204

www.postepybiochemii.pl

Małgorzata Chalimoniuk

*

Wydział Biologii i Nauk o Środowisku, Uni-

wersytet Kardynała Stefana Wyszyńskiego,

Warszawa

*

Wydział Biologii i Nauk o Środowisku,

UKSW, ul. Wóycickiego 1/3, 01-835 Warszawa;

tel.: [phone], e-mail: m.chalimoniuk@uksw.

edu.pl

Artykuł otrzymano 9 marca 2012 r.

Artykuł zaakceptowano 4 maja 2012 r.

Słowa kluczowe: sekrecyjna fosfolipaza A

2

,

kwas arachidonowy, cytokiny, stres oksyda-

cyjny, stan zapalny

Stosowane skróty: COX — cyklooksygenaza;

cPLA

2

— cytosolowa fosfolipaza A

2

; iNOS —

indukowana syntaza tlenku azotu; KA — kwas

arachidonowy; LOX — lipoksygenaza; LPS

— lipopolisacharyd; PKG — kinaza białkowa

zależna od cGMP; PLA

2

— fosfolipaza A

2

; ROS

— wolne rodniki tlenowe; sPLA

2

— sekrecyjna

fosfolipaza A

2

Sekrecyjna fosfolipaza A

2

— udział w stresie oksydacyjnym i stanach zapalnych

StreSzCzenie

F

osfolipaza A

2

(eC 3.1.1.4, PLA

2

) należy do rodziny enzymów, które hydrolizując wiązanie

estrowe w pozycji sn-2 glicerofosfolipidów, uwalniają kwasy tłuszczowe, w tym kwas

arachidonowy (KA). W warunkach fizjologicznych PLA

2

reguluje obrót wolnych kwasów

tłuszczowych i jest odpowiedzialna za stabilność, płynność i przepuszczalność błon oraz

błonowe procesy transportu. nadmierne uwalnianie kwasów tłuszczowych, a szczególnie

kwasu arachidonowego, przez cytosolową i sekrecyjną PLA

2

powoduje wzrost aktywności

COX-2 i syntezę prostaglandyn, które mogą przyczyniać się do wzrostu produkcji wolnych

rodników (rOS) i cytokin prozapalnych. Wolny kwas arachidonowy i jego metabolity mogą

powodować obniżenie stężenia ważnego endogennego przeciwutleniacza, glutationu. te

zmiany mogą mieć działanie neurotoksyczne i wywołać proces zapalny w mózgu. W choro-

bach neurodegeneracyjnych zaobserwowano wzrost aktywności zarówno cytosolowej, jak i

sekrecyjnej PLA

2

. Wzrost aktywności sekrecyjnej PLA

2

następuje znacznie później, ale praw-

dopodobnie to ona odgrywa ważną rolę w chorobach neurodegeneracyjnych przez nasilenie

stresu oksydacyjnego i inicjację stanu zapalnego.

WPrOWAdzenie

Fosfolipidy są składnikami błon komórkowych i jądrowych, które odpowia-

dają za stabilność, płynność i przepuszczalność błony komórkowej, przez co

zapewniają prawidłowe funkcjonowanie kanałów jonowych, receptorów i enzy-

mów w warunkach fizjologicznych. Nadmierna hydroliza wiązania estrowego

w pozycji sn-2 fosfolipidów przez fosfolipazy A2 (PLA

2

) w konsekwencji prowa-

dzi do uwalniania kwasów tłuszczowych, a także do powstawania nadmiernego

stężenia lizofosfolipidów w błonach, co wywołuje zmiany konformacyjne błon,

modyfikuje aktywność enzymów błonowych, zaburza funkcjonowanie recep-

torów i prowadzi do lizy komórek nerwowych [1]. Uwalniane z fosfolipidów

nienasycone kwasy tłuszczowe, szczególnie kwas arachidonowy przez izofor-

my PLA

2

, są bardzo ważnymi przekaźnikami w organizmie (układ nerwowy,

krwionośny, mięśniowy).

