204

 www.postepybiochemii.pl

Małgorzata Chalimoniuk

*

Wydział  Biologii  i  Nauk  o  Środowisku,  Uni-

wersytet  Kardynała  Stefana  Wyszyńskiego, 

Warszawa

*

Wydział  Biologii  i  Nauk  o  Środowisku, 

UKSW, ul. Wóycickiego 1/3, 01-835 Warszawa; 

tel.: 514 623 714, e-mail: m.chalimoniuk@uksw.

edu.pl

Artykuł otrzymano 9 marca 2012 r.

Artykuł zaakceptowano 4 maja 2012 r.

Słowa  kluczowe:  sekrecyjna  fosfolipaza  A

2

, 

kwas  arachidonowy,  cytokiny,  stres  oksyda-

cyjny, stan zapalny

Stosowane  skróty:  COX  —  cyklooksygenaza; 

cPLA

2

 — cytosolowa fosfolipaza A

2

; iNOS —

indukowana syntaza tlenku azotu; KA — kwas 

arachidonowy;  LOX  —  lipoksygenaza;  LPS 

— lipopolisacharyd; PKG — kinaza białkowa 

zależna od cGMP; PLA

2

 — fosfolipaza A

2

; ROS 

— wolne rodniki tlenowe; sPLA

2

 — sekrecyjna 

fosfolipaza A

2

Sekrecyjna fosfolipaza A

2

 — udział w stresie oksydacyjnym i stanach zapalnych

StreSzCzenie

F

osfolipaza A

2

 (eC 3.1.1.4, PLA

2

) należy do rodziny enzymów, które hydrolizując wiązanie 

estrowe w pozycji sn-2 glicerofosfolipidów, uwalniają kwasy tłuszczowe, w tym kwas 

arachidonowy  (KA).  W  warunkach  fizjologicznych  PLA

2

  reguluje  obrót  wolnych  kwasów 

tłuszczowych  i  jest  odpowiedzialna  za  stabilność,  płynność  i  przepuszczalność  błon  oraz 

błonowe procesy transportu. nadmierne uwalnianie kwasów tłuszczowych, a szczególnie 

kwasu arachidonowego, przez cytosolową i sekrecyjną PLA

2

 powoduje wzrost aktywności 

COX-2 i syntezę prostaglandyn, które mogą przyczyniać się do wzrostu produkcji wolnych 

rodników (rOS) i cytokin prozapalnych. Wolny kwas arachidonowy i jego metabolity mogą 

powodować  obniżenie  stężenia  ważnego  endogennego  przeciwutleniacza,  glutationu.  te 

zmiany mogą mieć działanie neurotoksyczne i wywołać proces zapalny w mózgu. W choro-

bach neurodegeneracyjnych zaobserwowano wzrost aktywności zarówno cytosolowej, jak i 

sekrecyjnej PLA

2

. Wzrost aktywności sekrecyjnej PLA

2

 następuje znacznie później, ale praw-

dopodobnie to ona odgrywa ważną rolę w chorobach neurodegeneracyjnych przez nasilenie 

stresu oksydacyjnego i inicjację stanu zapalnego.

WPrOWAdzenie

Fosfolipidy są składnikami błon komórkowych i jądrowych, które odpowia-

dają  za  stabilność,  płynność  i  przepuszczalność  błony  komórkowej,  przez  co 

zapewniają prawidłowe funkcjonowanie kanałów jonowych, receptorów i enzy-

mów w warunkach fizjologicznych. Nadmierna hydroliza wiązania estrowego 

w pozycji sn-2 fosfolipidów przez fosfolipazy A2 (PLA

2

) w konsekwencji prowa-

dzi do uwalniania kwasów tłuszczowych, a także do powstawania nadmiernego 

stężenia lizofosfolipidów w błonach, co wywołuje zmiany konformacyjne błon, 

modyfikuje  aktywność  enzymów  błonowych,  zaburza  funkcjonowanie  recep-

torów i prowadzi do lizy komórek nerwowych [1]. Uwalniane z fosfolipidów 

nienasycone kwasy tłuszczowe, szczególnie kwas arachidonowy przez izofor-

my PLA

2

, są bardzo ważnymi przekaźnikami w organizmie (układ nerwowy, 

krwionośny, mięśniowy).

