cw01 2013 UKL CHOLINERGICZNY prez

background image

Wprowadzenie do farmakologii układu

autonomicznego

Leki wpływające na przekaźnictwo

cholinergiczne

Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu

opracował

prof. dr Marcin Świtała

Materiały ćwiczeniowe dla studentów z przedmiotu

Farmakologia weterynaryjna (sem II ćw.1/2013)

background image

• Nauka o lekach wpływających na

przekaźnictwo synaptyczne w
nerwowym

układzie autonomicznym

Cel kliniczny użycia leków

Wykorzystanie farmakologicznej ingerencji w przekaźnictwo
autonomiczne w likwidowaniu objaw

ów chorobowych (w

leczeniu przeciwobjawowym)

Farmakologia układu

autonomicznego

background image

CSN

Tkanki

Drogi
wstępujące
(czuciowe)

Drogi
zstępujące:

autonomiczne

somatyczne

Mięsnie szkiel.

Nerwowe drogi odruchowe

Układ autonomiczny

:

jest częścią obwodowego

układu nerwowego,

obejmuje zstępujące drogi

nerwowe, które docierają do
narządów wewnętrznych
organizmu,

wywiera mimowolny i
odruchowy wpływ na funkcje
tych narządów

Reguluje on :

ruchliwość mięśniówki

gładkiej narządów,

przewodnictwo sercowe

funkcje gruczołów

zewnątrzwydzielniczych

i procesy metaboliczne.

background image

Układ autonomiczny składa się z części :

przywspółczulnej

współczulnej

Niektórzy autorzy uważają za osobną
część układu autonomicznego jelitowy
śródścienny układ nerwowy

background image

Główne procesy regulowane przez układ
autonomiczny:

skurcz i rozkurcz mięśni gładkich

sekrecja gruczołów zewnątrzwydzielniczych i
niektórych wewnątrzwydzielniczych

praca serca

metabolizm związany z produkcją energii
szczególnie w wątrobie i mięśniach szkieletowych

background image
background image

RODZAJE PRZEKAŹNICTWA W SYNAPSACH SOMATYCZNEGO I

A\

UTONOMICZNEGO UKŁADU NERWOWEGO

background image

Leki wpływające na

przekaźnictwo cholinergiczne

background image

Przekaźnictwo (acetylo)cholinergiczne występuje w synapsach:

nerwów ruchowych somatycznych

-

zakończonych receptorami Nm (N2)

zwojowych w układzie współczulnym i przywspółczulnym

-

zakończonych receptorami Nn (N1)

zazwojowych nerwów parasympatycznych

-

zakończonych receptorami M

rec Nm

–receptor nikotynowy mięśniowy, rec. M – receptor nikotynowy

rec Nn - receptor nikotynowy neuronalny

background image


Podstawowe procesy towarzyszące
przekaźnictwu neurochemicznemu w
synapsie cholinergicznej

1. Wychwyt prekursora (choliny)

2. Synteza acetylocholiny (Ach) przez
acetylocholinotransferazę (CAT)

3. Magazynowanie ACh w pęcherzykach

4. Depolaryzacja przez docierającą do
synapsy zmianę potencjału błonowego
włókna nerwowego

5. Wniknięcie jonów wapnia do kolbki
synaptycznej

6. Uwolnienie ACh w procesie egzocytozy

7. Dyfuzja ACh do błony postsynaptycznej

8. Interakcja z receptorem
postsynaptycznym

9. Unieczynnienie Ach przez
acetylocholinesterazę (AChE)
w procesie hydrolizy do choliny i reszty
octanowej.

10. Możliwość hamującego oddziaływania
przez ACh na receptor presynaptyczny
(przy dużym stężeniu)

background image

W 1914 r. Dale badając reakcje układu krążenia na podanie
acetylocholiny rozróżnił 2 typy efektów

-

typ podobny do działania nikotyny oraz

-

typ podobny do działania muskaryny.


Działanie muskarynopodobne antagonizowała atropina.