W komórkach ssaków w fosfolipidach w pozycji sn-1 występują nasycone

kwasy tłuszczowe, a w pozycji sn-2 nienasycone kwasy tłuszczowe, w tym kwas

arachidonowy, które są uwalniane przez izoformy PLA

2

[2-5]. Kwas arachido-

nowy jest substratem do syntezy prostaglandyn, prostacyklin, tromboksanów

katalizowanych przez cyklooksygenazy (COX) lub leukotrienów i lipoksyn

katalizowanych przez lipoksygenazy (LOX) [3]. Ponadto, kwas arachidonowy

(KA) i jego metabolity są bardzo istotnymi wewnątrzkomórkowymi przekaźni-

kami drugiego rzędu, regulującymi wiele funkcji fizjologicznych, którym coraz

częściej przypisuje się udział w procesach patologicznych w organizmie. Meta-

bolity KA biorą udział w regulacji przepływu i ciśnienia krwi, agregacji płytek,

uczestniczą w procesach przekazywania sygnałów, uczenia i zapamiętywania w

układzie nerwowym, są materiałem energetycznym dla kardiomiocytów i mię-

śni prążkowanych. Istnieją liczne dane wskazujące, że KA i jego metabolity są

mediatorami stanu zapalnego i mają neurotoksyczne działanie [2-5].

W chorobach neurodegeneracyjnych jak ischemia, choroba Parkinsona (PD)

i Alzheimera (AD) obserwowano aktywację izoform PLA

2

, a co za tym idzie,

wzrost uwalniania KA, wzrost aktywności cyklooksygenazy-2 (COX-2) i syn-

tezy prostaglandyn [6-9]. Wzrost wolnego kwasu arachidonowego może pro-

wadzić do śmierci neuronów poprzez zmianę potencjału błony mitochondrium,

wzrost przepuszczalności błony mitochondrialnej z uwalnianiem białek pro-

apoptotycznych do cytosolu oraz wzrost produkcji cytokin i wolnych rodników

(ROS), powodując aktywację procesu zapalnego [10].

Postępy Biochemii 58 (2) 2012

205

tyPy fOSfOLiPAzy A

2

i WyStęPOWAnie

Fosfolipaza A

2

(EC 3.1.1.4, PLA

2

) jest przedstawicielem

dużej rodziny enzymów z klasy acylohydrolaz, które ka-

talizują reakcję hydrolizy wiązania estrowego w pozycji

sn-2 w cząsteczkach glicerofosfolipidów, uwalniając kwa-

sy tłuszczowe (szczególnie nienasycone) m.in. kwas ara-

chidonowy (KA), oleinowy (OLA), dokozoheksaenowy

(DHA) i lizofosfolipidy. PLA

2

występuje w licznych pod-

typach. Do tej pory zidentyfikowano ponad 19 różnych

izoform PLA

2

, z których wyróżnia się 3 główne typy: za-

leżną od wapnia cytosolową PLA

2

(cPLA

2

) zaliczaną do IV

grupy, zależną od jonów wapnia sekrecyjną PLA

2

(sPLA

2

)

należącą do II grupy oraz niezależną od jonów wapnia

PLA

2

(iPLA

2

) należącą do grupy VI [11]. Podstawą klasy-

fikacji PLA

2

jest sekwencja nukleotydowa ich genów oraz

sekwencja aminokwasowa odpowiednich izoenzymów.

PLA

2

występują powszechnie w organizmie ssaków w

wielu narządach: w różnych regionach mózgu, płucach,

nerce, sercu, śledzionie i trzustce oraz różnych tkankach:

śródbłonku, mięśniach prążkowanych i gładkich, ner-

wowej, glejowej i komórkach jądrzastych krwi [12-15].

Wszystkie trzy typy PLA

2

znaleziono w astrocytach, neu-

ronach i komórkach mikroglejowych w różnych części

mózgu (kory mózgowej, wzgórza, hipokampa i móżdż-

ku), pnia mózgu i w rdzeniu kręgowym szczurów, myszy

i ludzi [12,15].

