Leki wpływające na

przekaźnictwo adrenergiczne

Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu

opracował

prof. dr Marcin Świtała

Materiały ćwiczeniowe z przedmiotu

Farmakologia weterynaryjna (

ćw.2/2013)

Przekaźnictwo w synapsie noradrenergicznej

Adrenalina

Nordrenalina

Dopamina

DOPA

Tyrozyna

Zakończenia
nerwów
sympatycznych

Komórki
chromochłonne
A i N rdzenia
nadnerczy

Komórki
chromochłonne A
rdzenia nadnerczy

Enzym warukujący
szybkość syntezy

Prekursorem metabolicznym
NA jest L-tyrozyna

Aktywność enzymu
zależy od stężenia
glikokortykoidów

SYNTEZA KATECHOLAMIN

dekarboksylaza

DOPA

Hydroksylaza

tyrozyny

Β-hydroksylaza

dopaminy

N-metylotransferaza

fenyloetanolaminy

WYCHWYT NORADRENALINY Z
PRZESTRZENI SYNAPTYCZNEJ

Z przestrzeni synaptyczne NA jest wychwytywana jest głównie przez
wydzielający ją neuron w procesie zwanym wychwytem neuronalnym lub
wychwytem 1 . Podobny proces może dotyczyć także A. Wewnątrz kolbki
synaptycznej NA jest szybko wychwytywana przez pęcherzyki
synaptyczne i w nich magazynowana.

Przy nasilonym wydzielaniu NA i A część cząsteczek , która dostała się do
krążenia jest wychwytywana przez inne tkanki . Proces ten to wychwyt
pozaneuronalny określany także jako wychwyt 2. Wychwycone w ten
sposób katecholaminy są rozkładane.

Wychwyt 1

Wychwyt 2

Wychwyt
pęcherzykowy

lokalizacja

błona
neuronalna

błony innych komórek Błona pęcherzyka

magazynującego

Rodz.transportu

czynny

bierny

czynny

inhibitory

kokaina,
amfetamina,
dezipramina

glikokortykoidy
normetanefryna
fenoksybenzamina

rezerpina

Tab.1 Charakterystyka procesów wychwytowych katecholamin

W 1913 r. Dale badając reakcje układu krążenia na adrenalinę obserwo
-

wał dwa odmienne działania tego hormonu na naczynia krwionośne –

skurcz, co dotyczyło większości naczyń i w niektórych regionach ciała
-

rozkurcz naczyń.

Dopiero 1948 r. Ahlqiust porównując działanie NA, A i izoprenaliny
(IZO) wysunął hipotezę, że różnice w sile działania tych leków da się
wytłumaczyć istnieniem różnego typu receptorów adrenergicznych, w
stosunku do których środki te wykazują różne powinowactwo. Uznał,
że istnieją 2 typy receptorów



i



.

Powinowactwo A, NA i IZO ustalił następująco:

względem receptora



NA > A > IZO, względem receptora



IZO > A > NA

Obecnie uznaje się istnienie

dwóch podtypów receptora



-



1

i



2

oraz

trzech podtypów receptora



-



1



2

i



3

RECEPTORY ADRENERGICZNE

Charakterystyka receptorów adrenergicznych



1



2



1



2



3

drugi

przekaźnik

wzrost IP3,
DAG, Ca2+

spadek

cAMP

wzrost

cAMP

wzrost

cAMP

wzrost

cAMP

szereg po-
winowactwa
agonistów

NA>A>>IZO

A>NA>>IZO

IZO>NA>A

IZO>A>NA

IZO>NA
=A

selektywni
agonisci

fenylefryna klonidyna

dobutamina salbutamol

selektywni
antagoniści

prazosyna

johimbina

atenolol

butoksamina

Udział receptorów adrenergicznych

w efektach pobudzenia układu współczulnego

Układ krążenia

organ

(tkanka)

efekt

udział receptora

serce

wzrost częstotliwości uderzeń (tętna),
szybkości przewodzenia, siły skurczu i
pobudliwości
(działanie chrono-, dromo-, ino- i batmo-
ropowo-dodatnie)

Uwaga -
W sercu z zaburzeniami przewodnictwa

i pobudliwości

A i NA mogą ujawnić działanie arytmiogenne
Silne napięcie układu współczulnego doprowadzić
może do uszczuplenia lub wyczerpania rezerw
energetycznych serca i zatrzymania jego pracy.

receptor

β

1

naczynia
krwionośne

skurcz mięśni gładkich

prowadzący do

wzrostu oporu naczyniowego i wzrostu
ciśnienia krwi

receptor

α

1

rozkurcz mięśni gładkich usprawniający
ukrwienie

niektórych narządów podczas

katecholaminemii

receptor

β

2

Udział receptorów adrenergicznych

w efektach pobudzenia układu współczulnego

narząd oddechowy

organ

(tkanka)

efekt

udział receptora

oskrzela

rozkurcz mięśni gładkich drzewa
oskrzelowego

ułatwiający oddychanie i

wentylację płuc

receptor

β

2

ślinianki

wzrost produkcji amylazy

receptor

β

2

wzrost wydzielania

jonów K

1+

receptor

α

1

gruczoły
potowe

wzrost sekrecji

receptor M
(konie - receptor

β

2)