Na tej podstawie rozróżniono i nazwano dwa typy receptorów
cholinergicznych :

- receptory nikotynowe (N) i
- receptory muskarynowe (M)

RECEPTORY CHOLINERGICZNE

background image

RECEPTORY CHOLINERGICZNE

NIKOTYNOWE

Receptory nikotynowe znajdują:

w połączeniach nerwowo-nerwowych w zwojach układu

wegetatywnego parasympatycznych i sympatycznych jako

tzw receptory nikotynowe zwojowe Nn (dawniej receptory N1)

w połączeniach nerwów somatycznych ruchowych z mięśniami

poprzecznie prążkowanymi w płytkach ruchowych jako tzw.
receptory nikotynowe płytkowe Nm (dawniej receptory N2)


w centalnym układzie nerwowym w połączeniach nerwowo-

nerwowych w miejscach gdzie neuroprzekaźnikiem jest
acetylocholina.

background image

Depolaryzacja

lub

hyperpolaryzacja

efekt

Rec

N

jony

Receptory nikotynowe są bezpośrednio sprzężone z
kanałami jonowymi.

Połączenie ACh z receptorem wywołuje otwarcie kanału dla

jonów Na+ i depolaryzację błony lub jej hyperpolaryzację.

Pobudzenie przez receptory N przekazywane jest bardzo
szybko ( milisekundy)

RECEPTORY
CHOLINERGICZNE
NIKOTYNOWE

ACh

background image

RECEPTORY CHOLINERGICZNE

MUSKARYNOWE

Receptory M znajdują się

na błonach komórek efektorowych układu parasympatycznego a
mianowicie w mięśniach gładkich narządów wewnętrnych
w mięśniu sercowym i w komórkach gruczołów zewnętrznego
wydzielania.
Receptory te umiejscowione są postsynaptycznie

Receptory M znajdują także w centralnym systemie nerwowym.
W połączeniach nerwowo-nerwowych receptory M mogą
znajdować się na błonach presynaptycznych.

background image

uwolnienie

Ca

+2

RECEPTORY

CHOLINERGICZNE

MUSKARYNOWE

fosforylacja

kinaz

Drugi przekaźnik (IP3 + DAG)

E

Rec

M

efekt

jony

G

G

ACh

Połączenie ACh z receptorem M wywołuje aktywację białka G, które
wpływa pobudzająco (IP3 +DAG) lub hamująco (cAMP, cGMP) na układ
drugiego przekaźnika i kanały jonowe. Kolejne etapy reakcji komórki
doprowadzają do odpowiedzi efektorowej.

Pobudzenie receptora M prowadzi także do depolaryzacji lub hyper-
polaryzacji błony komórkowej.
W elektrofizjologii depolaryzacja błony komórkowej rejestrowana jest
jako tzw. potencjał pobudzenia

epsp - (excitatory postsynaptic potential),

hyperpolaryzacja natomiast jako potencjał hamowania

ipsp - (inhibitory

postsynaptic potential).

Receptory muskarynowe są sprzężone
funcjonalnie z białkami G.
Pobudzenie przez receptory M
przekazywane jest wolno (sekundy)

background image

RECEPTORY CHOLINERGICZNE MUSKARYNOWE

Obecnie rozróżnia się 5 podtypów receptorów M.
Poniżej podano charaktrerystykę 3 podtypów M1, M2, M3

M1

M2

M3

Typ

"neuronalny„

"sercowy„

"gruczołowy"

umiejscowienie

CUN

(kora, hippocapus)

zwoje (jelitowe,

autonomiczne)

Żołądek

(komórki

okładzinowe)

Serce

przedsionki,

tk. przewodząca

Neurony

zakończenia
presynaptyczne

Gruczoły zewn.
wydzielania,
M. gładkie
Nabłonek
naczyniowy

Działanie wew-

nątrzkomórkowe

wzrost poziomu
IP3, DAG

depolaryzacja

epsp

spadek poziomu

cAMP

hyperpolaryzacja
ipsp

wzrost poziomu
IP3, DAG, Ca+2

stymulacja

Receptory M4 i M5 spełniają istotne funkcje w OUN

background image

Podział leków oddziaływujących na przekaźnictwo

cholinergiczne w synapsach układu autonomicznego

LEKI

POBUDZAJĄCE

BEZPOŚREDNIO RECEPTORY CHOLINERGICZNE

- muskarynowe - parasympatykomimetyki (parasympatomimetica)

- nikotynowe zwojowe

LEKI

POBUDZIAJĄCE

PRZEKAŹNICTWO POŚREDNIO POPRZEZ

HAMOWANIE AKTYWNOŚCI ACETYLOCHOLINOESTERAZY

- leki cholinomimetyczne

blokujące AChE (cholinomimetica)