W  komórkach  ssaków  w  fosfolipidach  w  pozycji  sn-1  występują  nasycone 

kwasy tłuszczowe, a w pozycji sn-2 nienasycone kwasy tłuszczowe, w tym kwas 

arachidonowy, które są uwalniane przez izoformy PLA

2

 [2-5]. Kwas arachido-

nowy jest substratem do syntezy prostaglandyn, prostacyklin, tromboksanów 

katalizowanych  przez  cyklooksygenazy  (COX)  lub  leukotrienów  i  lipoksyn 

katalizowanych przez lipoksygenazy (LOX) [3]. Ponadto, kwas arachidonowy 

(KA) i jego metabolity są bardzo istotnymi wewnątrzkomórkowymi przekaźni-

kami drugiego rzędu, regulującymi wiele funkcji fizjologicznych, którym coraz 

częściej przypisuje się udział w procesach patologicznych w organizmie. Meta-

bolity KA biorą udział w regulacji przepływu i ciśnienia krwi, agregacji płytek, 

uczestniczą w procesach przekazywania sygnałów, uczenia i zapamiętywania w 

układzie nerwowym, są materiałem energetycznym dla kardiomiocytów i mię-

śni prążkowanych. Istnieją liczne dane wskazujące, że KA i jego metabolity są 

mediatorami stanu zapalnego i mają neurotoksyczne działanie [2-5].

W chorobach neurodegeneracyjnych jak ischemia, choroba Parkinsona (PD) 

i Alzheimera (AD) obserwowano aktywację izoform PLA

2

, a co za tym idzie, 

wzrost  uwalniania  KA,  wzrost  aktywności  cyklooksygenazy-2  (COX-2)  i  syn-

tezy prostaglandyn [6-9]. Wzrost wolnego kwasu arachidonowego może pro-

wadzić do śmierci neuronów poprzez zmianę potencjału błony mitochondrium, 

wzrost  przepuszczalności  błony  mitochondrialnej  z  uwalnianiem  białek  pro-

apoptotycznych do cytosolu oraz wzrost produkcji cytokin i wolnych rodników 

(ROS), powodując aktywację procesu zapalnego [10].

Postępy Biochemii 58 (2) 2012 

205

tyPy fOSfOLiPAzy A

2

 i WyStęPOWAnie

Fosfolipaza A

2

 (EC 3.1.1.4, PLA

2

) jest przedstawicielem 

dużej rodziny enzymów z klasy acylohydrolaz, które ka-

talizują reakcję hydrolizy wiązania estrowego w pozycji 

sn-2 w cząsteczkach glicerofosfolipidów, uwalniając kwa-

sy tłuszczowe (szczególnie nienasycone) m.in. kwas ara-

chidonowy  (KA),  oleinowy  (OLA),  dokozoheksaenowy 

(DHA) i lizofosfolipidy. PLA

2

 występuje w licznych pod-

typach.  Do  tej  pory  zidentyfikowano  ponad  19  różnych 

izoform PLA

2

, z których wyróżnia się 3 główne typy: za-

leżną od wapnia cytosolową PLA

2

 (cPLA

2

) zaliczaną do IV 

grupy, zależną od jonów wapnia sekrecyjną PLA

2

 (sPLA

2

) 

należącą  do  II  grupy  oraz  niezależną  od  jonów  wapnia 

PLA

2

 (iPLA

2

) należącą do grupy VI [11]. Podstawą klasy-

fikacji PLA

2

 jest sekwencja nukleotydowa ich genów oraz 

sekwencja aminokwasowa odpowiednich izoenzymów.

PLA

2

 występują powszechnie w organizmie ssaków w 

wielu narządach: w różnych regionach mózgu, płucach, 

nerce, sercu, śledzionie i trzustce oraz różnych tkankach: 

śródbłonku,  mięśniach  prążkowanych  i  gładkich,  ner-

wowej,  glejowej  i  komórkach  jądrzastych  krwi  [12-15]. 

Wszystkie trzy typy PLA

2

 znaleziono w astrocytach, neu-

ronach  i  komórkach  mikroglejowych  w  różnych  części 

mózgu  (kory  mózgowej,  wzgórza,  hipokampa  i  móżdż-

ku), pnia mózgu i w rdzeniu kręgowym szczurów, myszy 

i ludzi [12,15].

