FARMAKOLOGIA 11.03.2003

Ukł. Sympatyczny:

Ach- receptor N NA- recept. β

Ukł. Parasympatyczny:

Ach- recept. N Ach- recept. M

Ukł, somatyczny: Ach- recetp.N

Ca⁺⁺ kinaza białkowa C

W rdzeniu nadnerczy:

Układ sympatyczny przedzwojowy wydziela Ach- pobudza receptory N- epinefryna zostaje wyrzucona do krwi i działa na receptory adrenergiczne.

Użycie Ach może powodować pobudzenie zarówno ukł. Sympatycznego, rdzenia nadnerczy (receptory N),jak i ukł przywspółczulnego (receptory N i M).

Nikotyna- aktywuje receptory N, ale w dużych stężeniach hamuje je.

Neuromediatory NANC:

• Nie peptydy:

1. ATP- neurony pozazwojowe sympatyczne (np. naczynia), szybka depolaryzacja mm. Gładkich

2. GABA- neurony enteryczne

3. 5 TH

4. Dopamina

5. NO

Peptydy- NPY, VA, LHRH, SP, CGRP

AGONIŚCI UKŁADU CHOLINERGICZNEGO:

1. działający bezpośrednio:

• Ach

• 
  Bethanechol

• Carbachol pochodne Ach

• Pilocarpina

1. działający pośrednio- podnoszą poziom neurotransmitiera w różny sposób np. hamują AChE:

• Physostygmina

• Neostygmina

• Edrophonium

1. działające nieodwracalnie- hamują AChE na stałe, to głównie pestycydy, gazy bojowe:

• Isofluorophate

1. reaktywujące AChE:

• paralidoxine

Agoniści ukł cholinergicznego



Odwracalnie Nieodwracalnie Odwracalnie Nieodwracalnie







Działają bezpośrednio Działają pośrednio



Nerwy serce śródbłonek, gruczoły








Receptor M





Ach

Receptor N





Płytki mm-nn zwoje autonom.





Agonista	Receptor M.	Receptor N	Wrażliwość na AChE
Ach	+++	+++	+++
Carbachol	++	+++	-
Methacholina	+++	+	++
Bethanechol	+++	-	-
Muskaryna	+++	-	-
Pilocarpina	++	-	-
Oxtremorina	++	-	-

Podtypy receptora M:

	M1	M2	M3
Typ	Neuralny	Kardialny	Gruczołowy
występowanie	CSN (kora, hipocamp), zwoje (enteryczne, autonomiczne)	Serce, tętnice, tk, łączna	Gruczoły wydzielania zew., mm. Gładkie, śródbłonek
Efekty komórkowe	IP3, DAG, depolaryzacja- ↓Gk	↓cAMP, inhibicja- ↓ICa, ↑Gk	↑IP3, stymulacja- ↑Ca^2+
Funkcje	Funkcje CSN (pamięć?), sekrecja kw. Zołądkowego, motoryka przewodu pokarmowego	Inhibicja serca, ukł. Parasympatycznego	Sekrecja, skurcz mm. Gładkich, rozkurcz naczyń
Agoniści	Ach, Cch	Ach, Cch	Ach, Cch
Atagoniści	Atropina, Pirenzepina, Dicyclomine	Atropina, Galiamina, AF-DX116	Atropina, HHSD

Eksperyment Dale'a:

1. podanie 2 μg Ach- spadek ciśnienia tętniczego (bo rozkurcz naczyń)

2. podanie 50 μgAch- znaczny spadek ciśnienia (bo rozkurcz naczyń + bradycardia)

3. podanie 2 mg atropiny- wszystko wraca do normy

4. podanie 50 μg Ach- nic się nie dzieje, bo receptory zablokowane są przez atropinę

5. podanie 5mg Ach- znaczny wzrost ciśnienia (bo pobudzone receptory N aktywują rdzeń nadnerczy i ukł. Sympatyczny)

LEKI HAMUJĄCE AChE:

Lek	Długość działania	Działanie odwracalne lub nie	Działanie na włókna pozazwojowe lub płytki nn- mm
Physostygmina	M	O	W
Neostygmina	M	O	P.
Edrophonium	S	O	P.
Pyridostygmina	M	O	P.
Dyflos	L	N	W
Ecothlopate	L	N	W
Parathlon	L	N	W

L.- długo, S-krótko, M.- średnio

W- działa na włókna, P.-działa na płytki nn-mm.

AChE:

• część estrowa- tutaj grupa -OH Ser

• część anionowa

Ach łączy się z częścią estrową z grupą -OH Ser- tworzy się kompleks, z którego najpierw zostaje odszczepiona cholina, a część acetylowa Ach zostaje związana z grupą -OH Ser. Następnie odłączeniu ulega kw. Octowy i AChE zostaje uwolniona. Jest to reakcja szybka.

Inhibitory odwracalne są przestrzennie podobne do Ach i tak jak ona łączą się z grupą -OH Ser. Powstały kompleks hydrolizuje znacznie wolniej niż kompleks Ach- AChE.

Inhibitory nieodwracalne wykazują powinowactwo do grupy -OH Ser, ale łącząc się z nią powodują jej fosforylację- hydroliza takiego kompleksu staje się niemożliwa.

Paralidoxine- służy do detoksykacji, ale jego siła działania jest niska i ściśle zależy od czasu. Łączy się z częścią anionową AChE i swoją grupą - OH rozbija wiązanie AChE z inhibitorem nieodwracalnym.




Miosis- skurcz źrenicy

Mydriasis- rozkurcz źrenicy

Atropina- mydriasis

Pilocarpina- miosis

W jaskrze nigdy nie podajemy Atropiny! Jeśli ciśnienie śródoczne jest wysokie podanie Atropiny jeszcze je zwiększy!

Jaskra- wzrasta ciśnienie śródoczne- dochodzi do uszkodzenia n. Wzrokowego i ślepoty:

• jaskra przewlekła, chroniczna- uszkodzenie degeneracyjne systemu odprowadzającego płyn

• jaskra ostra- silny ból, bo ciśnienie rośnie bardzo gwałtownie, często pojawia się w czasie stresu, przy bardzo dużym pobudzeniu adrenergicznym, jest to tzw. jaskra zamknięta

Do leczenia jaskry służy Pilocarpina (w kroplach). Jaskrę przewlekłą leczy się też beta- antagonistami (np. timolol, timoptic)- hamują uwalnianie płynu śródczaszkowego w oku.

Przykłady zastosowania agonistów:

• Ach- nie stosowana

• Bethanechol- leczenie retencji moczu

• Carbachol- miosis przy operacjach oczu

• Pilocarpina- jaskra

• Physostygmina- wzrost motoryki jelit i pęcherza moczowego, redukcja nadciśnienia.

AMP

cAMP

PIP2

IP3, DAG

Miejsca, w których można hamować pobudzenie cholinergiczne:

1. Hemcholina- hamuje transport choliny

2. zahamowanie wychwytu Ach do ziarnistości

3. zahamowanie uwalniania neurotransmitiera- botulina

4. hamowanie receptora

5. hamowanie AChE

---