LEKI

HAMUJĄCE

PRZEKAŹNICTWO PRZEZ BLOKOWANIE RECEPTORÓW

- muskarynowych - parasympatykolityki (parasympatycolytica)

- nikotynowych -

leki blokujące zwoje (ganglioplegica)

background image
background image

karbachol
betanechol

pilokarpina


Parasympatykomimetyki -

D

ziałanie:

zwężenie źrenic (myosis),

wzmożenie wydzielania ślinianek, gruczołów

łzowych i oskrzelowych


wzrost napięcia mięśni gładkich –
przewodu pokarmowego,

pęcherza moczowego,

oskrzeli,

dróg żółciowych


zwolnienie pracy serca (bradykardia)

P
A
R
A
S
Y
M
P
A
T
Y
K
O
T
O
N
I
A

Mechanizm działania:

pobudzenie receptorów muskarynowych

background image

Porównanie niektórych właściwości parasympatykomimetyków

lek

pobudzanie

r

eceptorów

M

Pobudzanie

r

eceptorów

Nn

(zwojowych)

Rozkład

przez AChE

uwagi

acetylocholina

+++

+++

+++

Nie używana jako lek

metacholina

+++

+

++

Nie używana jako lek

betanechol

+++

-

-

Parasympatykomimetyk o najbardziej
specyficznym działaniu . Używany u
ludzi i u zwierząt. Słabo działa na
receptory M w układzie krążenia.

karbachol

++

+++

-

Lek używany tylko u zwierząt. W
związku z pobudzaniem receptorów
Nn w zwojach sympatycznych
wywołuje wzrost stężenia adrenaliny i
noradrenaliny w osoczu, co skutkuje
przyspieszeniem akcji serca,
wzrostem ciśnienia krwi oraz
wzrostem stężenia glukozy we krwi

pilokarpina

++

-

-

Słabo działa na receptory M w
układzie krążenia i w przewodzie
pokarmowym . Używana tylko
miejscowo jako lek okulistyczny.

background image

Parasympatykomimetyki - zastosowanie

W okulistyce:

jako leki zwężające źrenicę (zapobiegajace zrostom w zapaleniu tęczówki) i
jako leki przeciwjaskrowe ( ułatwiające odpływ płynu śródocznego),
jako leki nawilżające w keratoconjunctivitis sicca
pilokarpina (Pilocarpini hydrochloridum) 1-2%

Jako leki pobudzające perystaltykę

p. pokarmowego, szczególnie w

pooperacyjnych stanach atonicznych, (nie używa się w atoniach
poprzedzonych dużą kurczliwością mięśniówki np. po kolce wywołanej
zatkaniem jelit, jeżeli nie usunięto przyczyny stanu patologicznego gdyż
zachodzi niebezpieczeństwo pęknięcia jelit

Jako leki zwiększające napięcie mięśni pęcherza moczowego

przy

zaleganiu moczu u małych zwierząt (często po operacjach)

W syndromie dysautonomii u kotów

(zaburzenia układu wegetatywnego

wynikającego z częściowej degeneracji nerwów układu autonomicznego -
parasympatycznych i sympatycznych) -

w schorzeniu tym stosuje się

ogólnie długotrwale betanechol (głównie przed jedzeniem) i pilokarpinę do
oczu.

karbachol
betanechol

pilokarpina

background image

Acetylocholinesteraza (AchE) podobnie jak

nieswoista butyrylocholinesteraza (BChE)
należy do grupy hydrolaz serynowych.
AChE jest enzymem o

dużej swoistości w

stosunku do Ach.

Występuje w formie

związanej (poprzez glikolipidy) głównie z
błoną

przypodstawną

neuronu

wokół

szczeliny

synaptycznej

w

złączach

cholinergicznych oraz w formie wolnej w
płynie mózgowo-rdzeniowym, osoczu a
także wewnątrz zakończeń nerwowych.
Oprócz

Ach,

AChE

unieczynnia

metacholinę i niektóre peptydy (substancja
P)., nie

rozkłada natomiast karbacholu,

betanecholu i pilokarpiny.

Miejsce aktywne AChE rozkładajace Ach posiada 2 centra tzw centrum anionowe
zawierające grupę karboksylową kwasu glutaminowego (przyciągające
czwartorzędowy azot ACh)oraz centrum estrowe w którym , znajdyje się pierścien
imidazolowy histydyny i grupa hydroksylowa seryny, odgrywające istotna rolę w
hydrolitycznym rozpadzie Ach.

