Wprowadzenie do farmakologii układu
autonomicznego
Leki wpływające na przekaźnictwo
cholinergiczne
Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu
opracował
prof. dr Marcin Świtała
Materiały ćwiczeniowe dla studentów z przedmiotu
Farmakologia weterynaryjna (sem II ćw.1/2013)
• Nauka o lekach wpływających na
przekaźnictwo synaptyczne w
nerwowym
układzie autonomicznym
Cel kliniczny użycia leków
Wykorzystanie farmakologicznej ingerencji w przekaźnictwo
autonomiczne w likwidowaniu objaw
ów chorobowych (w
leczeniu przeciwobjawowym)
Farmakologia układu
autonomicznego
CSN
Tkanki
Drogi
wstępujące
(czuciowe)
Drogi
zstępujące:
autonomiczne
somatyczne
Mięsnie szkiel.
Nerwowe drogi odruchowe
Układ autonomiczny
:
jest częścią obwodowego
układu nerwowego,
obejmuje zstępujące drogi
nerwowe, które docierają do
narządów wewnętrznych
organizmu,
wywiera mimowolny i
odruchowy wpływ na funkcje
tych narządów
Reguluje on :
ruchliwość mięśniówki
gładkiej narządów,
przewodnictwo sercowe
funkcje gruczołów
zewnątrzwydzielniczych
i procesy metaboliczne.
Układ autonomiczny składa się z części :
• przywspółczulnej
• współczulnej
Niektórzy autorzy uważają za osobną
część układu autonomicznego jelitowy
śródścienny układ nerwowy
Główne procesy regulowane przez układ
autonomiczny:
• skurcz i rozkurcz mięśni gładkich
• sekrecja gruczołów zewnątrzwydzielniczych i
niektórych wewnątrzwydzielniczych
• praca serca
• metabolizm związany z produkcją energii
szczególnie w wątrobie i mięśniach szkieletowych
RODZAJE PRZEKAŹNICTWA W SYNAPSACH SOMATYCZNEGO I
A\
UTONOMICZNEGO UKŁADU NERWOWEGO
Leki wpływające na
przekaźnictwo cholinergiczne
Przekaźnictwo (acetylo)cholinergiczne występuje w synapsach:
nerwów ruchowych somatycznych
-
zakończonych receptorami Nm (N2)
zwojowych w układzie współczulnym i przywspółczulnym
-
zakończonych receptorami Nn (N1)
zazwojowych nerwów parasympatycznych
-
zakończonych receptorami M
rec Nm
–receptor nikotynowy mięśniowy, rec. M – receptor nikotynowy
rec Nn - receptor nikotynowy neuronalny
Podstawowe procesy towarzyszące
przekaźnictwu neurochemicznemu w
synapsie cholinergicznej
1. Wychwyt prekursora (choliny)
2. Synteza acetylocholiny (Ach) przez
acetylocholinotransferazę (CAT)
3. Magazynowanie ACh w pęcherzykach
4. Depolaryzacja przez docierającą do
synapsy zmianę potencjału błonowego
włókna nerwowego
5. Wniknięcie jonów wapnia do kolbki
synaptycznej
6. Uwolnienie ACh w procesie egzocytozy
7. Dyfuzja ACh do błony postsynaptycznej
8. Interakcja z receptorem
postsynaptycznym
9. Unieczynnienie Ach przez
acetylocholinesterazę (AChE)
w procesie hydrolizy do choliny i reszty
octanowej.
10. Możliwość hamującego oddziaływania
przez ACh na receptor presynaptyczny
(przy dużym stężeniu)
W 1914 r. Dale badając reakcje układu krążenia na podanie
acetylocholiny rozróżnił 2 typy efektów
-
typ podobny do działania nikotyny oraz
-
typ podobny do działania muskaryny.
Działanie muskarynopodobne antagonizowała atropina.