Z licznych dotychczasowych badań wynika, że izoformy 

cPLA

2

 i sPLA

2

  są  zaangażowane  w  proces  zapalny  i  neu-

rodegeneracyjny  neuronów.  Ich  aktywację  stwierdzono 

w  takich  chorobach  neurodegeneracyjnych  jak  ischemia, 

AD czy PD. W PD, AD i ischemii obserwowano aktywację 

szlaku neuronalna syntaza tlenku azotu (nNOS)/rozpusz-

czalna  cyklaza  guanylanowa  (sCG)/cGMP  w  neuronach 

i  astrocytach  oraz  wzrost  aktywności  cPLA

2

  i  uwalnianie 

kwasu arachidonowego. Aktywacja cPLA

2 

związana jest z 

fosforylacją w pozycji 505 reszty seryny łańcucha polipepty-

dowego [6]. W procesie tym bierze udział kinaza białkowa 

zależna od cGMP (PKG) poprzez bezpośrednią aktywację 

PKC lub jej aktywację z udziałem ERK1/2, któremu towa-

rzyszy wzrost uwalniania KA i jego metabolitów. W kon-

sekwencji  prowadzi  to  do  wzrostu  peroksydacji  lipidów, 

apoptozy,  zwiększenia  procesów  zapalnych,  aktywacji 

astrocytów oraz neurodegeneracji i śmierci neuronów do-

paminergicznych  szlaku  nigrostratialnego  [6].  Wydaje  się, 

że ten szlak metaboliczny może współuczestniczyć nie tyl-

ko w neurodegeneracji neuronów, ale poprzez uszkodzenie 

układu  pozapiramidowego  w  regulacji  aktywności  moto-

rycznej  [6].  Istnieje  coraz  więcej  danych  wskazujących,  że 

również sPLA

2

 (oprócz cPLA

2

) może odgrywać ważną rolę 

w chorobach neurodegeneracyjnych poprzez inicjację stre-

su  oksydacyjnego  i  stanu  zapalnego  towarzyszącego  tym 

chorobom  [16-18].  Stwierdza  się  aktywację  cPLA

2

 i sPLA

2

 

w chorobach neurodegeneracyjnych, ale sPLA

2

 ulega akty-

wacji w późniejszym czasie i jest odpowiedzialna za proces 

rycina 1. Mechanizm aktywacji sPLA

2

 w stanach zapalnych i stresie oksydacyjnym towarzyszącym chorobom neurodegeneracyjnym. Stres oksydacyjny i cytokiny, po-

przez uwalnianie wolnych rodników, wpływają na aktywację jednego z głównych enzymów prooksydacyjnych, takich jak NADPH oksydaza. Prowadzi to do aktywacji 

szlaku PKC/ ERK1/2 i aktywacji cPLA

2

 oraz fosforylacji NFkB. NFkB ulega przemieszczeniu do jądra komórkowego, wywołując aktywację czynników transkrypcyjnych 

AP-1, STAT, cJun i wzrost ekspresji genów kodujących sPLA

2

 i iNOS. Wzmożona synteza sPLA

2

 wpływa na wzrost produkcji wolnych rodników tlenowych i prozapal-

nych cytokin.

206

 www.postepybiochemii.pl

zapalny,  który  towarzyszy  chorobom  neurodegeneracyj-

nym [19]. Z badań wynika, że istnieje wzajemna regulacja 

aktywności izoform cPLA

2 

i sPLA

2

 w mózgu w chorobach 

neurodegeneracyjnych  [16,20-23].  Dlatego,  coraz  częściej 

przypisuje się sPLA

2

 udział i szczególną rolę w patogenezie 

chorób neurodegeneracyjnych.