Acetylocholinesteraza (AChE)

background image
background image
background image

Edrofonium

fizostygmina
neostygmina
pirydostygmina

inhibitory acetylocholinesterazy

-

działanie

1. efekty muskarynopodobne ( M)

zwężenie źrenic (myosis),

wzmożenie wydzielania ślinianek, gruczołów łzowych

i oskrzelowych

wzrost napięcia mięśni gładkich przewodu

pokarmowego, pęcherza moczowego, oskrzeli,

zwolnienie pracy serca (bradykardia)
2

. efekty nikotynopodobne

wzrost napięcia m. szkieletowych i ich drgania ( Nm)

uwolnienie katecholamin z nadnerczy i zakończeń

nerwowych sympatycznych ( Nn), co może prowa-

dzić do przyspieszenia akcji serca i wzrostu ciśnienia

oraz wywołać efekty metaboliczne charakterystyczne

dla katecholamin (podniesienie poziomu glukozy)
3.

efekty centralne

Po przejściu inhibitorów AChE przez barierę krew-

mózg w większych dawkach (fizostygmina, zw.

fosforoorganiczne) obserwuje się najpierw objawy

pobudzenia a następnie depresję CUN i konwulsje.

background image

Zablokowanie aktywności AChE wywołuje wzrost stężenia Ach w szczelinach
synaps cholinergicznych, co jest powodem silnego pobudzenia rec. M i N

background image
background image

Inhibitory acetylocholinesterazy

– zastosowanie

W okulistyce:

jako leki zwężające źrenicę (zapobiegajace zrostom w zapaleniu tęczówki)

(fizostygmina - w postaci kropli 0,5 %) i

jako leki przeciwjaskrowe ( ułatwiające odpływ płynu śródocznego)

często podaje się leki działaniu nieodwracalnym działające kilka
tygodni (echotiopat - 0,25%, dyflos)

W chirurgii

jako antidotum znoszące porażający wpływ leków kuraromimetycznych w

mięśniach szkieletowych, które używa się podczas operacji
chirurgicznych na klatce piersiowej.

W leczeniu miasthenia gravis

Jest to schorzenie charakteryzujące się

słabnięciem mięśni szkieletowych w wyniku zmniejszania się liczby
płytek motorycznych. Choroba ta ma podłoże immunologiczne i
wynika z autoimmunoagresji w stosunku do białek receptorów Nm.
Podniesienie stężenia ACh w synapsach zwiększa napięcie mięśni.
Schorzenie to występuje u psów. W leczeniu tej jednostki stosuje się
neostygminę wraz z terapią sterydową

background image

Reaktywatory AChE zablokowanej

przez związki fosforoorganiczne

Grupę tą stanowią oksymy pirydynowe

pralidoksym i obidoksym


Są to leki o wąskim zastosowaniu Wykorzystuje się je
stosowane w zatruciach związkami fosforoorganicznymi, które
praktycznie nieodwracalnie blokują AChE,
Inhibitorami tego typu są głównie insektycydy wykorzystywane w
rolnictwie ale także weterynaryjne leki przeciwpasożytnicze , leki
przeciwjaskrowe oraz gazy bojowe.


background image

Działanie reaktywatorów AChE polega na

połączeniu z zablokowaną AChE w centrum anionowym,

zareagowaniu z resztą fosforanową trucizny blokującej enzym i

odłączeniu w postaci kompleksowego nietoksycznego związku,

który ulega wydaleniu .

background image
background image

Działanie to ma zatem charakter przeciwprzyczynowy, gdyż likwiduje
przyczynę choroby. W zatruciu tego typu konieczne jest jednak
zawsze leczenie dużymi dawkami atropiny, która blokując receptory M
znacznie ogranicza niebezpieczne dla życia objawy (leczenie
przeciwobjawowe).