Na tej podstawie rozróżniono i nazwano dwa typy receptorów
cholinergicznych :
- receptory nikotynowe (N) i
- receptory muskarynowe (M)
RECEPTORY CHOLINERGICZNE
RECEPTORY CHOLINERGICZNE
NIKOTYNOWE
Receptory nikotynowe znajdują:
w połączeniach nerwowo-nerwowych w zwojach układu
wegetatywnego parasympatycznych i sympatycznych jako
tzw receptory nikotynowe zwojowe Nn (dawniej receptory N1)
w połączeniach nerwów somatycznych ruchowych z mięśniami
poprzecznie prążkowanymi w płytkach ruchowych jako tzw.
receptory nikotynowe płytkowe Nm (dawniej receptory N2)
w centalnym układzie nerwowym w połączeniach nerwowo-
nerwowych w miejscach gdzie neuroprzekaźnikiem jest
acetylocholina.
Depolaryzacja
lub
hyperpolaryzacja
efekt
Rec
N
jony
Receptory nikotynowe są bezpośrednio sprzężone z
kanałami jonowymi.
Połączenie ACh z receptorem wywołuje otwarcie kanału dla
jonów Na+ i depolaryzację błony lub jej hyperpolaryzację.
Pobudzenie przez receptory N przekazywane jest bardzo
szybko ( milisekundy)
RECEPTORY
CHOLINERGICZNE
NIKOTYNOWE
ACh
RECEPTORY CHOLINERGICZNE
MUSKARYNOWE
Receptory M znajdują się
na błonach komórek efektorowych układu parasympatycznego a
mianowicie w mięśniach gładkich narządów wewnętrnych
w mięśniu sercowym i w komórkach gruczołów zewnętrznego
wydzielania.
Receptory te umiejscowione są postsynaptycznie
Receptory M znajdują także w centralnym systemie nerwowym.
W połączeniach nerwowo-nerwowych receptory M mogą
znajdować się na błonach presynaptycznych.
uwolnienie
Ca
+2
RECEPTORY
CHOLINERGICZNE
MUSKARYNOWE
fosforylacja
kinaz
Drugi przekaźnik (IP3 + DAG)
E
Rec
M
efekt
jony
G
G
ACh
Połączenie ACh z receptorem M wywołuje aktywację białka G, które
wpływa pobudzająco (IP3 +DAG) lub hamująco (cAMP, cGMP) na układ
drugiego przekaźnika i kanały jonowe. Kolejne etapy reakcji komórki
doprowadzają do odpowiedzi efektorowej.
Pobudzenie receptora M prowadzi także do depolaryzacji lub hyper-
polaryzacji błony komórkowej.
W elektrofizjologii depolaryzacja błony komórkowej rejestrowana jest
jako tzw. potencjał pobudzenia
epsp - (excitatory postsynaptic potential),
hyperpolaryzacja natomiast jako potencjał hamowania
ipsp - (inhibitory
postsynaptic potential).
Receptory muskarynowe są sprzężone
funcjonalnie z białkami G.
Pobudzenie przez receptory M
przekazywane jest wolno (sekundy)
RECEPTORY CHOLINERGICZNE MUSKARYNOWE
Obecnie rozróżnia się 5 podtypów receptorów M.
Poniżej podano charaktrerystykę 3 podtypów M1, M2, M3
M1
M2
M3
Typ
"neuronalny„
"sercowy„
"gruczołowy"
umiejscowienie
CUN
(kora, hippocapus)
zwoje (jelitowe,
autonomiczne)
Żołądek
(komórki
okładzinowe)
Serce
przedsionki,
tk. przewodząca
Neurony
zakończenia
presynaptyczne
Gruczoły zewn.