SeKreCyjnA fOSfOLiPAzA A

2

 (sPLA

2

)

Cząsteczka  sekrecyjnej  PLA

2

  (sPLA

2

)  o  masie  cząstecz-

kowej (13–16 kDa) posiada dużą liczbę wiązań disiarczko-

wych. sPLA

2

 występuje w licznych typach (I, II III, V, IX, 

X, XI, XII, XIII i XIV), a dodatkowo każdy z nich zawiera 

jeszcze kilka izoform [24,25]. Do aktywacji sPLA

2

 wymaga 

milimolowego stężenia jonów wapnia. Najlepiej poznanymi 

i scharakteryzowanymi są sPLA

2

 typu I (trzustkowa) i typu 

II (nie występująca w trzustce, prozapalna).

sPLA

2

  typu  I  jest  syntetyzowana  i  wydzielana  przez 

trzustkę do światła jelita w postaci nieaktywnego prekur-

sora  enzymu,  który  następnie  ulega  aktywacji  w  wyniku 

ograniczonej proteolizy. Enzym ten nie wykazuje swoisto-

ści substratowej wobec uwalnianych kwasów tłuszczowych 

z pozycji sn-2 fosfolipidów. Brak specyficzności wobec sub-

stratu  (kwasów  tłuszczowych  w  pozycji  sn-2)  jest  wielce 

przydatny do pełnionej funkcji trawienia lipidów pokarmo-

wych.  Stwierdzono,  że  trzustkowa  sPLA

2

  występuje  rów-

nież w śledzionie i płucach [26].

sPLA

2

 typu II syntetyzowana jest jako enzym, bezpośred-

nio  zdolny  do  katalizy  i  magazynowany  w  pęcherzykach 

wewnątrzkomórkowych.  sPLA

2

  typu  II,  pomimo  dużego 

podobieństwa w swojej strukturze do sPLA

2

 typ I, posiada 

preferencję do hydrolizy fosfolipidów zawierających etano-

loaminę i cholinę, jak również powinowactwo do hepary-

ny, ale nie wykazuje specyficzności wobec kwasów tłusz-

czowych  w  pozycji  sn-2  [27].  Katalizuje  ona  powstawanie 

lipidowych  mediatorów  w  różnych  procesach  patologicz-

nych, głównie o podłożu zapalnym. Lipidowymi mediato-

rami mogą być zarówno kwasy tłuszczowe i ich pochodne, 

głównie  metabolity  kwasu  arachidonowego,  eikozanoidy 

(prostaglandyny)  oraz  lizofosfolipidy.  Wiadomo,  że  eiko-

zanoidy  są  zaangażowane  w  rozwój  prawie  wszystkich 

procesów  patologicznych,  zwłaszcza  procesów  zapalnych 

w ośrodkowym układzie nerwowym i w innych narządach 

[28].

Ekspresja genów kodującego sPLA2 typu II jest indukowa-

na podczas stymulacji cytokinami prozapalnymi lub/i przez 

nasilenie  stresu  oksydacyjnego  w  wielu  typach  komórek 

jak: w komórkach mięśni gładkich naczyń [29], astrocytach 

[30,31],  makrofagach  [12],  neuronach  [32]  i  fibroblastach 

[20].  Ponadto  sPLA

2

  typu  II  znaleziono  w  rozpuszczalnej 

formie w miejscach zapalnych pacjentów z różnymi choro-

bami typy zapalnego, np. zapalenie trzustki [33], zwyrod-

nieniu stawów [34,35] czy w szoku septycznym [36]. Enzym 

ten  uczestniczy  w  trawieniu  fosfolipidów  pokarmowych, 

bierze udział w metabolizmie fosfolipidów komórkowych, 

w  naprawie  uszkodzeń  peroksydacyjnych  lipidów  bło-

nowych,  stanowi  barierę  dla  mikroorganizmów  poprzez 

zniszczenie fosfolipidów błon bakteryjnych, przeciwdziała 

agregacji płytek krwi, ale także uczestniczy w procesach za-

palnych  związanych  z  miażdżycą  tętnic,  reumatoidalnym 

zapaleniem stawów i ostrym zawałem mięśnia sercowego 

[37]. Izoformy sPLA

2

 są szeroko rozpowszechnione w tkan-

kach ssaków, z preferencyjnym ich występowaniem w płyt-

kach krwi i maziach stawowych. Wcześniejsze badania po-

kazały, że myszy transgeniczne zdolne do wzmożonej syn-

tezy ludzkiej sPLA

2

 typu II charakteryzowały się zwiększo-

ną podatnością na miażdżycę [38,39]. Dodatkowo, podanie 

dootrzewnowo IL-6, TNFa, lub IL-1β powodowało wzrost 

poziomu sPLA2-IIA w surowicy u myszy transgenicznych 

z nadprodukcją ludzkiej sPLA2-IIA [39,40] oraz indukowa-

ło wzrost ekspresji mRNA i syntezy białka sPLA

2

 w mózgu 

tych myszy [40]. Wzrost enzymatycznej aktywności i syn-

tezy sPLA

2

 II obserwowano w mózgu w chorobach neuro-

degeneracyjnych takich jak ischemia/reperfuzja [35,41] i w 

chorobie Alzhaimera [16,23].