tęczówka

skurcz mięśnia promienistego
prowadzący do rozszerzenia źrenicy

receptor

α

1

ciało
rzęskowe

zwiotczenie

mięśnia rzęskowego ,co

powoduje spłaszczenie soczewki

receptor

β

2

gruczoły

oko

Udział receptorów adrenergicznych

w efektach pobudzenia układu współczulnego

przewód pokarmowy

organ

(tkanka)

efekt

udział receptora

mięśnie
wypierające

rozkurcz

( spowalniający perystaltykę)

receptor

β

2 i

α

2

mięśnie
zwieracze

skurcz

receptor

α

1

macica

skurcz m. gładkich

receptor

α

1

rozkurcz m. gładkich (zwł. w ciąży)

receptor

β

2

mięsień
wypieracz

rozkurcz

receptor

β

2

zwieracz

skurcz

receptor

α

1

pęcherz moczowy

układ płciowy samca

nasieniowód skurcz m. gładkich podczas

ejakulacji

receptor

α

1

układ płciowy samicy

Udział receptorów adrenergicznych

w efektach pobudzenia układu współczulnego

organ

(tkanka)

efekt

udział receptora

hepatocyty

nasilenie glikogenolizy prowadzące
do wzrostu stężenia glukozy we krwi

receptor

β

2

komórki
mięśni
szkieletowych

wzrost glikogenolizy,
wzrost siły skurczu,
lepsze przyrosty masy

receptor

β

2

adipocyty

nasilenie lipolizy

prowadzące do

wzrostu

stężenia tłuszczów we krwi

receptor

β

2

wątroba

tkanka tłuszczowa

mięśnie szkieletowe

receptor



1

• skurcz mięśni gładkich: naczyń krwionośnych, zwieraczy p. pokarmowego i

pęcherza moczowego, nasieniowodów, macicy, mięśni radialnych tęczówki,

rozkurcz mięśni gładkich przewodu pokarmowego (pośrednio - poprzez

hamowanie przewodnictwa cholinergicznego),
• zwiększanie wydzielanie K

+

przez komórki wydzielnicze ślinianek,

• nasilanie glikogenolizy w wątrobie

receptor



2

presynaptyczne hamowanie przekaźnictwa w neuronach ukł. autonomicznego (NA i
ACh), stymulacja agregacji płytek, spadek wydzielania insuliny

receptor



1

zwiększanie częstości uderzeń i siły pracy serca, zwiększanie sekrecji amylazy w
śliniankach

receptor



2

rozkurcz m. gładkich niektórych naczyń krwionośnych, oskrzeli, mięśnie gładkie
wypieraczy p. pokarmowego, pęcherza moczowego, nasieniowodów, mięśni
rzęskowych, stymulacia glikogenolizę w wątrobie i mięśniach szkieletowych,
wywołuje drżenia tych mięśni, wzrost ich masy i siły skurczu oraz pobudza
termogenezę, hamuje uwalnianie histaminy przez kom. tuczne,

receptor



3

wzrost lipolizy i termogenezy w tkance tłuszczowej

Efekty pobudzenia receptorów adrenergicznych

Wpływ na naczynia

-

receptory adrenergiczne znajduje się głównie w małych arteriolach

i zwieraczach przedwłośniczkowych.

-

efekt lokalny działania A lub Na zależy od ilościowego stosunku obu typu

receptorów.

W naczyniach, w których przeważają receptory



1

(skóra, śluzówki, nerki)

wzrasta opór ścian i maleje przepływ krwi (NA działa na nie silniej niż A).

W naczyniach z przewagą receptora



2

(trzewia, mięśnie szkieletowe) -

opór ścian maleje i wzrasta przepływ krwi (A działa na nie silniej niż NA).

Wpływ katecholamin na krążenie

Wpływ na serce

- efekt obu katecholamin wynika z pobudzenia receptora



1 w komórkach

-

miocardium i układu bodźczo-przewodzącego.

-

pod wpływem A wzrasta liczba skurczów, skurcze są krótsze i silniejsze,

wzrastają: objętość minutowa, przepływ wieńcowy, praca serca i zużycie

tlenu i energii. Efektywność pracy z czasem maleje. Wystąpić mogą zabu-

rzenia rytmu.
-

pod wpływem NA liczba uderzeń serca rośnie słabiej, objętość minutowa

nie zmienia się lub maleje.

przepływ krwi:

A

NA

w skórze

- -

- -

w nerce

-

-

w trzewiach

+ + +

o, +

w m.
szkieletowych

+ + +

o, -

w mózgu

+

o, -

całkowity opór
naczyniowy

-

+ +

średnie ciśnienie
tętnicze

+

+ +

+ wzrost, -

spadek, o brak wpływu

Wpływ katecholamin na krążenie

Liczba
uderzeń na
minutę

Opór
obwodowy

Ciśnienie
tętnicze
mmHg

Podanie dożylne A lub NA zawsze skutkuje wzrostem ciśnienia tętniczego,

przy czym ciśnienie skurczowe wzrasta po obu lekach podobnie, a

rozkurczowe znacznie silniej po NA.

izoprenalina

adrenalina

noradrenalina

A

i

NA uruchamiają rezerwy energetyczne organizmu.

