Leki przeciwcukrzycowe

24.11.2014


prof. B. Okopień

Zaburzenia gospodarki węglowodanowej rozpozna-
je się na podstawie oznaczenia stężenia glukozy we
krwi na czczo (pobranie krwi 8-14 godz. od ostat-
niego posiłku). Interpretacja wyniku:

-

<100 mg% (5,6 mmol/l) — prawidłowa glikemia
na czczo

-

100-125 mg% (5,6-6,9 mmol/l) — niepraw-
idłowa glikemia na czczo (IFG)

-

≥126 mg% (7,0 mmol/l) — cukrzyca

POCHODNE SULFONYLOMOCZNIKA to
klasyczne leki przeciwcukrzycowe. Działają przez
zamykanie ATP-zależnych kanałów potasowych,
które prowadzi do depolaryzacji komórek beta,
napływu jonów wapniowych i w efekcie wydzielenia
insuliny. Różne pochodne różnią się okresem dzia-
łania. Mają doprowadzić do zmniejszenia stężenia
glukozy we krwi. Różnią się stopniem wydalania
przez wątrobę lub nerki, co jest istotne, ponieważ
postęp DM wiąże się z rozwojem PChN. Lek do-
biera się w zależności od kreatyniny i GFR.
Nowe formy i nowe pochodne SM:

-

gliklazyd

-

glipizid

-

glimepirid

METFORMINA. Pochodna biguanidu, zwiększa-
jąca aktywność kinazy AMPK, przez co zwiększają-
ca ilość i aktywność GLUT4. Zmniejsza insulino-
oporność. Zwiększa wydajność glikolizy beztleno-
wej, ogranicza wchłanianie w jelitach glukozy i TG.
Hamuje glukoneogenezę, rozpad glikogenu.

Działania niepożądane: zaburzenia żołądkowe.
Bardzo rzadko powoduje kwasicę mleczanową.

Metformina nie może być podawana u pacjentów z
upośledzeniem GFR (40-30 ml/min). Działa przy
glikemii na czczo >300 mg% (SM nieskuteczne).
Skuteczność nie zależy od wydzielania insuliny
przez trzustkę.

Wpływ na masę ciała. Po zastosowaniu metforminy
po miesiącach zmniejsza się przyrost m.c. i BMI.
Zdarzają się pacjenci wymuszający recepty na met-
forminę, a nie mający cukrzycy. Lek ten nie ma re-
jestracji w leczeniu otyłości, ale istnieje faza pośred-
nia między cukrzycą a stanem normoglikemii
określana stanem przedcukrzycowym lub kategorią
zwiększonego ryzyka wystąpienia cukrzycy, gdzie
jest ona dopuszczona do leczenia.

Przestrzeganie diety niskotłuszczowej w cukrzycy
jest bardzo ważne. WKT zastępują glukozę w
mięśniach (przez co zmniejszają jej zużycie), oraz w

wątrobie (wzrost oksydacji WKT powoduje wzrost
glukoneogenezy). Prowadzi to do hiperglikemii.
Lekami hipolipemizującymi obniżającymi WKT są
np. fibraty.

Metformina jest dostępna w dwóch formach:
prosta tabletka zbrylona ze skrobią lub innym
nośnikiem, którą pacjent powinien zażyć 10 minut
przed posiłkiem (zmniejsza to obciążenie poposiłko-
we glukozą i triglicerydami) oraz druga forma: na
poduszkach hydrożelowych lub innych, z których
lek uwalnia się wolno (nawet całą dobę). Tu efekt
hamowania poposiłkowego wchłaniania jest zdecy-
dowanie słabszy, ale występuje w ciągu całej doby.

Istotą leczenia dietetycznego, czyli zwiększenia licz-
by posiłków i zmniejszenia porcji (5-6 posiłków na
dobę) jest to, że nie ma pików glikemii. U takiego
pacjenta stosuje się lek o długim działaniu. U np.
kogoś kto pracuje i po pracy zjada obfity posiłek
stosuje się lek krótkodziałający.

AKARBOZA. Hamuje rozkład oligo i disachary-
dów (sacharozy, skrobi) przez hamowanie oligo- i
disacharydaz jelitowych. Wskazany gdy glikemia na
czczo wynosi <126-140 mg%, a poposiłkowa prze-
kracza 160 mg% oraz u pacjentów ze znaczną
hiperglikemią poposiłkową (uwarunkowanie osob-
nicze). Dedykowany jest dla pacjentów którzy mają
problemy z utrzymaniem diety. Nie daje hipog-
likemii.

Bardzo istotne jest pouczenie pacjenta. Leczeni tym
środkiem chorzy muszą nosić ze sobą preparaty
prostej glukozy, ponieważ w przypadku hipog-
likemii zjedzenie słodkiego posiłku/napoju nie
będzie skuteczne. Lekarz musi poinformować
pacjenta i odnotować to w dokumentacji. Zdarzały
się sprawy sądowe przeciwko lekarzom, którzy
takiej informacji nie udzielili.