Z licznych dotychczasowych badań wynika, że izoformy

cPLA

2

i sPLA

2

są zaangażowane w proces zapalny i neu-

rodegeneracyjny neuronów. Ich aktywację stwierdzono

w takich chorobach neurodegeneracyjnych jak ischemia,

AD czy PD. W PD, AD i ischemii obserwowano aktywację

szlaku neuronalna syntaza tlenku azotu (nNOS)/rozpusz-

czalna cyklaza guanylanowa (sCG)/cGMP w neuronach

i astrocytach oraz wzrost aktywności cPLA

2

i uwalnianie

kwasu arachidonowego. Aktywacja cPLA

2

związana jest z

fosforylacją w pozycji 505 reszty seryny łańcucha polipepty-

dowego [6]. W procesie tym bierze udział kinaza białkowa

zależna od cGMP (PKG) poprzez bezpośrednią aktywację

PKC lub jej aktywację z udziałem ERK1/2, któremu towa-

rzyszy wzrost uwalniania KA i jego metabolitów. W kon-

sekwencji prowadzi to do wzrostu peroksydacji lipidów,

apoptozy, zwiększenia procesów zapalnych, aktywacji

astrocytów oraz neurodegeneracji i śmierci neuronów do-

paminergicznych szlaku nigrostratialnego [6]. Wydaje się,

że ten szlak metaboliczny może współuczestniczyć nie tyl-

ko w neurodegeneracji neuronów, ale poprzez uszkodzenie

układu pozapiramidowego w regulacji aktywności moto-

rycznej [6]. Istnieje coraz więcej danych wskazujących, że

również sPLA

2

(oprócz cPLA

2

) może odgrywać ważną rolę

w chorobach neurodegeneracyjnych poprzez inicjację stre-

su oksydacyjnego i stanu zapalnego towarzyszącego tym

chorobom [16-18]. Stwierdza się aktywację cPLA

2

i sPLA

2

w chorobach neurodegeneracyjnych, ale sPLA

2

ulega akty-

wacji w późniejszym czasie i jest odpowiedzialna za proces

rycina 1. Mechanizm aktywacji sPLA

2

w stanach zapalnych i stresie oksydacyjnym towarzyszącym chorobom neurodegeneracyjnym. Stres oksydacyjny i cytokiny, po-

przez uwalnianie wolnych rodników, wpływają na aktywację jednego z głównych enzymów prooksydacyjnych, takich jak NADPH oksydaza. Prowadzi to do aktywacji

szlaku PKC/ ERK1/2 i aktywacji cPLA

2

oraz fosforylacji NFkB. NFkB ulega przemieszczeniu do jądra komórkowego, wywołując aktywację czynników transkrypcyjnych

AP-1, STAT, cJun i wzrost ekspresji genów kodujących sPLA

2

i iNOS. Wzmożona synteza sPLA

2

wpływa na wzrost produkcji wolnych rodników tlenowych i prozapal-

nych cytokin.

206

www.postepybiochemii.pl

zapalny, który towarzyszy chorobom neurodegeneracyj-

nym [19]. Z badań wynika, że istnieje wzajemna regulacja

aktywności izoform cPLA

2

i sPLA

2

w mózgu w chorobach

neurodegeneracyjnych [16,20-23]. Dlatego, coraz częściej

przypisuje się sPLA

2

udział i szczególną rolę w patogenezie

chorób neurodegeneracyjnych.

SeKreCyjnA fOSfOLiPAzA A

2

(sPLA

2

)

Cząsteczka sekrecyjnej PLA

2

(sPLA

2

) o masie cząstecz-

kowej (13–16 kDa) posiada dużą liczbę wiązań disiarczko-

wych. sPLA

2

występuje w licznych typach (I, II III, V, IX,

X, XI, XII, XIII i XIV), a dodatkowo każdy z nich zawiera

jeszcze kilka izoform [24,25]. Do aktywacji sPLA

2

wymaga

milimolowego stężenia jonów wapnia. Najlepiej poznanymi

i scharakteryzowanymi są sPLA

2

typu I (trzustkowa) i typu

II (nie występująca w trzustce, prozapalna).

sPLA

2

typu I jest syntetyzowana i wydzielana przez

trzustkę do światła jelita w postaci nieaktywnego prekur-

sora enzymu, który następnie ulega aktywacji w wyniku

ograniczonej proteolizy. Enzym ten nie wykazuje swoisto-

ści substratowej wobec uwalnianych kwasów tłuszczowych

z pozycji sn-2 fosfolipidów. Brak specyficzności wobec sub-

stratu (kwasów tłuszczowych w pozycji sn-2) jest wielce

przydatny do pełnionej funkcji trawienia lipidów pokarmo-

wych. Stwierdzono, że trzustkowa sPLA

2

występuje rów-

nież w śledzionie i płucach [26].

sPLA

2

typu II syntetyzowana jest jako enzym, bezpośred-

nio zdolny do katalizy i magazynowany w pęcherzykach

wewnątrzkomórkowych. sPLA

2

typu II, pomimo dużego

podobieństwa w swojej strukturze do sPLA

2

typ I, posiada

preferencję do hydrolizy fosfolipidów zawierających etano-

loaminę i cholinę, jak również powinowactwo do hepary-

ny, ale nie wykazuje specyficzności wobec kwasów tłusz-

czowych w pozycji sn-2 [27]. Katalizuje ona powstawanie

lipidowych mediatorów w różnych procesach patologicz-

nych, głównie o podłożu zapalnym. Lipidowymi mediato-

rami mogą być zarówno kwasy tłuszczowe i ich pochodne,

głównie metabolity kwasu arachidonowego, eikozanoidy

(prostaglandyny) oraz lizofosfolipidy. Wiadomo, że eiko-

zanoidy są zaangażowane w rozwój prawie wszystkich

procesów patologicznych, zwłaszcza procesów zapalnych

w ośrodkowym układzie nerwowym i w innych narządach

[28].