wydzielania,
M. gładkie
Nabłonek
naczyniowy
Działanie wew-
nątrzkomórkowe
wzrost poziomu
IP3, DAG
depolaryzacja
epsp
spadek poziomu
cAMP
hyperpolaryzacja
ipsp
wzrost poziomu
IP3, DAG, Ca+2
stymulacja
Receptory M4 i M5 spełniają istotne funkcje w OUN
Podział leków oddziaływujących na przekaźnictwo
cholinergiczne w synapsach układu autonomicznego
LEKI
POBUDZAJĄCE
BEZPOŚREDNIO RECEPTORY CHOLINERGICZNE
- muskarynowe - parasympatykomimetyki (parasympatomimetica)
- nikotynowe zwojowe
LEKI
POBUDZIAJĄCE
PRZEKAŹNICTWO POŚREDNIO POPRZEZ
HAMOWANIE AKTYWNOŚCI ACETYLOCHOLINOESTERAZY
- leki cholinomimetyczne
blokujące AChE (cholinomimetica)
LEKI
HAMUJĄCE
PRZEKAŹNICTWO PRZEZ BLOKOWANIE RECEPTORÓW
- muskarynowych - parasympatykolityki (parasympatycolytica)
- nikotynowych -
leki blokujące zwoje (ganglioplegica)
karbachol
betanechol
pilokarpina
Parasympatykomimetyki -
D
ziałanie:
zwężenie źrenic (myosis),
wzmożenie wydzielania ślinianek, gruczołów
łzowych i oskrzelowych
wzrost napięcia mięśni gładkich –
przewodu pokarmowego,
pęcherza moczowego,
oskrzeli,
dróg żółciowych
zwolnienie pracy serca (bradykardia)
P
A
R
A
S
Y
M
P
A
T
Y
K
O
T
O
N
I
A
Mechanizm działania:
pobudzenie receptorów muskarynowych
Porównanie niektórych właściwości parasympatykomimetyków
lek
pobudzanie
r
eceptorów
M
Pobudzanie
r
eceptorów
Nn
(zwojowych)
Rozkład
przez AChE
uwagi
acetylocholina
+++
+++
+++
Nie używana jako lek
metacholina
+++
+
++
Nie używana jako lek
betanechol
+++
-
-
Parasympatykomimetyk o najbardziej
specyficznym działaniu . Używany u
ludzi i u zwierząt. Słabo działa na
receptory M w układzie krążenia.
karbachol
++
+++
-
Lek używany tylko u zwierząt. W
związku z pobudzaniem receptorów
Nn w zwojach sympatycznych
wywołuje wzrost stężenia adrenaliny i
noradrenaliny w osoczu, co skutkuje
przyspieszeniem akcji serca,
wzrostem ciśnienia krwi oraz
wzrostem stężenia glukozy we krwi
pilokarpina
++
-
-
Słabo działa na receptory M w
układzie krążenia i w przewodzie
pokarmowym . Używana tylko
miejscowo jako lek okulistyczny.
Parasympatykomimetyki - zastosowanie
W okulistyce:
jako leki zwężające źrenicę (zapobiegajace zrostom w zapaleniu tęczówki) i
jako leki przeciwjaskrowe ( ułatwiające odpływ płynu śródocznego),
jako leki nawilżające w keratoconjunctivitis sicca
pilokarpina (Pilocarpini hydrochloridum) 1-2%
Jako leki pobudzające perystaltykę
p. pokarmowego, szczególnie w
pooperacyjnych stanach atonicznych, (nie używa się w atoniach
poprzedzonych dużą kurczliwością mięśniówki np. po kolce wywołanej
zatkaniem jelit, jeżeli nie usunięto przyczyny stanu patologicznego gdyż
zachodzi niebezpieczeństwo pęknięcia jelit
Jako leki zwiększające napięcie mięśni pęcherza moczowego
przy
zaleganiu moczu u małych zwierząt (często po operacjach)
W syndromie dysautonomii u kotów
(zaburzenia układu wegetatywnego
wynikającego z częściowej degeneracji nerwów układu autonomicznego -
parasympatycznych i sympatycznych) -
w schorzeniu tym stosuje się
ogólnie długotrwale betanechol (głównie przed jedzeniem) i pilokarpinę do
oczu.
karbachol
betanechol
pilokarpina
Acetylocholinesteraza (AchE) podobnie jak
nieswoista butyrylocholinesteraza (BChE)
należy do grupy hydrolaz serynowych.
AChE jest enzymem o
dużej swoistości w
stosunku do Ach.
Występuje w formie
związanej (poprzez glikolipidy) głównie z
błoną
przypodstawną
neuronu
wokół
szczeliny
synaptycznej
w
złączach
cholinergicznych oraz w formie wolnej w
płynie mózgowo-rdzeniowym, osoczu a
także wewnątrz zakończeń nerwowych.