Stymulują rozpad glikogenu w wątrobie i mięśniach przez
aktywacje fosforylazy (przez rec.



-

2) i hamują odbudowę

glikogenu przez syntetazę glikogenową (przez rec.



1)

aktywują lipazę i rozpad tłuszczów (przez rec.



3).

We krwi wzrasta poziom glukozy i kwasów tłuszczowych, a
także substratów dla glukoneogenezy (kwasu mlekowego,
aminokwasów).

Wpływ metaboliczny A jest zacznie silniejszy niż NA.

Wpływ katecholamin na metabolizm

Podział leków oddziaływujących na przekaźnictwo
adrenergiczne w synapsach układu autonomicznego

Leki pobudzające ukł. współczulny

Sympatycotonica

Leki hamujące ukł. współczulny

Sympatycolytica

1

. Leki pobudzające

receptory adrenergiczne

2.

Leki zwiększające

stężenie katecholamin

w synapsie adrenergicznej

3.

Leki blokujące

receptory adrenergiczne

4.

Leki zmniejszające

stężenie katecholamin

w synapsie adrenergicznej

Leki pobudzające receptory adrenergiczne

Leki pobudzające receptory



i





,



- adrenomimetica

noradrenalina, adrenalina

Leki pobudzające receptory



1



1-adrenomimetica

stos. ogólnie: fenylefryna, metaraminol
stos. miejscowo: nafazolina, oksymetazolina

Leki pobudzające receptory



2



2-adrenomimetica

klonidyna,
ksylazyna, detomidyna, medetomidyna

Leki pobudzające receptory





-adrenomimetica (



1 +



2)

izoprenalina, orcyprenalina

Leki pobudzające receptory



1



1-adrenomimetica

dobutamina

Leki pobudzające receptory



2



2-adrenomimetica

salbutamol, klenbuterol, izoksysupryna

Zastosowanie leków pobudzających receptory



i



adrenaliny (A), noradrenaliny (NA)

A i NA mogą być stosowane ogólnie - parenteralnie (w p. pokarmowym
ulegają rozkładowi) lub miejscowo

Katecholaminy podaje się ogólnie w celu :

-

unormowania ciśnienia krwi w stanach silnej hypotensji (jako leki antyhypotensyjne)

-

podczas operacji chirurgicznych, w trakcie których dochodzi do dużego

spadku ciśnienia tętniczego A lub NA stosuje się w długotrwałych wlewach

dożylnych w dawkach 0.1-0.2



g/kg/min

- podczas hypotensji

towarzyszącej niektórym rodzajom wstrząsu (tylko A).

zwłaszcza we wstrząsie typu anafilaktycznego, w którym A antagonizuje

dodatkowo bronchospastyczne

działanie histaminy.

- pobudzenia akcji serca -

w przypadku jej zatrzymania (głównie A). Lek może być powoli

podawany dożylnie w trakcie mechanicznych lub elektycznych prób przywracania akcji

serca. W przypadku braku odpowiedzi, A można podać bezpośrednio do lewej komory.

-

łagodzenia objawów silnych reakcji alergicznych (duszenie się - na skutek skurczu

oskrzeli) występujących np. po szczepieniu zwierząt. A podaje się wówczas domięśniowo

lub

podskórnie. NA jest nieskuteczna.

-

łagodzenia objawów astmy - w inhalacji

Adrenalinę podaje się miejscowo w celu :

-

w celu przedłużenia efektu znieczulającego środków miejscowo

znieczulających (głównie do roztworów prokainy).

Anemizacja tkanki wywołana przez adrenalinę spowalnia wchłanianie środka

znieczulającego do krwi i przedłuża jego działanie. Adrenalinę stosuje się w

stężeniach 1:100000 -1:20000.

-

jako środek zmniejszający krwawienie tkanek - szczególnie podczas

operacji okulistycznych lub stomatologicznych - w postaci nasyconych

lekiem gąbek lub w aerozolu.

Obecnie nie stosuje się w praktyce noradrenaliny ze względu na mniej
kompleksowe działanie na układ krążenia ( ukierunkowane głównie na efekt
wazospastyczny )

Zastosowanie leków pobudzających receptory



i



adrenaliny (A), noradrenaliny (NA)

Mechanizm działania: Pobudzenie receptora alfa-1.

Działanie:
-

Głównym efektem jest skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych

Po podaniu do krążenia wywołują wzrost ciśnienia krwi.

Podane miejscowo np. donosowo wywołują anemizację tkanki

-

Podane do oka kurczą mięsień rozwieracz źrenicy wywołując

rozszerzenie źrenicy (mydriasis).

Zastosowanie: (głównie w medycynie człowieka)
-

donosowo do usuwania stanów przekrwiennych błony śluzowej nosa

(nafazolina i oksymetazolina)
- w okulistyce jako mydriaticum (fenylefryna)
-

w stanach głębokiej hypotensji ( fenylefryna, metaraminol - parenteral-

nie). Wodróżnieniu od noradrenaliny leki



-

1 adrenomimetyczne nie

wywołują tachykardii, działają słabiej hypertensyjnie, lecz znacznie dłużej.