Ekspresja genów kodującego sPLA2 typu II jest indukowa-

na podczas stymulacji cytokinami prozapalnymi lub/i przez

nasilenie stresu oksydacyjnego w wielu typach komórek

jak: w komórkach mięśni gładkich naczyń [29], astrocytach

[30,31], makrofagach [12], neuronach [32] i fibroblastach

[20]. Ponadto sPLA

2

typu II znaleziono w rozpuszczalnej

formie w miejscach zapalnych pacjentów z różnymi choro-

bami typy zapalnego, np. zapalenie trzustki [33], zwyrod-

nieniu stawów [34,35] czy w szoku septycznym [36]. Enzym

ten uczestniczy w trawieniu fosfolipidów pokarmowych,

bierze udział w metabolizmie fosfolipidów komórkowych,

w naprawie uszkodzeń peroksydacyjnych lipidów bło-

nowych, stanowi barierę dla mikroorganizmów poprzez

zniszczenie fosfolipidów błon bakteryjnych, przeciwdziała

agregacji płytek krwi, ale także uczestniczy w procesach za-

palnych związanych z miażdżycą tętnic, reumatoidalnym

zapaleniem stawów i ostrym zawałem mięśnia sercowego

[37]. Izoformy sPLA

2

są szeroko rozpowszechnione w tkan-

kach ssaków, z preferencyjnym ich występowaniem w płyt-

kach krwi i maziach stawowych. Wcześniejsze badania po-

kazały, że myszy transgeniczne zdolne do wzmożonej syn-

tezy ludzkiej sPLA

2

typu II charakteryzowały się zwiększo-

ną podatnością na miażdżycę [38,39]. Dodatkowo, podanie

dootrzewnowo IL-6, TNFa, lub IL-1β powodowało wzrost

poziomu sPLA2-IIA w surowicy u myszy transgenicznych

z nadprodukcją ludzkiej sPLA2-IIA [39,40] oraz indukowa-

ło wzrost ekspresji mRNA i syntezy białka sPLA

2

w mózgu

tych myszy [40]. Wzrost enzymatycznej aktywności i syn-

tezy sPLA

2

II obserwowano w mózgu w chorobach neuro-

degeneracyjnych takich jak ischemia/reperfuzja [35,41] i w

chorobie Alzhaimera [16,23].

UdziAł SPLA

2

W StreSie OKSydACyjnyM

i StAnACH zAPALnyCH

Chorobom neurodegeneracyjnym towarzyszą stany za-

palne związane z syntezą wielu cytokin prozapalnych (jak

IL-1β, IL-6, TNFα) w komórkach jądrzastych krwi, makro-

fagach, astrocytach i mikrogleju. Wzrost IL-1β, IL-6, TNFα

powoduje wzrost stresu oksydacyjnego i zaburzenia meta-

bolizmu lipidów [42].

