Leki stosowane w cukrzycy

Maciej Niewada

[e-mail]

http://akson.sgh.waw.pl/~mniewa/fa
rma

Cukrzyca:

•

Typ 1:

–

Brak insuliny
wydzielanej przez
komórki beta wysp
trzustkowych

•

Typ 2:

–

insulinooporność

–

nieautoimmunologiczna

dysfunkcja komórek beta

powodująca pogarszanie

się tolerancji

węglowodanów od

nieprawidłowej do

cukrzycy jawnej

–

nieadekwatnie

zwiększone wątrobowe

wytwarzanie glukozy.

5

7

Podział leków
hipoglikemizujących

1.

Leki zmniejszające wytwarzanie glukozy

i/lub powodujące jej zużycie:

•

pochodne biguanidu (metformina, fenformina)

•

Tiazolidynediony = glitazony (troglitazon, pioglitazon,

rozyglitazon)

2.

Leki pobudzające wydzielanie insuliny:

•

Pochodne sulfonylomocznika (PSM)

•

Analogi PSM – pochodne metyglinidu (repaglinid,

nateglinid)

3.

Leki hamujące hydrolizę węglowodanów

złożonych – inhibitory -glukozydazy

(akarboza, miglitol)

8

Pochodne sulfunylomocznika
(PSM)

•

Leki pierwszego rzutu wg ADA, ale nie koniecznie

wg Europejskiej Grupy WHO

•

Budowa:

R

1S0

2

-NH-CO-NH-

R

2

R

1

i R

2

– decydują o sile i czasie działania

hipoglikemizującego:

–

proste

– PSM I GENERACJI

–

długie i skomplikowane

– PSM II i III GENERACJI

9

Mechanizm działania PSM

•

zamykają kanały potasowe zależne

od ATP (K

ATP

):

–

Większość leków wiąże się z

podjednostką 140 kDa

–

Glimepiryd (III GEN) – z podjednostką

65 kDa

•

Zamknięcie K

ATP

 depolaryzacja 

napływ jonów Ca

2+

 uwolnienie

insuliny

10

11

Kanały K

ATP

•

2 podjednostki:

–

Podjednostka KIR6.2 tworzy selektywne dla
jonów K

+

światło kanału

•

ATP po połączeniu z tą podjednostką powoduje
zamknięcie kanału

–

Podjednostka SUR jest jednostką regulacyjną i
receptorem dla PSM:

•

jest tkankowo specyficzna:

–

SUR2A – komórki beta wysp trzustkowych i podwzgórza

–

SUR2B – niektóre mięśnie gładkie

–

SUR1 i SUR2B - mózg

12

Poszczególne PSM różnią się

Poszczególne PSM różnią się

selektywnością i stopniem

selektywnością i stopniem

odwracalności wiązania z SUR

odwracalności wiązania z SUR

ważne u chorych ze współistniejącą

ważne u chorych ze współistniejącą

CHNS

CHNS

13

Preconditioning

•

Hamowanie kanału K

+

i

wypływu jonu

z komórki:

•

Blokowanie rozkurczowego działania K na
naczynia

•

Działanie proarytmogenne

•

Glimepiryd – krótko działa na K

ATP

•

Glibenklamid – długotrwałe
hamowanie kanału w kardiomiocytach

14

Inne mechanizmy działania PSM

–

Niektóre (III gen) zmniejszają insulinooporność

–

Nasilają aktywność GLUT 4

–

Pobudzanie glikogegenogenezy

•

Hamowanie agregacji płytek krwi

•

Zwiększenie wytwarzania prostacykliny i
aktywatora plazminogenu

•

Wpływ na komórki śródbłonka:

–

Zmiatacz wolnych rodników

–

Pobudzanie syntazy NO

15

I GENERACJA PSM:

–

40-60% wiązanie z
białkami krwi

II i III GENERACJA PSM:

–

99% wiązanie z
białkami krwi

–

Silniej i dłużej
działają
hipoglikemizującą

–

Wyjątek glikwidon –
3 razy na dobę

Dawkowanie:

Dawkowanie:

Z reguły 2 razy na dobę

Z reguły 2 razy na dobę

30 min przed śniadaniem i obiadem

30 min przed śniadaniem i obiadem

16

PSM – farmakokinetyka:

•

Wydalane przez nerki – wyjątki:

–

Glikwidon – z kałem i żółcią

–

Glibenklamid – z kałem

17

Działania niepożądane

•

Hipoglikemia:

–

szczególnie po długo i silnie działających PSM
(chlorpropamid, glibenklamid)

–

podać glukozę, a nie glukagon, który może
zwiększyć uwalnianie endogennej insuliny

•

Przyrost masy ciała – nasilenie
insulinooporności

•

Reakcje alergiczne: skórne, hematologiczne

•

Niewydolnośc nerek

18

Interakcje:

•

NLPZ – niesteroidowe leki
przeciwzapalne

•

Leki przeciwkrzepliwe

•

Beta-adrenolityki

•

Inhibitory MAO

•

Antybiotyki

•

Alkohol

19

PSM I GENERACJA

•

Coraz rzadziej stosowane

•

Tylko w niewielkiej hiperglikemii

20

PSM II GENERACJA

•

Silniej hipoglikemizująco

21

22

Szczególne postaci
farmacetuyczne

•

MR – modified release

•

GITS (gastrointestinal therapeutic

system) – powłoka z fosforanu

celulozy, równomierne uwalnianie

substancji czynnej

•

Dawkowanie raz na dobę - większy

compliance

•

Mniejsze ryzyko hipoglikemii

23

PSM III GENERACJI

•

Krótko oddziałuje na K

ATP

•

Nie zaburza zjawiska hartowania
mięśnia sercowego
niedokrwieniem (preconditioning)

•

Dawkowanie – raz na dobę

24

25

Pochodne metyglinidu

•

Nie mają grupy
sulfonylomocznikowej

•

Dwa leki:

•

Repaglinid

•

Natyglinid

26

Mechanizm działania
Repaglinidu

•

Hamuje K

ATP

tylko w innym miejscu niż PSM

•

Szybko i krótko działa (T

0,5

=4-6h) –

podawanie 3 razy dziennie przed każdym

posiłkiem:

=lek kontroluje poposiłkowe przyrosty glikemii

„One meal - one dose, no meal – no dose”

•

98% z białkami krwi

•

Metabolizowany w całości w wątrobie

•

Dobrze kojarzy się z metforminą

27

Działania niepożądane
repaglinidu

•

Zaburzenia widzenia

•

Z p.p.

•

Przejściowe wzrost aktywność
transaminaz wątrobowych

•

Hipoglikemia – rzadko i raczej
łagodna

28

Pochodne biguanidu

•

Fenformina (kwasica mleczanowa),
buformina, metformina

29

Machanizm antyhiperglikemicznego
działania metforminy (nie działa
hipoglikemizująco)

•

hamowanie (opóźnianie) jelitowego wchłaniania glukozy,

innych heksoz (mniejsze znaczenie), aminokwasów,

wit.B12, kwasu foliowego i kwasów żółciowych

•

zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy (hamowanie

glukoneogenezy i glikogenolizy oraz oddawania glukozy

do krwi)

•

zwiększenie tkankowego zużycia glukozy – zmniejszenie

insulinooporności poprzez działanie receptorowe

(pobudzanie aktywności i zwiększanie powinowactwa

receptorów insulinowych) i pozareceptorowe (aktywacja

przenośników glukozy z przestrzeni wewnątrzkomórkowej

do błony komórkowej GLUT-4 i GLUT-1)

•

potencjalizację wewnątrzkomórkowego działania insuliny

(szczególnie hiperinsulinemii poposiłkowej)

30

Inne mechanizmy działania
metforminy

•

Hamowanie lipogenezy i pobudzanie lipolizy
w tkance tłuszczowej:

–

Zmniejszenie TCHO, TRIR, VLDL i LDL i
podwyższenie HDL

–

Redukcja masy ciała

•

Nasilenie fibrynolizy (hamowanie PAI-1 i
pobudzanie tPA)

•

Redukcja ciśnienia tętniczego

•

Dlatego dobry lek w zespole metabolicznym

31

Działania niepożądane
metforminy

•

Z p.p.

•

Niedokrwistość niedoborowa z
braku Vitaminy B12 lub kwasu
foliowego

•

Kwasica mleczanowa - alkoholicy

32

Akarboza

•

Hamuje alfa-glukozydazy,
zwłaszcza:

–

Maltazę

–

Sacharazę

•

Bez wpływu na laktazę

•

Nie zaburza wchłaniania glukozy i
fruktozy oraz tłuszczów i białek

33

Akarboza

•

Praktycznie nie wchłania się z p.p.

•

Nie powoduje hipoglikemii

•

Może być stosowana w cukrzycy
typu 1 i 2 w skojarzeniu (groźba
hipoglikemii) lub monoterapii

•

Dawkowanie 3 razy dziennie

34

Tiazolidinediony

•

PPAR – receptory aktywowanego
proliferatora peroksyzomu - ,  i



»

Pobudzanie lipogenezy

»

Hamowanie glukoneogenezy

•

Agoniści receptora PPAR

–

Troglitazon – wycofany –
hepatotoksyczność!!!