Oprócz
Ach,
AChE
unieczynnia
metacholinę i niektóre peptydy (substancja
P)., nie
rozkłada natomiast karbacholu,
betanecholu i pilokarpiny.
Miejsce aktywne AChE rozkładajace Ach posiada 2 centra tzw centrum anionowe
zawierające grupę karboksylową kwasu glutaminowego (przyciągające
czwartorzędowy azot ACh)oraz centrum estrowe w którym , znajdyje się pierścien
imidazolowy histydyny i grupa hydroksylowa seryny, odgrywające istotna rolę w
hydrolitycznym rozpadzie Ach.
Acetylocholinesteraza (AChE)
Edrofonium
fizostygmina
neostygmina
pirydostygmina
inhibitory acetylocholinesterazy
-
działanie
1. efekty muskarynopodobne ( M)
zwężenie źrenic (myosis),
wzmożenie wydzielania ślinianek, gruczołów łzowych
i oskrzelowych
wzrost napięcia mięśni gładkich przewodu
pokarmowego, pęcherza moczowego, oskrzeli,
zwolnienie pracy serca (bradykardia)
2
. efekty nikotynopodobne
wzrost napięcia m. szkieletowych i ich drgania ( Nm)
uwolnienie katecholamin z nadnerczy i zakończeń
nerwowych sympatycznych ( Nn), co może prowa-
dzić do przyspieszenia akcji serca i wzrostu ciśnienia
oraz wywołać efekty metaboliczne charakterystyczne
dla katecholamin (podniesienie poziomu glukozy)
3.
efekty centralne
Po przejściu inhibitorów AChE przez barierę krew-
mózg w większych dawkach (fizostygmina, zw.
fosforoorganiczne) obserwuje się najpierw objawy
pobudzenia a następnie depresję CUN i konwulsje.
Zablokowanie aktywności AChE wywołuje wzrost stężenia Ach w szczelinach
synaps cholinergicznych, co jest powodem silnego pobudzenia rec. M i N
Inhibitory acetylocholinesterazy
– zastosowanie
W okulistyce:
jako leki zwężające źrenicę (zapobiegajace zrostom w zapaleniu tęczówki)
(fizostygmina - w postaci kropli 0,5 %) i
jako leki przeciwjaskrowe ( ułatwiające odpływ płynu śródocznego)
często podaje się leki działaniu nieodwracalnym działające kilka
tygodni (echotiopat - 0,25%, dyflos)
W chirurgii
jako antidotum znoszące porażający wpływ leków kuraromimetycznych w
mięśniach szkieletowych, które używa się podczas operacji
chirurgicznych na klatce piersiowej.
W leczeniu miasthenia gravis
Jest to schorzenie charakteryzujące się
słabnięciem mięśni szkieletowych w wyniku zmniejszania się liczby
płytek motorycznych. Choroba ta ma podłoże immunologiczne i
wynika z autoimmunoagresji w stosunku do białek receptorów Nm.
Podniesienie stężenia ACh w synapsach zwiększa napięcie mięśni.
Schorzenie to występuje u psów. W leczeniu tej jednostki stosuje się
neostygminę wraz z terapią sterydową
Reaktywatory AChE zablokowanej
przez związki fosforoorganiczne
Grupę tą stanowią oksymy pirydynowe
pralidoksym i obidoksym
Są to leki o wąskim zastosowaniu Wykorzystuje się je
stosowane w zatruciach związkami fosforoorganicznymi, które
praktycznie nieodwracalnie blokują AChE,
Inhibitorami tego typu są głównie insektycydy wykorzystywane w
rolnictwie ale także weterynaryjne leki przeciwpasożytnicze , leki
przeciwjaskrowe oraz gazy bojowe.
Działanie reaktywatorów AChE polega na
połączeniu z zablokowaną AChE w centrum anionowym,
zareagowaniu z resztą fosforanową trucizny blokującej enzym i
odłączeniu w postaci kompleksowego nietoksycznego związku,
który ulega wydaleniu .
Działanie to ma zatem charakter przeciwprzyczynowy, gdyż likwiduje
przyczynę choroby. W zatruciu tego typu konieczne jest jednak
zawsze leczenie dużymi dawkami atropiny, która blokując receptory M
znacznie ogranicza niebezpieczne dla życia objawy (leczenie
przeciwobjawowe).