Leki pobudzające receptory



1

fenylefryna, metaraminol
nafazolina, oksymetazolina

Mechanizm działania:
Pobudzenie receptora alfa-

2, znacznie obniża wydzielanie

noradrenaliny

w synapsach i powoduje zmniejszenie napięcia

sympatycznego zarówno na obwodzie jak i w OUN. Leki te mimo
pobudzenia receptora adrenergicznego



2

są sympatykolitykami

Działanie:
Obniżenie wydzielania synaptycznego noradrenaliny prowadzi do

spadku jej poziomu we krwi, spadku ciśnienia krwi i bradykardii.

Leki te przechodzą do CUN i wywołują stan uspokojenia oraz działają

przeciwbólowo. Działanie centralne ksylazyny, detomidyny i
medetomidyny

jest bardzo często wykorzystywane w weterynarii.

Zastosowanie:
Klonidyna

jest wykorzystywana w leczeniu nadciśnienia u ludzi.

Ksylazyna, detomidyna i medetomidyna

stosowane są tylko w

weterynarii

jako leki uspakajające o działaniu przeciwbólowym.

Leki pobudzające receptory



2

klonidyna

ksylazyna, detomidyna, medetomidyna

Mechanizm działania:

Pobudzenie receptorów



-1 i



-2 adrenergicznych lub



1 adrenergicznych

Działanie:

Pobudzenie receptora



-

1 zwiększa siłę skurczu i pobudliwość mięśnia serco-

wego oraz przyśpiesza akcję serca. Pobudzanie receptora



-

2 wywołuje

rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli, macicy, naczyń krwionośnych.
Podanie



-1 (dobutamina) lub



-1 i



-2 (izoprenalina, orcyprenalina)

agonistów

wywołuje efekt ino-, batmo-, chrono- i dromo- dodatni. Prowadzi to do dużego
zużycia tlenu, a także uszczupla rezerwy energetyczne serca. Przy dłuższym
używaniu dochodzi do niewydolności mięśnia sercowego

Zastosowanie :

Dobutamina działa głównie nasercowo - silnie inotropowo dodatnio, słabo
wpływając na częstotliwość pracy serca. Używana jest w medycynie człowieka w
terapii niektórych rodzajów wstrząsu, w chirurgii - po operacjach na otwartym
sercu oraz chronicznej niedomodze niedokrwiennej serca .
Izoprenalinę używa się w leczeniu ostrej postaci astmy i w niektórych rodzajach
bloku serca , we wstrząsie pochodzenia sercowego)

Leki pobudzające nieselektywnie receptory



izoprenalina , orcyprenalina

oraz leki pobudzające selektywnie receptory



1

dobutamina

Leki pobudzające receptory



2

salbutamol, terbutalina, izoksysupryna,

klenbuterol

,

Mechanizm działania
Pobudzenie receptorów



2 adrenergicznych

Pobudzanie receptora



2 wywołuje rozkurcz mięśni gładkich głównie

oskrzeli, macicy i naczyń krwionośnych .
Pobudzenie receptorów



2 i



3

nasila przemiany kataboliczne cukrów i

tłuszczów.

Działanie:
Podanie



-

2 adrenomimetyków (salbutamol, klenbuterol, izoksysupryna)

oraz



-

adrenomimetyków działających nieselektywnie -1 (izoprenalina,

orcyprenalina) wywołuje rozszerzenie oskrzeli, zmniejsza napięcie macicy,
zwiększa przepływ przez naczynia krwionośne zaopatrzone w receptor



.

Leki działające nieselektywnie wpływają także pobudzająco na pracę serca.

Zastosowanie:

Salbutamol, terbutalina

podawane są głównie w spastycznych

stanach oskrzeli i w astmie.

Izoksysupryna stosowana jest


w stanach spastycznych macicy m. in. w postępowaniu
podtrzymującym zagrożoną ciążę, przy manipulacjach
położniczych, u kobiet w bolesnych miesiączkach,



w zaburzeniach ukrwienia w niektórych częściach ciała, w

celu rozszerzenia naczyń kwionośnych - u psów w chorobie
podobnej do zespołu Raynauda, u koni - w chorobach
trzeszczki kopytowej

Klenbuterol

Klenbuterol podobnie jak inne



2 adrenomimetyki

wykorzystywany był w

lecznictwie człowieka i zwierząt w stanach spastycznych oskrzeli.

Zauważono, że środek ten po dłuższym stosowaniu wywołuje zmiany w
ekspresji białek retikulum sarkoplazmatycznego, kontrolujacych kinetykę
skurczu. Prowadzi to do wzrostu zakresu i siły skurczu. W krótkim czasie
środek ten stał się środkiem dopingującym wykorzystywanym przez
sportowców. Obecnie jest środkiem zakazanym.

W hodowli zwierząt lek ten zaczęto wykorzystywać jako stymulator
wzrostu. Tego typu działanie wiąże się głównie ze stymulacją przez ten
lek wydzielania hormonu wzrostu oraz pobudzaniem wydzielania insuliny
(działanie



2)

Służył on także jako „poprawiacz” jakości mięsa szczególnie cielęciny i
jagnięciny. Pod wpływem klenbuterolu mięso traci tkankę tłuszczową i
jako „chude” zyskuje na wartości konsumpcyjnej.