W badaniach in vitro na hodowlach pierwotnych astrocy-

tów stwierdzono, że cytokiny prozapalne, lipopolisacharyd

(LPS) i amyloid beta pośredniczą w indukcji sPLA

2

w astro-

cytach. Badania immunohistochemiczne wykazały wzrost

ekspresji genu kodującego sPLA

2

typu II w reaktywnych

astrocytach; tego zjawiska nie zaobserwowano w komór-

kach mikrogleju w globalnej i miejscowej ischemii/reperfu-

fuzji oraz w chorobie Alzheimera [15,23,41]. Inni badacze

[41] w badaniach prowadzonych na hodowlach komórko-

wych potwierdzili, że LPS powoduje uwalnianie i syntezę

sPLA

2

tylko z astrocytów (a nie z mikrogleju). TNF-a i IL1b

mogą indywidualnie indukować sPLA

2

bez udziału INFg w

astrocytach [43]. Ponadto stwierdzono, że w indukcji sPLA

2

IIA w astrocytach pośredniczą prozapalne cytokiny w cho-

robie Alzheimera [23]. Wzrost uwalniania kwasów tłusz-

czowych przez sPLA

2

powoduje wzrost aktywności COX-2

i biosyntezy prostaglandyn, które mogą przyczyniać się do

wzrostu ROS i cytokin prozapalnych [22]. Wolny KA i jego

metabolity mogą powodować obniżenie stężenia glutatio-

nu, antyoksydantu w organizmie, ponieważ w procesie me-

tabolizmu KA do prostaglandyn powstają rodniki tlenowe

(np. O

2

–•

), które powodują spadek poziomu GSH. Ponadto

O

2

–•

reagując z tlenkiem azotu (NO), tworzy anion peroksy-

azotawy (ONOO

–

), co prowadzi do śmierci komórek nerwo-

wych [44]. Te dane mogą sugerować, że aktywacja w póź-

niejszym czasie sPLA

2

przyczynia się do podtrzymywania,

stymulacji stresu oksydacyjnego w tym aktywacji NADPH

oksydazy, iNOS i stanu zapalnego (Ryc. 1) [17,45]. Warto

dodać, że jednym ze wskaźników stresu oksydacyjnego,

który może występować we wczesnym rozwoju chorób

neurodegeneracyjnych, jest obniżenie stężenia glutationu,

w regulacji którego może mieć udział cPLA

2

i sPLA

2

[46].

Co ciekawe, wiele badań ewidentnie wskazuje, że cPLA

2

jest potrzebna do indukcji sPLA

2

, gdyż zależne od sPLA

2

Postępy Biochemii 58 (2) 2012

207

uwalnianie KA było blokowane przez inhibitor cPLA

2

i od-

wracane przez dodanie endogennego KA [22]. W chorobach

neurodegeneracyjnych, ischemii, chorobie Parkinsona i Al-

zheimerze obserwowano aktywację obu izoform PLA

2

, a co

za tym idzie, wzrost uwalniania KA, wzrost aktywności cy-

klooksygenzy-2 (COX-2) i wzrost syntezy prostaglandyn [7-

9]. Badania in vitro wykazały, że aktywacja sPLA

2

występuje

w późniejszym czasie niż cPLA

2

w astrocytach poddanych

ischemii [19]. Wzrost 12/15 lipoksygenezy (12/15 LOX), od-

grywa główną rolę w zależnej od cytokin indukcji ekspresji

genu i aktywności sPLA

2

II. Ten wzrost syntezy i aktywności

sPLA

2

spowodowany aktywacją szlaku cPLA

2

/12/15LOX

był hamowany przez antyoksydanty [22]. Te dane wskazują

na to, że w aktywacji sPLA

2

pośredniczy stres oksydacyj-

ny. Ponadto wzrost produkcji sPLA

2

prowadzi do wzrostu

uwalniania kwasów tłuszczowych, a to może prowadzić do

wzrostu syntezy prostaglandyn i wolnych rodników, w tym

O

2

– •

oraz indukcji cytokin [43]. Wzrost aktywności sPLA

2

prowadzi do syntezy indukowanej przez cytokiny syntazy

tlenku azotu (iNOS) w neuronach i komórkach glejowych

[47]. Wydaje się, że sPLA

2

ogrywa ważną role w regulacji

syntezy iNOS w chorobach neurodegeneracyjnych. Stwier-

dzono [48], że podanie sPLA

2

powodowało wzrost syntezy

iNOS i produkcji NO w makrofagach. Wzmożona synteza

sPLA

2

wywołana przez cytokiny przyczynia się do produk-

cji NO, poprzez aktywację kinazy ERK1/2, która fosfory-

luje czynnik NFκB, powodując jego przemieszczanie do ją-

dra. Region promotorowy genu iNOS zawiera wiele miejsc

wiązania czynników transkrypcyjnych takich jak czynnik

regulujący interferon (IRF-1) i czynniki jądrowe STAT1 i

NFκB. Aktywacja przez sPLA

2

szlaku ERK1/2 i JAK/STAT

jest ważna w regulacji ekspresji genu iNOS indukowanego

przez IFN-γ [48,43]. Cytokiny mogą wzmagać uwalnianie

wolnych rodników tlenowych, poprzez aktywację jednego

z głównych enzymów prooksydacyjnych, NADPH oksyda-

zy, co prowadzi do aktywacji szlaku PKC/ERK1/2, fosfo-

rylacji czynnika NFκB, przemieszczenie do jądra i aktywa-

cji innych czynników transkrypcyjnych AP-1, STAT, cJun

(Ryc. 1) [48,49].