UdziAł SPLA

2

 W StreSie OKSydACyjnyM 

i StAnACH zAPALnyCH

Chorobom  neurodegeneracyjnym  towarzyszą  stany  za-

palne związane z syntezą wielu cytokin prozapalnych (jak 

IL-1β, IL-6, TNFα) w komórkach jądrzastych krwi, makro-

fagach, astrocytach i mikrogleju. Wzrost IL-1β, IL-6, TNFα 

powoduje wzrost stresu oksydacyjnego i zaburzenia meta-

bolizmu lipidów [42].

W badaniach in vitro na hodowlach pierwotnych astrocy-

tów stwierdzono, że cytokiny prozapalne, lipopolisacharyd 

(LPS) i amyloid beta pośredniczą w indukcji sPLA

2

 w astro-

cytach.  Badania  immunohistochemiczne  wykazały  wzrost 

ekspresji  genu  kodującego  sPLA

2

  typu  II  w  reaktywnych 

astrocytach;  tego  zjawiska  nie  zaobserwowano  w  komór-

kach mikrogleju w globalnej i miejscowej ischemii/reperfu-

fuzji  oraz  w  chorobie  Alzheimera  [15,23,41].  Inni  badacze 

[41] w badaniach prowadzonych na hodowlach komórko-

wych potwierdzili, że LPS powoduje uwalnianie i syntezę 

sPLA

2

 tylko z astrocytów (a nie z mikrogleju). TNF-a i IL1b 

mogą indywidualnie indukować sPLA

2

 bez udziału INFg w 

astrocytach [43]. Ponadto stwierdzono, że w indukcji sPLA

2

 

IIA w astrocytach pośredniczą prozapalne cytokiny w cho-

robie  Alzheimera  [23].  Wzrost  uwalniania  kwasów  tłusz-

czowych przez sPLA

2 

powoduje wzrost aktywności COX-2 

i biosyntezy prostaglandyn, które mogą przyczyniać się do 

wzrostu ROS i cytokin prozapalnych [22]. Wolny KA i jego 

metabolity  mogą  powodować  obniżenie  stężenia  glutatio-

nu, antyoksydantu w organizmie, ponieważ w procesie me-

tabolizmu KA do prostaglandyn powstają rodniki tlenowe 

(np. O

2

–•

), które powodują spadek poziomu GSH. Ponadto 

O

2

–•

 reagując z tlenkiem azotu (NO), tworzy anion peroksy-

azotawy (ONOO

–

), co prowadzi do śmierci komórek nerwo-

wych [44]. Te dane mogą sugerować, że aktywacja w póź-

niejszym czasie sPLA

2

 przyczynia się do podtrzymywania, 

stymulacji stresu oksydacyjnego w tym aktywacji NADPH 

oksydazy,  iNOS  i  stanu  zapalnego  (Ryc.  1)  [17,45].  Warto 

dodać,  że  jednym  ze  wskaźników  stresu  oksydacyjnego, 

który  może  występować  we  wczesnym  rozwoju  chorób 

neurodegeneracyjnych,  jest  obniżenie  stężenia  glutationu, 

w regulacji którego może mieć udział cPLA

2

 i sPLA

2

 [46].

Co ciekawe, wiele badań ewidentnie wskazuje, że cPLA

2

 

jest  potrzebna  do  indukcji  sPLA

2

,  gdyż  zależne  od  sPLA

2

 