Obecnie tego typu zastosowania są zakazane, a wykrycie klenbuterolu w
mięsie i innych produktach pochodzenia zwierzęcego doprowadza do ich
dyskwalifikacji.

Leki zwiększające stężenie katecholamin w

synapsie adrenergicznej

(Sympatomimetyki o działaniu pośrednim)

efedryna, amfetamina

Mechanizm działania:

Aminy te wypierają z pęcherzyków synaptycznych endogenną
noradrenalinę, która uwalniana jest bezpośrednio do przestrzeni
synaptycznej (z pominięciem etapu egzocytozy).

Efedryna ma także zdolność bezpośredniego pobudzania
postsynaptycznych receptorów



i



. Powinowactwo efedryny do

tych receptorów jest znacznie mniejsze niż katecholamin.

Efedryna i amfetamina przechodzą przez barierę krew-mózg i
wywołują pobudzenie OUN.

Działanie:
Efedryna i amfetamina wykazują działanie obwodowe i ośrodkowe.

Działanie obwodowe jest podobne do działania naturalnych katecholamin
choć słabsze i znacznie dłuższe.
Objawami tego działania są:
• obwodowy skurcz naczyń i wzrost ciśnienia tętniczego
• tachykardia i wzrost siły skurczu serca
• rozszerzenie oskrzelików
• hamowanie motoryki przewodu pokarmowego
• rozszerzenie źrenicy.

Działanie ośrodkowe manifestuje się pobudzeniem OUN. Efedryna wywołuje
pobudzenie niewielkiego stopnia. U ludzi wywołuje bezsenność, nie stymulu-
jąc procesów pamięci. Podobnie choć znacznie silniej działa amfetamina

Zastosowanie: Obecnie w wąskim zakresie stosuje się tylko efedrynę.
Amfetamina została wycofana z lecznictwa
Efedryna służy do wywołania efektu pobudzenia CSN w schorzeniach, w
których występują objawy depresji (np. w tężyczce), a ponadto w astmie, w
stanach hypotensji występujących podczas zabiegów chirurgicznych .

Sympatomimetyki o działaniu pośrednim

efedryna, amfetamina

Leki blokujące receptory adrenergiczne (adrenolytica)

Leki blokujące receptory



(



-adrenolityki)

nieselektywne:
syntetyczne fenoksybenzamina, fentolamina, tolazolina
pochodne sporyszu: dihydroergotamina

selektywne:



1- adrenolityk: prazosyna, doksazosin, terazosin

tamsulosin (anty



1A

działa na układ moczopłciowy)



2- adrenolityk: johimbina, atipamezol, idazoksan

Leki blokujące receptory



(



-adrenolityki)

nieselektywne: propranolol, karazolol, sotalol, tymolol



1- adrenolityki: atenolol

(bez aktywn. agonisty)

metoprolol,

esmolol



2- adrenolityk: butoksamina

(nie jest lekiem)

Leki blokujące receptory



i



(



/



-adrenolityki)

karwedilol, labetalol,

Mechanizm działania
Blokowanie receptorów



1 prowadzi osłania komórki efektorowe (m.in.

mięśnie gładkie naczyń krwionośnych) zaopatrzone w te receptory
przed wpływem endogennych katecholamin.
Blokada receptora



1 wywołuje w organizmie spadek ciśnienia

tętniczego krwi.

Działanie:
Prazosyna obniża napięcie tętniczek i żył. U pacjentów z nadciśnieniem
usprawnia to krążenie. Lek nie ma znaczącego wpływu na pracę serca.

Zastosowanie

(głównie w medycynie człowieka):

Leczenie nadciśnienia tętniczego. Prazosyna działa tylko 4-6 godz.
Obecnie w medycynie stosuje się jej analogi o znacznie dłuższym
działaniu - terazosynę (ok. 20 godz.) czy doksazosynę (ok.36 godz.)

Leki blokujące receptory adrenergiczne



1

selektywnie

– prazosyna

nieselektywnie

– fenoksybenzamina, fentolamina

Porównanie hypertensyjnego działania nieselektywnych i selektywnych α-agonistów

1. Zablokowanie recep-

torów α 1 doprowadza
do spadku ciśnienia
krwi, co prowadzi do
odruchowego napięcia
układu współczulnego i
wzmożonego wydzie-
lania NA synapsach.

2. Przy równoczesnym

zablokowaniu recep-
torów α 2 przez lek
nieselektywny zahamo-
wany jest mechanizm
autoregulacji synap-
tycznego wydzielania
NA i jej nadmiar dopro-
wadza

przełamania

blokady receptorów α1
co skutkuje wahaniami
ciśnienia krwi (przy-
krych dla pacjenta).

3. Przy braku równoczesnej blokady receptorów α 2 nadmiar

NA w synapsie pobudza mechanizm autoregulacji synap-
tycznej

, który hamuje wydzielanie NA i nie dochodzi do

przełamania blokady receptorów α1, co stabilizuje efekt
hypotensji .