–

Pioglitazon

–

Rozyglitazon

35

Efekty działania

•

Zmniejszenie insulinooporności poprzez:

–

Poprawa utylizacji glukozy w mięśniach i

tkance tłuszczowej

–

Hamowanie glukoneogenezy w wątrobie

–

Zmniejszają zapotrzebowanie na insulinę –

często kojarzone

•

Poprawiają gospodarkę lipidową:

–

Zmniejszenie TRIR i wolnych kwasów

tłuszczowych

–

Zwiększenie HDL

36

Działania niepożądane

•

Obrzęki

•

Anemia

•

Uszkodzenie komórki wątrobowej –
rzadko piorunujące

•

Rzadko hipoglikemia – raczej w
czasie leczenia skojarzonego

37

Thiazolidinediony

Risks
   Hepatotoxicity/potential for liver
failure
   Increased LDL levels

   Weight gain/increased total body
fat
   Edema/fluid retention

   Pulmonary edema

   Increased Lp(a) lipoprotein levels

   Bone marrow toxicity*

   Cardiac toxicity*

   Induction of neoplasms*

Benefits
   Improved glycemic control
   Lower insulin resistance/insulin
levels

   Increased HDL levels
   Lower triglyceride levels
   Fat redistribution/decreased
visceral fat

   Lower blood pressure
   Decreased microalbuminuria
   Improved pancreatic   -cell
function

   Improved endothelial function
   Lower PAI-1 levels
   Lower fibrinogen levels
   Induction of ovulation in PCOS
   Less bone turnover
   Treatment for neoplasms

38

39

Cukrzyca typu 2 i statyny (HPS)

40

41

42

43

44

Zasady leczenia skojarzonego

•

Nie łączyć leków o podobnym
mechanizmie działania

•

2, góra 3 leki, ale wtedy insulina
jest bardziej cost-effective

•

Najczęściej kojarzy się PSM z
pochodnymi biguanidu lub
akarbozy

45

46

Wskazania do insulinoterapii:

•

Cukrzyca typu 1

•

Cukrzyca typu 2:

-

złe okresowe wyrównanie glikemii

-

Ciężkie infekcje wirusowe i bakteryjne

-

Zabiegi operacyjne

-

Ciąża

-

Niewydolność głównych narządów

-

Nietolerancja doustnych leków hipoglikemizujących

-

Świeży zawał serca

-

Postępujące chudnięcie

-

Bolesna neuropatia

-

Szybki postęp powikłań naczyniowych

47

Insuliny:

•

Pochodzenie:

–

Ludzka

–

Wołowa

–

Wieprzowa

•

Długość działania

•

Analogi insulinowe:

–

Szybko i krótko

•

Insulina
bezszczytowa

–

Długo i
równomiernie

•

Insulina wziewna

•

Insuliny
hepatoselektywne

48

Insuliny o pośrednim czasie działania
Obecnie używane są dwa najważniejsze preparaty insuliny: (i) NPH (Neutral
Protamin Hagedorn) lub inaczej insuliny izofanowe, oraz (i) krystaliczne
insuliny związane z octanem cynku (insuliny lente).

49

Analogi insulinowe
krótkodziałające

•

Insulina LISPRO

•

Insulina ASPART

Analogi insulinowe
długodziałające

•

Glarginina

50

Insulina LISPRO

•

W pozycji 28 łańcucha beta Lis
zamiast Pro, a w pozycji 29 Pro
zamiast Lis

–

Nie tworzy polimerów w roztworze -
działa szybko po 5-15 min

51

Insulina AspArt (NovoRapid)

•

W pozycji 28 łańcucha beta kwas
asparginowy zamiast Pro

–

Nie polimeryzuje – działa szybko;
maks. Stężenie po 40-60 min

52

Glargina (Lantus)

•

W pozycji 21 łańcucha A glicyna zamiast
asparaginy oraz 2 argininy są dołączone
do C-końcowego łańcucha beta

–

Po sc. tworzą się mikrostrąty – stałe stężenie
insuliny przez 24 godziny

–

Podana raz na dobę z porównaniu z NPH:

•

Podobny spadek HbA

1c

•

Znamiennie bardziej obniża stężenie glukozy na
czczo

•

Zmniejsza ryzyko hipoglikemii nocnej

53

Glargina

54

55

56

Drogi podania

•

SC

•

IM

•

IV – insulinę o krótkim okresie działania

podaje się jedynie IV. W śpiączce

hiperglikemicznej

•

PENY vs STRZYKAWKI

•

POMPY INSULINOWE

•

30 min przed posiłkiem – analogi 5 min

57

Modele insulinoterapii

•

Model konwencjonalny – przed
śniadaniem i kolacją mieszanka
insuliny o krótkim i pośrednim czasie
działania

•

Intensyfikowana insulinoterapia – jw.
+ wstrzyknięcie krótkodziałającej
insuliny przed obiadem

•

Intensywna inulinoterapia

58

Leczenie intensywne

•

Więcej wstrzyknięć – lepsza kontrola
glikemii:

–

2 wstzyknięcia insuliny o pośrednim
okresie działania + 3 wstrzyknięcia
insuliny krótkodziałającej

•

40% insulina o długim lub
średniodługim czasie działania,
natoamist 60% insulina
krótkodziałająca

61

Insulina – działania niepożądane

•

Hipoglikemia

•

W miejscach wstrzyknięć -
lipodystrofia

•

Oporność na insulinę

•

Działanie mitogenne

62

HIPOGLIKEMIA