Reaktywatory są skuteczne tylko w pierwszej fazie zatrucia, przed
utrwaleniem blokady enzymu w procesie tzw. „dojrzewania”. (Proces
ten związany jest z hydrolizą wiązania łączącego jedną z grup
organicznych z fosforanem i jej odłączenia, co wzmacnia
kowalencyjne połączenie fosforu z resztą seryny)


Trzeba pamiętać, że reaktywatory AChE blokują przejściowo także
centra anionowe AChE niezablokowanej (warunkującej życie
chorego), stąd łatwo o przedawkowanie leku i uśmiercenie pacjenta.

background image

Parasympatykolityki

Parasympatykolityki

Parasympatykolityki

Najstarszej generacji

atropina skopolamina (hyoscyna)

Przechodzą przez barierę krew-mózg,
Atropina w terapeutycznych dawkach u ludzi i zwierząt działa słabo
ośrodkowo skopolamina natomiast u człowieka działa uspokajająco.
U zwierząt efekt ten jest bardzo słaby .
W dużych dawkach atropina działa u ludzi i zwierząt silnie pobudzająco.
Jako spazmolityki używane w formie soli nie przechodzących do OUN np. jako

metyloazotan atropiny

czy

butylobromek skopolaminy,

Tą to leki pochodzenia roślinnego. Używane w praktyce jako sole

np. atropina jako siarczan Atropini sulfas

background image

Inne parasympatykolityki

o specjalnym przeznaczeniu




Używane zazwyczej jako spazmolityki (przeciwskurczowo)

propantelina,

glikopyrolat

,

adyfenina, oksyfenonium








Używane tylko w okulistyce

homatropina , tropikamid




background image
background image

atropina
skopolamina
homatropina
tropikamid


glikopyrolat

Parasympatykolityki -

D

ziałanie:

rozszerzenie źrenic (mydriasis), porażenie

akomodacji (cycloplegia)


hamowanie wydzielania ślinianek, gruczołów

łzowych i oskrzelowych


zwiotczenie mięśni gładkich przewodu

pokarmowego, pęcherza moczowego,
oskrzeli, dróg żółciowych


przyspieszenie pracy serca (tachykardia)

P
A
R
A
S
Y
M
P
A
T
Y
K
O
L
I
Z
A

Mechanizm działania :

antagonizm kon

kurencyjny z acetylocholiną o receptory muskarynowe

background image

Parasympatykolityki - zastosowanie

W okulistyce:

do rozszeszenia źrenicy i porażenia akomodacji w celu

ułatwienia badań oftalmoskopowych

atropina
(siarczan) 1-

2% (działanie ponad dobę)

homatropina (wodorobromek) 2-

5% (działa 12-24 godz.)

tropikamid 0,5-1 %

(działa do. 1,5-3 godz.)

Jako leki przednarkotyczne

w celu zahamowania wydzielania ślinianek i gruczołów oskrzelowych (osłona
przed drażniącym działaniem niektórych narkotyków wziewnych), jako
osłona przed ewentualnym arytmicznym wpływem nerwu błędnego
po takim zastosowaniu u bydła może rozwinąć się długotrwała niedomoga
czynności ruchowej żwacza,

atropina
glikopyrolat

background image

Jako leki przeciwskurczowe

(spasmolytica):

w stanach spastycznych (kolkach) p. pokarmowego, dróg żółciowych, dróg
moczowych, przy nadmiernej perystaltyce, słabiej obniżają napięcie macicy
atropina
propantelina

W zatruciach

środkami hamującymi cholinesterazy przebiegających z

silnym pobudzeniem układu parasympatycznego
atropina w dużych dawkach

W stanach astmatycznych

ipratropium tiotropium

Jako środki przeciwwrzodowe

pirenzepina, telenzepina

W medycynie człowieka ponadto przy nadmiernej aktywności pęcherza
moczowego (tolterodyna) oraz jako leki przeciwwymiotne, w chorobie
lokomocyjnej, w chorobie Parkinsona

Parasympatykolityki - zastosowanie

background image

Środki działające na zwoje wegetatywne


Środki pobudzające zwoje


Nikotyna

Nikotyna wywołuje najpierw pobudzenie receptora N,

potem jego blokadę, działa także na CUN

Lobelina

Lobelina pobudza także zakończenia czuciowe,

służyła do pobudzania oddychania

DMPP

– dimetylofenylopiperazyna środek o bardzo swoistym działaniu


Działanie wynika z równoczesnego pobudzenia układu sympatycznego
i parasympatycznego, Występuje m.in.. tachykardia, wzrost ciśnienia
krwi, zróżnicowany wpływ na motorykę p. pokarmowego, wzrost
sekrecji ślinianek, gruczołów potowych.