Reaktywatory są skuteczne tylko w pierwszej fazie zatrucia, przed
utrwaleniem blokady enzymu w procesie tzw. „dojrzewania”. (Proces
ten związany jest z hydrolizą wiązania łączącego jedną z grup
organicznych z fosforanem i jej odłączenia, co wzmacnia
kowalencyjne połączenie fosforu z resztą seryny)
Trzeba pamiętać, że reaktywatory AChE blokują przejściowo także
centra anionowe AChE niezablokowanej (warunkującej życie
chorego), stąd łatwo o przedawkowanie leku i uśmiercenie pacjenta.
Parasympatykolityki
Parasympatykolityki
Parasympatykolityki
Najstarszej generacji
atropina skopolamina (hyoscyna)
Przechodzą przez barierę krew-mózg,
Atropina w terapeutycznych dawkach u ludzi i zwierząt działa słabo
ośrodkowo skopolamina natomiast u człowieka działa uspokajająco.
U zwierząt efekt ten jest bardzo słaby .
W dużych dawkach atropina działa u ludzi i zwierząt silnie pobudzająco.
Jako spazmolityki używane w formie soli nie przechodzących do OUN np. jako
metyloazotan atropiny
czy
butylobromek skopolaminy,
Tą to leki pochodzenia roślinnego. Używane w praktyce jako sole
np. atropina jako siarczan Atropini sulfas
Inne parasympatykolityki
o specjalnym przeznaczeniu
Używane zazwyczej jako spazmolityki (przeciwskurczowo)
propantelina,
glikopyrolat
,
adyfenina, oksyfenonium
Używane tylko w okulistyce
homatropina , tropikamid
atropina
skopolamina
homatropina
tropikamid
glikopyrolat
Parasympatykolityki -
D
ziałanie:
rozszerzenie źrenic (mydriasis), porażenie
akomodacji (cycloplegia)
hamowanie wydzielania ślinianek, gruczołów
łzowych i oskrzelowych
zwiotczenie mięśni gładkich przewodu
pokarmowego, pęcherza moczowego,
oskrzeli, dróg żółciowych
przyspieszenie pracy serca (tachykardia)
P
A
R
A
S
Y
M
P
A
T
Y
K
O
L
I
Z
A
Mechanizm działania :
antagonizm kon
kurencyjny z acetylocholiną o receptory muskarynowe
Parasympatykolityki - zastosowanie
W okulistyce:
do rozszeszenia źrenicy i porażenia akomodacji w celu
ułatwienia badań oftalmoskopowych
atropina (siarczan) 1-
2% (działanie ponad dobę)
homatropina (wodorobromek) 2-
5% (działa 12-24 godz.)
tropikamid 0,5-1 %
(działa do. 1,5-3 godz.)
Jako leki przednarkotyczne
w celu zahamowania wydzielania ślinianek i gruczołów oskrzelowych (osłona
przed drażniącym działaniem niektórych narkotyków wziewnych), jako
osłona przed ewentualnym arytmicznym wpływem nerwu błędnego
po takim zastosowaniu u bydła może rozwinąć się długotrwała niedomoga
czynności ruchowej żwacza,
atropina
glikopyrolat
Jako leki przeciwskurczowe
(spasmolytica):
w stanach spastycznych (kolkach) p. pokarmowego, dróg żółciowych, dróg
moczowych, przy nadmiernej perystaltyce, słabiej obniżają napięcie macicy
atropina
propantelina
W zatruciach
środkami hamującymi cholinesterazy przebiegających z
silnym pobudzeniem układu parasympatycznego
atropina w dużych dawkach
W stanach astmatycznych
ipratropium tiotropium
Jako środki przeciwwrzodowe
pirenzepina, telenzepina
W medycynie człowieka ponadto przy nadmiernej aktywności pęcherza
moczowego (tolterodyna) oraz jako leki przeciwwymiotne, w chorobie
lokomocyjnej, w chorobie Parkinsona
Parasympatykolityki - zastosowanie
Środki działające na zwoje wegetatywne
Środki pobudzające zwoje
Nikotyna
Nikotyna wywołuje najpierw pobudzenie receptora N,
potem jego blokadę, działa także na CUN
Lobelina
Lobelina pobudza także zakończenia czuciowe,
służyła do pobudzania oddychania
DMPP
– dimetylofenylopiperazyna środek o bardzo swoistym działaniu
Działanie wynika z równoczesnego pobudzenia układu sympatycznego
i parasympatycznego, Występuje m.in.. tachykardia, wzrost ciśnienia
krwi, zróżnicowany wpływ na motorykę p. pokarmowego, wzrost
sekrecji ślinianek, gruczołów potowych.
