Katedra Biochemii, Farmakologii i Toksykologii
Wydziału Medycyny Weterynaryjnej
Uniwersytetu Przyrodniczego we Wrocławiu

Aminoglikozydy i aminocyklitole

prof. dr hab. Marcin Świtała

Materiał pomocniczy do ćwiczeń z przedmiotu farmakologia

weterynaryjna (2010/11)

AMINOGLIKOZYDY

To grupa antybiotyków bakteriobójczych o zróżnicowanym
spektrum działania przeciwbakteryjnego służy do leczenia
ciężkich infekcji wywołanych przez tlenowe bakterie Gram-
ujemne, a także w wielu przypadkach przez gronkowce.

Z punktu widzenia chemicznego są to aminoglikozydowe
aminocyklitole.

Z grupą tą omawiany jest także aminocyklitol - spektynomycyna,
która jest jednak antybiotykiem bakteriostatycznym

Ze względu na aktywność przeciwbakteryjną aminoglikozydy
dzieli się na leki o

-

wąskim spetrum działania - głównie na bakterie Gram ujemne

streptomycyna i dihydrostreptomycyna

-

poszerzonym spektrum działania - na bakterie Gram ujemne i niektóre

...

Gram-dodatnie zwłaszcza gronkowce

neomycyna, kanamycyna, apramycyna

netilmycyna i sisomycyna

- o szerokim spektrum działania - na Gram dodatniue i ujemne, w tym na

..

Pseudomonas aeruginosa

amikacyna, tobramycyna i gentamicina

Aminocyklitol -

spektynomycyna

działa batreriostatycznie głównie

na bakterie Gram-ujemne, słabiej na Gram-dodatnie oraz na Mycoplasma

streptomycyna

HO

NH

H

2

N

NH

H

2

N

CH

3

HO

CH

3

NH

OH

NH

OH

HO

O

O

NH

OH

HO

O

O

HC

O

dihydrostreptomycyna

HO

NH

H

2

N

NH

H

2

N

CH

3

HO

CH

3

NH

OH

NH

OH

HO

O

O

NH

OH

HO

O

O

H

2

C

OH

Streptomycyna i
dihydrostreptomycyna
zawierają aminocyklitol
-streptydynę

*

*

*

O

O

NH

2

HO

OH

NH

2

O

O

HO

O

O

OH

NH

2

H

2

N

OH

NH

2

OH

OH

NH

2

neomycyna

Neomycyna i zawiera aminocyklitol -
2-deoksystreptaminę

*

*

O

O

O O

NH

2

HO

HO

OH

HO

H

2

N

NH

2

OH

OH

NH

2

HO

kanamycyna

O

O

O O

NH

2

HO

HO

OH

HO

H

2

N

OH

OH

NH

2

HO

NH

amikacyna

O

OH

NH

2

apramycyna

O

O

O

OH

H

2

N

OH

HN

HO

OH

O

NH

2

O

HO

OH

NH

2

H

2

N

O

O

O O

NH

HO

NH

2

HO

H

2

N

OH

OH

NHCH

3

NH

2

H

3

C

CH

3

HO

CH

3

gentamicyna C1

O

O

O O

NH

2

HO

NH

2

HO

H

2

N

OH

OH

NH

2

HO

NH

2

tobramycyna

spektynomycyna

O

O

O

O

OH

CH

3

HO

OH

HN

CH

3

Zasadowy, polikationowy i polarny charakter
ich cząsteczek utrudnia bierne przechodzenie
tych leków przez błony komórkowe, co jest
powodem ograniczenia ich dystrybucji do
przestrzeni międzykomórkowej po podaniu
parenteralnym lub bardzo ograniczonego
wchłaniania do krwi po podaniu per os.

Farmakodynamika

Aminoglikozydy działają bakteriobójczo, a ich
efektywność zależy od wysokości uzyskanego w
miejscu bytowania ustrojów stężenia.

Są to zatem antybiotyki stężeniozależne

Najszybsze i najbardziej efektywne działania
uzyskuje się po uzyskaniu stężeń
przekraczających 10-krotnie wartości MIC.