Nie używane obecnie jako leki

background image

Środki działające na zwoje wegetatywne

Środki hamujące zwoje

Heksametonium Heksanetonium

środek hamujący kanał jonowy

kooperujący z receptorem nikotynowym

Trimetafan

Trimetafan wywołuje krótkotrwały blok depolaryza-

cyjny receptorów N


Leki te używano jako leki hypotensyjne. Trimetafan bywa używany
jeszcze w medycynie ludzkiej do wywoływania kontrolowanej
hypotensji w czasie operacji chirurgicznych przeprowadzanych w
narkozie.

Leki te wywołują wiele działań niepożądanych, do których zaliczyć
można - zahamowanie odruchów sercowo-naczyniowych, spadek
wydzielania gruczołów, porażenie motoryki przewodu pokarmowego,
zaleganie moczu.

background image

Przegląd leków wpływających na przekaźnictwo cholinergiczne.

(do kolokwium obowiązują leki podkreślone)

A.

Leki pobudzające przekaźnictwo cholinergiczne

1. Leki pobudzające bezpośrednio receptory cholinergiczne


1.1. Leki pobudzające receptory M – parasympatykomimetyki

1.1.1. Estry choliny

betanechol, karbachol

1.1.2. Alkaloidy

pilokarpina

1. 2.

środki pobudzające receptory zwojowe N

nikotyna,

lobelina

background image

2. Leki pobudzające receptory cholinergiczne pośrednio

inhibitory acetylocholinoesterazy

2.1 krótkodziałające

edrofonium

2.2. średniodługodziałające

fizostygmina, neostygmina, pirydostygmina

2.3 długodziałające (fosforoorganiczne)

nieodwracalnie inhibitory acetylocholinoesterazy

dyflos , ekotiopat

background image

B. Leki przywracające normalne przekaźnictwo cholinergiczne

w zatruciach związkami fosforoorganicznymi (pestycydy, gazy

bojowe) tzw. reaktywatory acetylocholinoesterazy

pralidoksym, obidoksym

background image

C/ Leki hamujące przekaźnictwo cholinergiczne

1.

Leki blokujące receptory M - parasympatykolityki

1.1. nie wykazujące specyficzności narządowej

atropina, skopolamina, glikopyrolat

propantelina, adyfenina, oksyfenonium

1. 2.

używane tylko miejscowo głównie w okulistyce

homatropina, tropikamid

1.3.

wykazujące powinowactwo do receptorów oskrzelowych

ipratropium, tiotropium

1.4. wykazujące powinowactwo do receptorów żołądkowych

pirenzepina,

telenzepina

1.5 wykazujące powinowactwo do receptorów pęcherza moczowego

tolterodyna

2.

Leki blokujące receptory zwojowe N

heksametonium,

trimetafan

background image

Materiał źródłowy

Riviere J.E., Papich H.G., Adams H.R. Veterinary Pharmacology and
Therapeutics 9th ed.

– 2009,

Brander at al. Veterinary Applied Pharmacology and Therapeutics
5th ed. -1991
Bishop Y., The Veterinary Formulary 5th ed.- 2001,
Boothe D.M. Small Animal Clinical Pharmacology and Therapeutics -
2012
Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics
11th ed.

– 2006,

Janiec W. Farmakodynamika 3d ed.

– 2008,

Katzung B.G., Masters S.B., Trevor A.J.

Farmakologia ogólna i

kliniczna - 2012
Maddison J., Page S., Church D. Small Animal Clinical Pharmacology
2nd ed. - 2008
Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Flower R. J. Pharmacology 6th ed. -

.

2007


Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
cw02A 2013 UKL ADRENERGICZNY druk
Wykład ukł cholinergiczny1
Wykład ukł cholinergiczny2
2013 Ćwicz 2 Żywienie w chorobach ukł oddech i krążenia
Elementy patologii ukł. - WYKŁADY 2012.2013, Studia - UAM - WSE - WWRD i SiP, Semestr I, Elementy pa
UNA PARTIDA DIDÁCTICA DEL MI RAIMUNDO GARCÍA MN Hebert Pérez García, 03 06 2013
Optymalizacja ukł krążenia 2013 mat
wykład 15 (13 03 2013) stymulacja ukł odd u dzieci z MPD
wykłady NA TRD (7) 2013 F cz`
Pr UE Zródła prawa (IV 2013)
choroby wirus i bakter ukł odd Bo
Prez etyka materiały1
W WO 2013 technologia
APD 9 ukł synchroniczne
Prez etyka materialy7
TEORIE 6 2013 R
PA2 4 podstawy ukł sekw
Wyk ECiUL#1 2013

więcej podobnych podstron