Działania niepożądane. Wzdęcia wynikają z fak-
tu, że nawet minimalne ilości cukru znajdujące się
w jelitach fermentują. Oprócz tego może powodo-
wać biegunkę, wzrost transaminaz.

GLINIDY (pochodne metyglinidu) to analogi sul-
fonylomoczników, działające bardzo szybko, ale też
krócej. Mechanizm działania jest taki sam co SM.
Nie wpływa na lipidy krwi. Może powodować przy-
rost masy ciała o 2-3 kg. Hipoglikemia rzadziej niż
po SM.

GLITAZONY [tiazolidynediony] to stosunkowo
nowa grupa leków, do której należy troglitazon, pi-
oglitazon, rosiglitazon. Są agonistami receptora

z

1

3

PPARγ, powodującymi zwiększenie ekspresji trans-
porterów glukozy (najważniejszy jest GLUT4).
Zwiększa wrażliwość mięśni, wątroby i tkanki tłusz-
czowej na insulinę. Hamuje glukoneogenezę, zm-
niejsza stężenie WKT. Nie są skuteczne przy
braku insuliny, a więc w cukrzycy typu 1 i po
resekcji trzustki.

Działania niepożądane. Powoduje przyrost masy
ciała (zwiększenie liczby adipocytów), podwyższa
poziom cholesterolu całkowitego i LDL (ale obniża
TG). Nie są hepatotoksyczne.

Oprócz zwiększenia m.c. i pogorszenia lipidogra-
mu, nasila się retencja sodu i wody. U pacjentów
wrażliwych może dojść do obrzęków (pacjenci z
niestabilnym nadciśnieniem i niestabilną niewydol-
nością serca). Można doprowadzić do obrzęku płuc
lub niekontrolowanych skoków ciśnienia u pacjen-
tów leczonych z powodu NT.

RIMONABANT. Lek zarejestrowany w 2006 ze
wskazaniem pomocniczo do diety i zmiany stylu
życia u osób z otyłością (BMI >30) lub z nadwagą
(BMI >27) i towarzyszącymi dodatkowymi czyn-
nikami ryzyka, przede wszystkim cukrzycą typu 2
lub dyslipidemią. Mechanizm działania to selekty-
wne blokowanie receptorów endokanabinoidowych
CB1. Badania kliniczne i doświadczalne na temat
tej grupy leków trwają.

Działanie ośrodkowe: zmniejsza spożywanie pokar-
mów, kontrola uzależnienia od nikotyny. Działanie
obwodowe przez wzrost wydzielania z adipocytów
adiponektyny, która zwiększa utylizację tłuszczową

wolnych kwasów tłuszczowych, zmniejsza stężenie
TG, hiperinsulinemię, a zwiększa stężenie HDL-C.

Jeden mechanizm nie jest do końca rozumiany. Do-
chodzi bowiem do zmniejszenia przyjemności ze
spożywania pokarmów, pogorszenia się nastroju. U
części osób leczonych tym lekiem rozwijała się de-
presja i próby samobójcze. Ostatecznie lek
wycofano.

INKRETYNY to hormony jelitowe, które działają
na metabolizm glukozy. GLP-1 jest wydzielany
przez komórki L (jelito kręte i okrężnica). Stymuluje
glukozo-zależne wydzielanie insuliny z komórek
beta trzustki i hamuje uwalnianie glukozy z gliko-
genu w wątrobie (wpływ na komórki alfa trzustki).
GIP jest wydzielany przez komórki K (dwunastnica
i proksymalne części jelita czczego), stymuluje
glukozo-zależne uwalnianie insuliny z komórek beta
trzustki.

Hormony te są szybko rozkładane przez DPP-4
(dipeptydylopeptydaza IV). Zahamowanie tego en-
zymu przez gliptyny przedłuża ich czas działania.

Działanie inkretyn. Zwiększa się wydzielanie
insuliny, a zmniejsza glukagonu. Zwiększa się syn-
teza insuliny i proliferacja komórek beta (zwiększe-
nie aktywności inkretyn ponad fizjologiczną normę
może doprowadzić do nowotworzenia w trzustce,
ale badania u ludzi temu zaprzeczają). Opóźnie-
nie opróżniania żołądka. W zaawansowanej
cukrzycy, z polineuropatią cukrzycową występuje
gastropareza, ale inkretyny są stosowane u chorych
ze świeżo rozpoznaną cukrzycą. U pacjenta z po-

z

2

3

pochodne SM 

i glinidy

metformina

inhibitory alfa-
glukozydazy

glitazony

mechanizm

zwiększenie
wydzielania insuliny

zmniejszenie wytw.
glukozy w wątrobie,

zmniejszenie
wchłaniania
jelitowego glukozy

zmniejszenie wytw.
glukozy w wątrobie,
zwiększenie wrażliwości
tkanek na insulinę

stężenie glukozy 

i HbA1c

↓ (glinidy — głównie
obniżenie glikemii
poposiłkowej)

↓

↓

↓

stężenie insuliny

↑

↓

—

↓

stężenie TG

—

↓

—

↓

stężenie HDL

—

↑

—

↑

stężenie LDL

—

↓

—

↑ / —

masa ciała

↑

↓

—

↑

działania 

niepożądane

hipoglikemia,
zwłaszcza u
starszych osób

zaburzenia żołądkowe,
kwasica mleczanowa**
(rzadko)

zaburzenia jelitowe retencja wody (obrzęki),

niedokrwisość

Tab. Leki doustne stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2

lineuropatią cukrzycową i gastroparezą nie podaje
się gliptyn.