3

Leki blokujące receptory adrenergiczne



2

johimbina, atipamezol

Mechanizm działania:
Zablokowanie rec.



-

2 hamuje mechanizm autoregulacji stężenia uwalnianej w

synapsie noradrenaliny. Skutkuje to nasileniem uwalniania noradrenaliny w
synapsach i przechodzenie w dużej ilości tego przekaźnika do krążenia.

Na skutek uwolnienia w synapsach adrenergicznych NA dochodzi do

pobudzenie akcji serca (tachykardia i arytmia), co nie sprzyja stabilności
ciśnienia tętniczego.

Działanie:

Środki te antagonizują działanie



2 -

adrenomimetyków np. klonidyny

W weterynarii leki te służą do przerwania centralnego działania takich
środków



2-adrenomimetycznych jak ksylazyna, detomidyna i

medetomidyna

(leki uspakajająco-przeciwbólowe).

Zastosowanie:
•

Johimbinę i atipamezol stosuje się jako antidotum po przedawkowaniu,
alfa-2

adrenomimetyków lub w celu przerwania ich działaniu np. po

wystąpieniu objawów niepożądanych.

•

Johimbina była stosowana jako afrodyzjak.

Te wielocząsteczkowe alkaloidy, były pierwszymi lekami
używanymi w doświadczeniach do blokady receptorów



-

adrenergicznych

. Oprócz wpływu na receptory



posiadają

inne właściwości.
Są agonistami receptorów 5-HT (serotoninowych)
Ergotamina posiada także zdolność kurczenia macicy, którą
traci po uwodorowaniu

cząsteczki.

Zastosowanie:
Leki te nie są obecnie stosowane w leczeniu nadciśnienia.
W związku z wpływem na receptory 5-HT w CUN stosowane są
u ludzi jako leki przeciwmigrenowe.
Do obkurczania mięśniówki macicy w stanach poporodowych
używa się z pochodnych sporyszu ergometrynę – alkaloid
małocząsteczkowy. Związek ten nie działa na receptory alfa.

Alkaloidy sporyszu o działaniu alfa-antagonistycznym -

ergotamina i

dihydroergotamina

Leki blokujące receptor β używane w weterynarii

Z klinicznego punktu widzenia należą one głównie do leków kardiologicznych.

Podzielić je można na 3 grupy :

1.

Leki o nieselektywnym działaniu na receptory β (β1 + β2)

propranolol , sotalol, tymolol i karazolol (pierwsza generacja)

2. Leki o selektywnym działaniu na receptory β1
atenolol, metoprolol i esmolol (druga generacja)

3. Leki o nieselektywnym działaniu na receptory β1 i α1
karwedylol i labetalol (trzecia generacja)

Leki blokujące receptor β używane w weterynarii

Działające nieselektywnie
(blokada

β1 i β2)

propranolol
sotalol
karazolol
tymolol

propranolol

O

NH

OH

CH

3

CH

3

HN

O

NH

OH

CH

3

CH

3

karazolol

NH

S

O

O

NH

OH

NH

S

O

O

NH

OH

sotalol

N

O

N

S

N

O

NH

OH

tymolol

atenolol

O

O

NH

OH

CH

3

CH

3

H

2

N

Działające selektywnie
(blokada

β1 )

atenolol
metoprolol
esmolol

O

O

O

NH

OH

esmolol

O

NH

H

3

CO

OH

O

NH

H

3

CO

OH

metoprolol

Leki blokujące receptor β używane w weterynarii

W kardiologii weterynaryjnej używa się obecnie leki blokujące



wszystkich generacji

Butoksamina -

środek blokujący selektywnie receptory beta -2 nie jest

używana jako lek.

Mechanizm działania:
polega na blokowaniu receptorów beta-1 lub/i beta-2 przed wpływem

endogennych katecholamin.

Zablokowanie receptora beta-

1 hamuje wpływ katecholamin na serce,

zablokowanie zaś receptora beta-2 eliminuje ich wpływ na mięśnie
gładkie macicy, oskrzeli, naczyń krwionośnych i innych.

Leki blokujące receptory



-adrenergiczne

Działanie:

Leki blokujące receptory



1 działają bardzo wyraźnie na serce, które

znajduje się pod silnym wpływem układu sympatycznego np. po dużym
wysiłku organizmu lub w wielu stanach patologicznych takich jak
nadciśnienie tętnicze, podczas ataku dusznicy bolesnej czy w stanie zawału
serca.

Beta blokery hamują silne dodatnie działanie ino- i chronotropowe katecholamin
oszczędzając zużycie rezerw energetycznych przez mięsień sercowy, a także
przeciwdziałają arytmii wywoływanej przez te aminy.
Podane u zwierząt zdrowych, w czasie spoczynku, leki te wywierają umiarkowany
wpływ na serce. Wyraża się on niewielkim spadkiem ilości uderzeń serca i miernym
zmniejszenie siły skurczu i objętości wyrzutowej.



-

adrenolityki działające nieselektywnie - na receptory



-1 i



-

2, blokując dilatacyjne

działanie adrenaliny na mięśniówkę oskrzeli, mogą jednak wywołać silną duszność, a
u astmatyków wywołać atak astmy.