PiŚMienniCtWO

1. Wang A, Dennis E (1999) Mammalian lysophospholipases. Biochem

Biophys Acta 1439: 1-16

2. Cummigs BS, Mchowat J, Schnellman RG (2000) Phospholipases A

2

in

cell injury and death. J Parmacol Exp Ther 294: 793-799

3. Farooqui AA, Yang HC, Rosenberger TA, Horrocks LA (1997) Pho-

spholipase A

2

and its role in brain tissue. J Neurochem 68: 889-901

4. Shen S, Yu S, Binek J, Chalimoniuk M, Zhang X, Lo SC, Hannink M,

Wu J, Fritsche K, Donato R, Sun GY (2005) Distinct signaling pathways

for induction of type II NOS by IFN-gamma and LPS in BV-2 micro-

glial cells. Neurochem Int 47: 298-307

5. Tischfield JA (1997) A reasssessmet of low molecular weith phospholi-

pase A2 gene family in mammals. J Biol Chem 272: 17247-17250

6. Chalimoniuk M, Stolecka A, Zieminska E, Stepien A, Langfort J,

Strosznjader JB (2009) Involvement of multiple protein kinases in

cPLA

2

phosphorylation, AA release and cell death in in vivo and in

vitro models of 1-methyl-4-phenylpyridinium-induced parkinsonism

— the possible key role of PKG. J Neurochem 110: 307-317

7. Gonzalez-Fraguela ME, Cespedes EM, Arenibia R, Broche F, Gomez

AA, Castellano O, Garcia JC (1998) Indicators of oxidative stress and

the effect of antioxidant treatment in patients with primary Parkinson

disease. Rev Neurol 26: 28-33

8. Hornykiewicz O, Kish SJ (1987) Biochemical pathophysiology of Par-

kinson’s disease. Adv Neurol 45: 19-34

9. Klivenyi P, Beal MF, Ferrante RJ, Andreassen OA, Wermer M, Chin

MR, Benventre JV (1998) Mice deficient in group IV cytosolic pho-

spholipase A

2

are resistant to MPTP neurotoxicity. J Neurochem 71:

2634-2637

10. Scorrano L, Penzo D, Petronilli V, Pagano F, Bernardi P (2001) Arachi-

donic acind causes cell death through the mitochondrial permeability

transition. J Biol Chem 276: 12035-12040

11. Kudo I, Murakami M (2002) Phospholipase A

2

enzymes. J Biochem 3:

285-292

12. Arbibe L

, Vial D, Rosinski-Chupin I, Havet N, Huerre M, Vargaftig BB, To-

uqui L

(1997) Endotoxin induces expression of type II phospholipase

A

2

in macrophages during acute lung injury in guinea pigs: involve-

ment of TNF-alpha in lipopolysaccharide-induced type II phospholi-

pase A

2

synthesis. J Immunol 159: 391-400

13. Asai K, Hirabayashi T, Houjou T, Uozumin N, Taguachi R, Shimizu

T (2003) Human group IVC phospholipasa A

2

(cPLA

2

g

). Roles in the

membrane remodeling and activation induced by oxidative stress. J

Biol Chem 278: 8809-8814

14. Sadurska B, Szumiło M (2005) Phospholipases A in mammalian cells:

structure, properties, physiological and pathological role.

Post Hig

Med Dośw 59: 116-123

15. Balboa MA, Isabel R, Killermann N, Lucas K, Dennis EA (2002) Expres-

sion and function of phospholipase A

2

in brain. FEBS Lett 1: 12-17

16. Molloy GY, Rattray M, Williams RJ (1998) Genes encoding multiple

forms of phospholipase A

2

are expressed in rat brain. Neurosci Lett

258: 139-142

17. Sun GY, Horrocks LA, Farooqui AA (2007) The role of NADPH oxi-

dase and phospholipase A2 in oxidative and inflamatory responses in

neurodegenerative diseases. J Neurochem 103: 1-16

18. Sun GY, Xu J, Jensen MD, Simonyi A (2004) Phospholipase A

2

in the

central nervous system: implications for neurodegenerative diseases.

J Lipid Res 45: 205-213

19. Gabryel B, Chalimoniuk M, Stolecka A, Langfort J (2007) Activation of

cPLA

2

and sPLA

2

in astrocytes exposed to simulated ischemia in vitro.