Inkretyny działają neuroprotekcyjnie, hamują uczu-
cie głodu w mózgu; możliwe że niektóre komórki
gleju są w stanie syntezować GLP-1 i GIP.

Inne działania to zmniejszenie syntezy glukozy w
wątrobie; działanie ochronne na serce, na mięśnie i
tkankę tłuszczową (wzrost poboru glukozy), dzi-
ałanie relaksacyjne na śródbłonek naczyniowy
(wzrost aktywności syntazy NO).

Stężenie insuliny się zmniejsza (nieznacznie).

GLP-1 to krótki, 31-aminokwasowy peptyd, który
normalnie w organizmie działa 2 minuty i jest
rozkładany przez DPP-4. Jest uwalniany w
odpowiedzi na spożyty posiłek (bezpośrednia sty-
mulacja luminalem i pośrednia stymulacja neu-
ronów). Rozszczepiany z proglukagonu w komór-
kach L przewodu pokarmowego, wytwarzany też
przez neurony w móżdżku, przysadce.

Ma dwa potencjalnie uzupełniające się mecha-
nizmy działania na apetyt. Opóźnia opróżnianie
żołądka, co ma pośredni wpływ na czucie pełności
oraz działa bezpośrednio na receptory GLP-1 w
mózgu. Obniża więc masę ciała podobnie jak met-
formina (uzupełniają się).

Są dwa sposoby zwiększenia efektu inkretynowego:

-

agoniści receptora GLP-1 (liraglutyd, exe-
natyd, taspoglutyd, albiglutyd)

-

inhibitory DPP-4 (gliptyny: sita-, vilda- saxa- i
alogliptyna)

Gliptyny podaje się doustnie (działają w ścianie jeli-
ta), a glutydy podskórnie.

Liraglutyd. Został skonstruowany tak, że jest po-
dawany podskórnie, odporny na działanie DPP-4 i
czas jego działania w porównaniu do endogennego
wzorca jest wydłużony do kilkunastu godzin.
Połączenie liraglutydu z kwasem palmitynowym jest
podawane raz na tydzień.

Działania niepożądane. Dominują objawy gas-
tryczne. U pewnej grupy osób występuje większa
podatność na zakażenia górnych dróg odde-
chowych (przekrwienie śluzówki nosogardła,
obrzęk). Jest to spowodowane tym, że zahamowanie
DPP-4 i pobudzenie GLP-1 hamuje nieco lokalną
odporność śluzówkową. Rzadziej spotyka się raka
rdzeniastego tarczycy (warto przed rozpoczę-
ciem terapii inkretynami zrobić USG tarczycy i oz-
naczyć kalcytoninę, ale są to badania drogie).

GLIFLOZYNY. Mechanizm działania polega na
hamowaniu SGLT-2 [sodium-glucose linked trans-
porter] w kanaliku proksymalnym nerek. Powodują

hamowanie reabsorpcji zwrotnej glukozy z moczu
pierwotnego, czyli zwiększa się nerkowe wydalanie
glukozy. U zdrowego człowieka próg nerkowy glike-
mii wynosi 180 mg%, czyli przy tym stężeniu
glukozy we krwi zaczyna się jej wydalanie nerkowe.
Gliflozyny obniżają ten próg ze 180 do 150-130
mg/dl (zależnie od dawki).

Działania niepożądane. Głównym są infekcje
dróg moczowych. Jeżeli pacjent myje się regularnie
i dba o higienę to tego ryzyka nie ma. Samo ryzyko
ZUM jest zwiększone w każdym przypadku cukrzy-
cy.

Działania:
1) zmniejszenie m.c. (bo redukcja glikemii)
2) poprawa tolerancji glukozy (zmniejsza się

stężenie glukozy niezależnie od insuliny)

3) zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy
4) zmniejszenie toksyczności glukozy
5) niewielkie zwiększenie wydzielania sodu

Pierwsze inhibitory SGLT-2 zostały wyizolowane z
kory jabłoni (florydzyna). Obecnie trwają poszuki-
wania leku zwiększającego wyrzut glukozy przez
nerki (SGLT-2) i jednocześnie hamującego jelitowe
wchłanianie glukozy (SGLT-1).

KS

z

3

3