Hamują tokolityczny wpływ katecholamin na macicę ciężarną, czym mogą przyśpieszyć
akcję porodową, ułatwić odkładanie się łożyska i przyśpieszyć inwolucję macicy.

Hamują produkcję płynu śródocznego, co zmniejsza ciśnienie śródoczne

(tymolol)

Leki blokujące receptory



-adrenergiczne nieselektywnie

propranolol

,

karazolol

Zastosowanie:

Leki blokujące receptory



stosowane są w kardiologii do:

• zmniejszenia wysiłku serca w kardiomiopatiach,
• zmniejszenia zużycia tlenu w niedomogach niedokrwiennych
serca,
• w arytmiach (propranolol sotalol),
U ludzi najczęściej
• w nadciśnieniu,
• w dusznicy bolesnej,
• w leczeniu stanów pozawałowych

Są podawane są przed porodem do przyśpieszenia opóźniającej się

akcji porodowej lub po porodzie do przyśpieszenia inwolucji
macicy. (karazolol, propranolol)

Są stosowane w leczeniu jaskry (tymolol)

Leki blokujące receptory



-adrenergiczne niesektywnie

propranolol

,

karazolol, tymolol

Leki blokujące selektywnie receptor B1

atenolol, metoprolol i esmolol

Atenolol i metoprolol

to leki stosowane doustnie głównie w u psów i

kotów jako leki przeciwarytmiczne (w tachyarytmiach
nadkomorowych , w przedwczesnych skurczach komorowych), w
układowym nadciśnieniu i przerostowej kardiomiopatii u kotów.

Działają ino – i chronotropowo –ujemnie poprzez zmiejszanie liczby
uderzeń , zwalnianie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego,
zmniejszanie wyrzutu sercowego zarówno w odpoczynku jak i
podczas wysiłku, zmniejszenie zużycia tlenu i obniżanie ciśnienia
Efekty te utrzymują się przez ok. 12 godz.

Esmolol

to lek o ultrakrótkim działaniu antyarytmicznym, podawany

dożylnie w ostrych arytmiach nadkomorowych np. w stanie migotania
przedsionków czy w zatokowej tachykardii.
W odróżnieniu od propranololu leki te nie stabilizują błon komórko-
wych

miocytów ani nie wywołują skurczu oskrzeli.

Leki blokujące receptory



i



Karwedylol, labetalol,

Lobetalol

ma podobne właściwości jak karwedylol , lecz jest

stosowany u ludzi m. in. w leczeniu nadciśnienia u kobiet w ciąży.

Karwedilol jest lekiem wykorzystywanym w leczeniu niedomogi
sercowej przebiegającej z objawami ostrego nadciśnienia ze
względu na działanie blokujące receptor α1. Jest zmiataczem
rodników nadtlenkowych , co sprzyja ochronie serca przed tym
czynnikiem uszkadzającym. Działa antyarytmicznie,
przawdopodobnie także przez ograniczenie dopływu wapnia do
komórek mięśnia sercowego.

Leki zmniejszające stężenie NA w synapsie adrenergicznej

rezerpina, guanetydyna

Rezerpina:

Hamuje wychwyt NA przez pęcherzyki. Noradrenalina rozkładana jest w cytosolu
przez MAO, Doprowadza to do opróżnienia pęcherzyków i zablokowane zostaje
przekaźnictwo sympatyczne. Była wykorzystywana jako lek antyhypertensyjny o
długim działaniu
Rezerpina przechodzi do ośrodkowego układun nerwowego. Centalnie działa
uspokajająco. Słabo wchłanialna z przewodu pokarmowego, jest słabo
metabolizowana i powoli wydalana.

Guanetydyna

Lek ten hamuje uwalnianie NA. Wiąże się z pecherzykami gromadzącymi NA i
wpływa hamująco na egzocytozę. Doprowadza po dłuższym do opróżnienia
pęcherzyków z mediatora. Była stosowana jako lek antyhypertensyjny.Słabo
wchłania się z p. pokarmowego, jest słabo metabolizowana, wydala się głównie z
moczem

Środki hamujące syntezę katecholamin:

alfa-metylo-p-tyrozyna (hamuje hydroksylazy tyrozyny)
karbidopa ( hamuje dopa

dekarboksylazę)

metylodopa

(prekursor dla syntezy fałszywego przekaźnika)

DOPAMINA (DA)

Dopamina jest w neuronach adrenergicznych nie tylko związkiem
prekursorowym dla syntezy noradrenaliny, jest również
neuroprzekaźnikiem uwalnianym przez zakończenia
dopaminergiczne.

W OUN zakończenia tego typu tworzą system dopaminergiczny o
dobrze poznanej funkcji.

Neurony dopaminergiczne znajdują się również na obwodzie.
Obwodowa DA podobnie jak adrenalina i noradrenalina, nie
przenika przez barierę krew/mózg.

