wpływów liściokwiatu u przewlekłych

nosicieli wirusa HBV. Jest możliwe, że przyczyną różnic dotyczą-

cych efektu terapeutycznego jest stosowanie różnych gatunków

liściokwiatu, spośród których istnieją takie, które mają małą

zawartość biologicznie aktywnych składników. Podjęto zatem

prace nad standaryzacją ekstraktów liściokwiatu stosowanych

w produkcji preparatów roślinnych.

Podsumowując dostępne dane, należy stwierdzić, że liścio-

kwiat wykazuje korzystny wpływ na markery zakażenia wiru-

sem HBV, a jego stosowanie nie jest związane z ryzykiem wystą-

pienia istotnych objawów niepożądanych. Jak wiadomo, długo-

falowym celem terapii u pacjentów z przewlekłym zapaleniem

wątroby jest zapobieganie zaostrzeniom choroby z towarzyszą-

cym wzrostem aktywności aminotransferaz oraz przede wszyst-

kim hamowanie progresji choroby i zapobieganie wystąpieniu

marskości wątroby oraz pierwotnego raka wątroby. Dotychczas

przeprowadzone badania nie potwierdzają w pełni, że prepara-

ty liściokwiatu wpływają na przedstawione powyżej cele terapii.

Dlatego ofi cjalne zalecenia towarzystw medycznych nie reko-

mendują stosowania liściokwiatu u chorych z przewlekłym za-

każeniem wirusem HBV. Powinny być przeprowadzone dobrze

zaplanowane kontrolowane badania wieloośrodkowe, których

rezultaty mogą zmienić istniejące zalecenia. Należy też nadal

poszukiwać aktywnych składników rośliny, a następnie zapew-

nić optymalną ich zawartość w oferowanych preparatach.