Cell Biol Inter 31: 958-996

20. Han WK, Sapirstein A, Hung CC, Alessandrini A, Bonventre JV (2006)

Cross-talk between cytosolic phospholipase A2

alpha (cPLA

2

alpha)

and secretory phospholipase A (sPLA

2

)in hydrogen peroxide- indu-

ced arachidonic acid relase in murine mesangial cells: sPLA

2

regulates

cPLA

2

alpha activity that is responsible for arachidonic acid relase. J

Biol Chem 278: 24153-24163

21. Kuwath H, Nakatani Y, Murakami M (1998) Cytosolic phospholipase

A

2

is required for cytokine-induced expression of type IIA secretory

phospholipase A

2

that mediates optimal cyclooxygenase-2-dependent

delayed prostaglandin E2 generation in rat 3Y1 fibroblasts J Biol Chem

273: 1733-1740

22. Kuwata H, Yamamoto S, Miyazaki Y, Shimbara S, Nakatani Y, Suzuki

H, Ueda N, Yamamoto S, Murakami M, Kudo I (2000) Studies on a

mechanism by which cytosolic phospholipase A2 regulates the expres-

sion and function of type IIA secretory phopholipase A2. J Immunol

165: 4024-4031

23. Moses GSD, Jensen MD, Lue L-F, Walker DG, Sun AY, Simonui A,

Sun GY (2006) Secretory PLA

2

-IIA: a new inflammatory factor for Al-

zheimer’s disease. J Neuroinflammation 3: 28-39

24. Gijon MA, Leslie CHC (1997) Phospholipase A2. Sem Cell Develop

Biol 8: 297-303

25. Tariq M, Khan HA, Al Moutaery K, Al Deeb S (2001) Protective effect

of quinacrine on striatal dopamine levels in 6-OHDA and MPTP mo-

dels of Parkinsonism in rodents. Brain Res Bull 54: 77-82

26. Lanine VJO, Grass DS, Neevalainen TJ (1999) Protection of group II

phospholipase A2 against Staphlococcus aureus. J Immunol 162: 7402-

7408

27. Dennis E (2000) Phospholipase A2 in eicosanoids generation. Am J

Resp Crit Care Med 161: 32-35

208

www.postepybiochemii.pl

Secretory phospholipase A

2

and its role in oxidative stress and inflammation

Małgorzata Chalimoniuk

*

Faculty of Biology and Environmental Sciences, Cardinal Stefan Wyszynski University in Warsaw, 1/3 Wójcickiego St., 01-938 Warsaw, Poland

*

e-mail: [e-mail]

Key words: secretory phospholipase A2, arachidonic acid, cytokines, oxidative stress, inflamation, neurodegenrative disease

AbStrACt

Phospholipase A

2

(eC 3.1.1.4, PLA

2

) belongs to the group of enzymes that catalyze the hydrolysis of the ester bond at position sn-2 of glycero-

phospholipids and hence generate free fatty acids including arachidonic acid. Under physiological conditions, PLA

2

regulates the turnover of

free fatty acids in membrane phospholipids, assuring membrane stability, fluidity and permeability, and thereby participates in regulation of

transport processes through the cell membrane. excessive release of free fatty acids by cytosolic and secretory PLA

2

elevates the activity of cy-

clooxygenase 2 and the synthesis of prostaglandins, which can result in an enhance formation of free radicals and proinflammatory cytokines.

free arachidonic acid and its metabolites can reduce the level of the important endogenous antioxidant gluthatione. these changes can induce

inflammatory processes and exert a neurotoxic effect in the brain. increases in the activities of both cytosolic and secretory PLA

2

isoforms were

observed in various neurodegenerative diseases. the rise in the activity of the secretory PLA

2

is usually much delayed compared to that in the

cytosolic enzyme activity, but most likely it is the form that plays an important role in neurodegenerative diseases by enhancing oxidative

stress and initiating inflammation.

28. Edgar AD, Strosznajder J, Horrocks LA (1982) Activation of ethano-

lamine phospholipase A2 in Brain during ischemia. J Neurochem 39:

1111-1116

29. Nakano T, Arita H (1990) Enhanced expression of group II phospholi-

pase A

2

gene in the tissues of endotoxin shocked rats and its suppres-

sion of glucocorticoid. FEBS Lett 273: 23-26

30. Oka S, Arita H (1991) Inflammatory factors stimulate expression of

group II phospholipase A

2

in rat cultured astrocytes. Two distinct pa-

thways of the gene expression.