Receptory dopaminergiczne

Wykazano istnienie 2 typów receptorów dopaminergicznych - D1 i D2,
które występują zarówno w OUN jak i na obwodzie

agoniści rec. dopaminergicznych:
dopamina, apomorfina i bromokryptyna

Pobudzenie receptora D1 prowadzi do wzrostu cAMP
Pobudzenie receptora D2 doprowadza do spadku cAMP

Lokalizacja i funkcje receptorów

antagoniści rec. dopaminergicznych
poch. fenotiazyny i bytyrofenonu

Receptor D1 OUN hamowanie postsynaptyczne

mięsień sercowy wzrost siły skurczu

naczynia kreski i nerek rozszerzenie

siatkówka przewodzenie w kom. horyzontalnych

Receptor D2 OUN hamowanie presynaptyczne
hamowanie syntezy i uwalniania DA

stymulacja ośrodka wymiotnego

przysadka hamowanie wydzielania prolaktyny
nerwy sympatyczne hamowanie uwalniania NA

Mechanizm działania:
-

pobudzanie obwodowych receptorów dopaminergicznych

- w sercu -

pobudzanie receptorów



1 oraz uwalnianie NA

-

w wyższych dawkach pobudzenie receptorów naczyniowych



1.

Działanie:
W dawkach niższych - (pies 1-10



g/kg) wywołuje:

rozszerzenie tętniczek nerkowe i kreskowe - (rec. D1)

wzrost kurczliwości m. sercowgo (rec.



1)

W dawkach wyższych -(pies >10



g/kg) wywołuje:

wzrost ciśnienia tętniczego (rec.



1)

Zastosowanie:

(w formie wlewów dożylnych)

we wstrząsie pochodzenia sercowego lub septycznego

w stanach głębokiej hypotensji

w bloku przedsionkowo-komorowym serca

Dopamina jako lek

A. Leki pobudzające układ współczulny Sympatycotonica

1.

Leki pobudzające receptory adrenergiczne

1.1 Leki pobudzające receptory



i





,



- adrenomimetica

adrenalina noradrenalina,

1.2. Leki pobudzające receptory



1



1-adrenomimetica

1.2.1. stosowane ogólnie:

fenylefryna,

metaraminol

1.2.2. stosowane miejscowo:

nafazolina, oksymetazolina

1.3. Leki pobudzające receptory



2



2-adrenomimetica

1.3.1. stosowany w nadciśnieniu

klonidyna,

1.3.2. stosowane jako leki uspokajająco-przeciwbólowe

ksylazyna,

detomidyna, medetomidyna

Przegląd leków wpływających na przekaźnictwo adrenergiczne.

1.4. Leki pobudzające receptory



(nieselektywnie)



-adrenomimetica

(



1 +



2)

izoprenalina,

orcyprenalina

1.5. Leki pobudzające receptory



1



1-adrenomimetica

dobutamina

1.6. Leki pobudzające receptory



2



2-adrenomimetica

salbutamol, klenbuterol,

izoksysupryna

1.7. Leki pobudzające receptory dopaminergiczne

dopamina

2.

Leki zwiększające stężenie katecholamin w synapsie

adrenergicznej (sympatomimetyki

o działaniu pośrednim)

efedryna,

amfetamina

B. Leki hamujące układ współczulny Sympatycolytica

1.

Leki blokujące receptory adrenergiczne



(



-adrenolityki)

1.1

Leki blokujące receptory



nieselektywnie (



1+



2)

1.1.1. syntetyczne

fenoksybenzamina, fentolamina,

tolazolina

1.1.2 pochodne sporyszu:

dihydroergotamina

1.2. Leki blokujące selektywnie receptory



:

1.2.1.



1- adrenolityki:

prazosyna,

doksazosin, terazosin

tamsulosin (anty



1A

działa na układ moczopłciowy)

1.2.2.



2- adrenolityki:

johimbina, atipamezol,

idazoksan

2. Leki blokujące receptory adrenergiczne



(



-adrenolityki)

2.1

Leki blokujące receptory



nieselektywnie :

propranolol, karazolol,

sotalol, tymolol

2.2

Leki blokujące receptory



selektywnie :

2.2.1.



1- adrenolityki:

atenolol,

metoprolol, esmolol,

2.2.2.



2- adrenolityk

: butoksamina

(nie jest lekiem)

2.2.3.Leki blokujące receptory



i



(



/



-adrenolityki)

karwedylol

labetalol,

3.

Leki zmniejszające stężenie katecholamin w synapsie

adrenergicznej

rezerpina, guanetydyna

Materiał źródłowy

Riviere J.E., Papich H.G., Adams H.R. Veterinary Pharmacology
and Therapeutics 9th ed.

– 2009,

Brander at al. Veterinary Applied Pharmacology and Therapeutics
5th ed. -1991
Bishop Y., The Veterinary Formulary 5th ed.- 2001,
Boothe D.M. Small Animal Clinical Pharmacology and Therapeutics
- 2012
Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics
11th ed.

– 2006,

Janiec W. Farmakodynamika 3d ed.

– 2008,

Katzung B.G., Masters S.B., Trevor A.J.

Farmakologia ogólna i

kliniczna - 2012
Maddison J., Page S., Church D. Small Animal Clinical
Pharmacology 2nd ed. - 2008
Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Flower R. J. Pharmacology 6th
ed. -. 2007