Nie używane obecnie jako leki
Środki działające na zwoje wegetatywne
Środki hamujące zwoje
Heksametonium Heksanetonium
środek hamujący kanał jonowy
kooperujący z receptorem nikotynowym
Trimetafan
– Trimetafan wywołuje krótkotrwały blok depolaryza-
cyjny receptorów N
Leki te używano jako leki hypotensyjne. Trimetafan bywa używany
jeszcze w medycynie ludzkiej do wywoływania kontrolowanej
hypotensji w czasie operacji chirurgicznych przeprowadzanych w
narkozie.
Leki te wywołują wiele działań niepożądanych, do których zaliczyć
można - zahamowanie odruchów sercowo-naczyniowych, spadek
wydzielania gruczołów, porażenie motoryki przewodu pokarmowego,
zaleganie moczu.
Przegląd leków wpływających na przekaźnictwo cholinergiczne.
(do kolokwium obowiązują leki podkreślone)
A.
Leki pobudzające przekaźnictwo cholinergiczne
1. Leki pobudzające bezpośrednio receptory cholinergiczne
1.1. Leki pobudzające receptory M – parasympatykomimetyki
1.1.1. Estry choliny
betanechol, karbachol
1.1.2. Alkaloidy
pilokarpina
1. 2.
środki pobudzające receptory zwojowe N
nikotyna,
lobelina
2. Leki pobudzające receptory cholinergiczne pośrednio
inhibitory acetylocholinoesterazy
2.1 krótkodziałające
edrofonium
2.2. średniodługodziałające
fizostygmina, neostygmina, pirydostygmina
2.3 długodziałające (fosforoorganiczne)
nieodwracalnie inhibitory acetylocholinoesterazy
dyflos , ekotiopat
B. Leki przywracające normalne przekaźnictwo cholinergiczne
w zatruciach związkami fosforoorganicznymi (pestycydy, gazy
bojowe) tzw. reaktywatory acetylocholinoesterazy
pralidoksym, obidoksym
C/ Leki hamujące przekaźnictwo cholinergiczne
1.
Leki blokujące receptory M - parasympatykolityki
1.1. nie wykazujące specyficzności narządowej
atropina, skopolamina, glikopyrolat
propantelina, adyfenina, oksyfenonium
1. 2.
używane tylko miejscowo głównie w okulistyce
homatropina, tropikamid
1.3.
wykazujące powinowactwo do receptorów oskrzelowych
ipratropium, tiotropium
1.4. wykazujące powinowactwo do receptorów żołądkowych
pirenzepina,
telenzepina
1.5 wykazujące powinowactwo do receptorów pęcherza moczowego
tolterodyna
2.
Leki blokujące receptory zwojowe N
heksametonium,
trimetafan
Materiał źródłowy
Riviere J.E., Papich H.G., Adams H.R. Veterinary Pharmacology and
Therapeutics 9th ed.
– 2009,
Brander at al. Veterinary Applied Pharmacology and Therapeutics
5th ed. -1991
Bishop Y., The Veterinary Formulary 5th ed.- 2001,
Boothe D.M. Small Animal Clinical Pharmacology and Therapeutics -
2012
Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics
11th ed.
– 2006,
Janiec W. Farmakodynamika 3d ed.
– 2008,
Katzung B.G., Masters S.B., Trevor A.J.
Farmakologia ogólna i
kliniczna - 2012
Maddison J., Page S., Church D. Small Animal Clinical Pharmacology
2nd ed. - 2008
Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Flower R. J. Pharmacology 6th ed. -
.
2007