J Biol Chem 266: 9956-9960

31. Xu J, Chalimoniuk M, Shu Y, Simonyi A, Sun AY, Gonzalez FA, We-

isman GA, Wood WG, Sun GY (2003) Prostaglandin E

2

production in

astrocytes: regulation by cytokines, extracellular ATP, and oxidative

agents. Prostagladins Leucot Essent 69: 437-448

32. Philips JW, O’Regan MH (2004) A potentially critical role of phospho-

lipases in central nervous system ischemic, traumatic, and neurodege-

nerative disorders. Brain Res Brain Res Rev 44: 13-47

33. Mura M, Endo S, Kaku LL, Inoue Y, Sato N, Wakabayshi G, Baba E,

Katsuya H, Inada K, Sato S (2001) Plasma type II phospholipase A2

levels in patients with acute pancreatitis. Res Commun Mol Pathol

Pharmacol 109: 159-164

34. Wei S, Ong WY, Thwin MM, Fong CW, Farooqio AA, Gopalakri-

shnakone P, Hong W (2003) Group IIA Secretory Phospholipase A

2

Stimulates exocytosis and neurotransmitter release in pheochromo-

cytoma-12 cells and cultured rat hippocampal neurons. Neurosci 121:

891-898

35. Yagami T, Ueda K, Asakura K, Hori Y (2001) Deterioration of axoto-

my-induced neurodegeneration by group IIA secretory phospholipase

A

2

. Brain Res 917: 230-234

36. Lauritzen I, Heurteaux C, Lazdunski M (1994) Expression of group II

phospholipase A

2

in rat brain after severe forebrain ischemia and in

endotoxic shock. Brain Res 651: 353-356

37. Nakajima Y, Yamada M, Taguchi R, Satoh T, Hashimoto K, Ozawa

A, Shibusawa N, Okada S, Monden T, Mori M (2011) Cardiovascular

complications of patients with aldosteronism associated with autono-

mous cortisol secretion. J Clin Endocrinol Metab 96: 2512-2518

38. Ivandic B, Castellani LW, Wang X-P, Qiao J-H, Mehrabian M, Navab

M, Fogelman AM, Grass DS, Swanson ME, de Beer MC, de Beer F, Lu-

sis AJ (1999) Role of group II secrotory phospholipase A

2

in atheroscle-

rosis, 1: increased atherogenesis and altered lipoproteins in transgenic

mice expressing group IIA phospholipase A

2

. Arterioscler Thromb

Vasc Biol 19: 1284-1290

39. Leitinger N, Waston AD, Hamas SY, Ivandic B, Qiao J-H, Huber J,

Faull KF, Grass DS, Navab M, Fogelman AM, de Beer FC, Lusis AJ,

Berliner JA (1999) Role of group II secratory phospholipase A2 in athe-

rosclerosis: potential involvement of biologically active oxidized pho-

spholipids. Arterioscler Thromb Vasc Biol 19: 1291-1298

40. Hurt-Camejo E, Camejo G, Peilot H, Oorni K, Kovanen P (2001) Pho-

spholipase A

2

in vascular disease. Circ Res 89: 298-304

41. Wang Q, Sun AY, Paedeike J, Muller RH, Simonyi A, Sun GY (2009)

Neuroprotective effect of a nanocrystal formulation of sPLA

2

inhibitor

PX-18 in cerebral ischemia/reperfusion in gerbils. Brain Res 1285: 188-

195

42. Adibhatla RM, Hatcher JF (2007) Role of lipids in brain injury and di-

seases. Future Lipidol 2: 403-422

43. Six DA, Dennis EA (2000) The expanding superfamily of phospholi-

pase A

2

enzymes: classification and characterization. Biochim Biophys

Acta 1488: 1-19

44. Mytilineou C, Kramer B, Yabut JA (2002) Glutathione depletion and

oxidative stress. Parkinsonism Relat Disord 8: 385-387

45. Schulz JB, Lindenau J, Seyfriend J, Dichgasns J (2000) Glutathione,

oxidative stress and neurodegeneration. Eur J Biochem 267: 4904-4911

46. Zhu D, Hu Ch, Sheng W, Tan KS, Haidekker MA, Sun AY, Sun GY,

Lee JC-M (2009) NAD(P)H oxidase-mediated reactive oxygen species

production alters astrocyte membrane molecular order via phospholi-

pase A2. Biochem J 421: 201-210

47. Nardicchi V, Macchioni L, Ferrini M, Goracci G (2007) The preosence

of secretory phospholipase A2 in the nuclei of neuronal and glial cells

of rat brain cortex. Biochem Biophys Acta 1771: 1345-1352

48. Baek S-H, Lim J-H, Park D-W, Kim S-Y, Lee Y-H, Kim J-R, Kim J-H

(2001) Group IIA secretory phospholipase A2 stimulates inducible ni-

tric oxide synthase expression via ERK and NF-κB in macrophages.

Eur J Immunol 31: 2709-2717

49. Simonyi A, He Y, Sheng W, Sun AY, Gibson Wood, Weisman GA, Sun

GY (2010) Targeting NADPH oxidase and phospholipase A2 in Alzhe-

imer ‘s Disease. Mol Neurobiol 41: 73-86