MECHANIZM DZIAŁANIA AMINOGLIKOZYDÓW:

- wnikają do komórki bakteryjnej przy pomocy transportu

czynnego zależnego od przemian tlenowych

- po wniknięciu łączą się z receptorami podjednostki 30S

rybosomu

-

zaburzają odczyt kodu genetycznego przez mRNA w

wyniku czego może dojść do:

 wbudowania niewłaściwych aminokwasów w peptyd,co

prowadzi do powstania białka o niewłaściwej strukturze.

 zatrzymania syntezy białka
 przedwczesnego przerwania syntezy białka

Powstałe nieprawidłowe białka są częściowo wbudowywane

w błonę cytopłazmatyczną komórki bakteryjnej, co w
konsekwencji prowadzi do jej uszkodzenia

Aminoglikozydy wywołują tzw. efekt poantybiotykowy
(PAE), który polega na kilkugodzinnym zahamowaniu
wzrostu bakterii po zakończeniu ekspozycji na lek nawet
po obniżeniu jego stężenia znacznie poniżej wartości
MIC.
Występowanie tego zjawiska pozwala na osiągnięcie
wysokiej skuteczności leków z tej grupy po jednorazowym
podaniu w ciągu doby. Jest ona podobna do efektów
uzyskiwanych przy podawaniu 2-3-krotnym w ciągu doby.
Takie stosowanie ogranicza nefro- i ototoksyczne działanie
tych leków

OPORNOŚĆ DROBNOUSTROJÓW na aminoglikozydy
powstaje poprzez:
1. wytwarzanie enzymów unieczynniających te antybiotyki na
drodze acetylacji, adenylacji lub fosforylacji ( wewnątrz
komórki bakteryjnej).
2. zmianę sekwencji aminokwasowych niektórych bakteryjnych
białek rybosomalnych, co prowadzi do hamowania łączenia się
antybiotyku z podjednostką 30S.

Oporność na aminoglikozydy jest przekazywana przez
plazmidy.
Między aminoglikozydami występuje tylko częściowa oporność
krzyżowa.
Rozwój oporności jest na ogół powolny, w przypadku
streptomycyny może mieć charakter szybki i jednostopniowy.

FARMAKOKINETYKA:

Aminoglikozydy nie wchłaniają się z przewodu
pokarmowego, stąd niektóre z nich np. streptomycyna i
neomycyna , są wykorzystywane do leczenia infekcji
bakteryjnych przewodu pokarmowego
Do leczenia infekcji uogólnionych muszą być podawane
parenteralnie domięśniowo lub dożylnie.
Dobrze wchłaniają się z uszkodzonej skóry, z jamy
otrzewnowej, opłucnowej i stawów.

W niewielkim stopniu wiążą się z białkami krwi (ok. 30 %).

Ulegają rozmieszczeniu jedynie w kompartmencie
centralnym i zewnątrzkomórkowym.
Słabo przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego,
natomiast dobrze do jam ciała, krążenia płodowego i
mleka.

Są wydalane niemal w całości w stanie niezmienionym,
przez nerki.
Przy upośledzonym przesączaniu kłębuszkowym istnieje
tendencja do kumulacji i wystąpienia efektu toksycznego.

DZIAŁANIE TOKSYCZNE:

Aminoglikozydy

 działają neurotoksycznie,
 działają ototoksycznie zarówno wobec funkcjonalnych

komorek ślimaka jak i przedsionka ,

 hamują przekaźnictwa nerwowo-mięśniowe głównie w

warunkach synergizmu z lekami zmniejszającymi napięcie
mięśni szkieletowych,

 wywołują odczyny alergiczne; szczególnie po

stosowaniu zewnętrznym, są to reakcje nadwrażliwości
typu późnego - niezależne od przeciwciał .

AMINOGLIKOZYD

ototoksyczność nefrotoksyczność

• streptomycyna

+++

+

• neomycyna

+++

+++

• paromomycyna

+++

+++

• kanamycyna

++

++

• amikacyna

+

++

• gentamycyna

+

(+)

++

(+)

• tobramycyna

• spektynomycyna

—

—

KOJARZENIE AMINOGLIKOZYDÓW Z INNYMI
LEKAMI PRZECIWBAKTERYJNYMI:

Antybiotyki aminoglikozydowe można kojarzyć z
antybiotykami beta-laktamowymi ( penicyliny,
cefalosporyny), z nitroimidazolami ( metronidazolem),
chinolonami, z wankomycyną i rifampicyną.

Aminoglikozydy łączy się z antybiotykami p-laktamowymi
w leczeniu zakażeń paciorkowcowych, w zakażeniach
wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa i
Staphylococcus aureus