Postępy Biochemii 58 (2) 2012 

207

uwalnianie KA było blokowane przez inhibitor cPLA

2

 i od-

wracane przez dodanie endogennego KA [22]. W chorobach 

neurodegeneracyjnych, ischemii, chorobie Parkinsona i Al-

zheimerze obserwowano aktywację obu izoform PLA

2

, a co 

za tym idzie, wzrost uwalniania KA, wzrost aktywności cy-

klooksygenzy-2 (COX-2) i wzrost syntezy prostaglandyn [7-

9]. Badania in vitro wykazały, że aktywacja sPLA

2

 występuje 

w późniejszym czasie niż cPLA

2

 w astrocytach poddanych 

ischemii [19]. Wzrost 12/15 lipoksygenezy (12/15 LOX), od-

grywa główną rolę w zależnej od cytokin indukcji ekspresji 

genu i aktywności sPLA

2

 II. Ten wzrost syntezy i aktywności 

sPLA

2

  spowodowany  aktywacją  szlaku  cPLA

2

/12/15LOX 

był hamowany przez antyoksydanty [22]. Te dane wskazują 

na  to,  że  w  aktywacji  sPLA

2

  pośredniczy  stres  oksydacyj-

ny. Ponadto wzrost produkcji sPLA

2

 prowadzi do wzrostu 

uwalniania kwasów tłuszczowych, a to może prowadzić do 

wzrostu syntezy prostaglandyn i wolnych rodników, w tym 

O

2

– •

 oraz indukcji cytokin [43]. Wzrost aktywności sPLA

2

 

prowadzi do syntezy indukowanej przez cytokiny syntazy 

tlenku azotu (iNOS) w neuronach i komórkach glejowych 

[47]. Wydaje się, że sPLA

2

 ogrywa ważną role w regulacji 

syntezy iNOS w chorobach neurodegeneracyjnych. Stwier-

dzono [48], że podanie sPLA

2

 powodowało wzrost syntezy 

iNOS i produkcji NO w makrofagach. Wzmożona synteza 

sPLA

2

 wywołana przez cytokiny przyczynia się do produk-

cji  NO,  poprzez  aktywację  kinazy  ERK1/2,  która  fosfory-

luje czynnik NFκB, powodując jego przemieszczanie do ją-

dra. Region promotorowy genu iNOS zawiera wiele miejsc 

wiązania  czynników  transkrypcyjnych  takich  jak  czynnik 

regulujący  interferon  (IRF-1)  i  czynniki  jądrowe  STAT1  i 

NFκB. Aktywacja przez sPLA

2

 szlaku ERK1/2 i JAK/STAT 

jest ważna w regulacji ekspresji genu iNOS indukowanego 

przez IFN-γ [48,43]. Cytokiny mogą wzmagać uwalnianie 

wolnych rodników tlenowych, poprzez aktywację jednego 

z głównych enzymów prooksydacyjnych, NADPH oksyda-

zy, co prowadzi do aktywacji szlaku PKC/ERK1/2, fosfo-

rylacji czynnika NFκB, przemieszczenie do jądra i aktywa-

cji  innych  czynników  transkrypcyjnych  AP-1,  STAT,  cJun 

(Ryc. 1) [48,49].

PiŚMienniCtWO

1.  Wang A, Dennis E (1999) Mammalian lysophospholipases. Biochem 

Biophys Acta 1439: 1-16

2.  Cummigs BS, Mchowat J, Schnellman RG (2000) Phospholipases A

2

 in 

cell injury and death. J Parmacol Exp Ther 294: 793-799

3.  Farooqui AA, Yang HC, Rosenberger TA, Horrocks LA (1997) Pho-

spholipase A

2

 and its role in brain tissue. J Neurochem 68: 889-901

4.  Shen S, Yu S, Binek J, Chalimoniuk M, Zhang X, Lo SC, Hannink M, 

Wu J, Fritsche K, Donato R, Sun GY (2005) Distinct signaling pathways 

for induction of type II NOS by IFN-gamma and LPS in BV-2 micro-

glial cells. Neurochem Int 47: 298-307

5.  Tischfield JA (1997) A reasssessmet of low molecular weith phospholi-

pase A2 gene family in mammals. J Biol Chem 272: 17247-17250

6.  Chalimoniuk  M,  Stolecka  A,  Zieminska  E,  Stepien  A,  Langfort  J, 

Strosznjader  JB  (2009)  Involvement  of  multiple  protein  kinases  in 

cPLA

2

 phosphorylation, AA release and cell death in in vivo and in 

vitro models of 1-methyl-4-phenylpyridinium-induced parkinsonism 

— the possible key role of PKG. J Neurochem 110: 307-317

7.  Gonzalez-Fraguela ME, Cespedes EM, Arenibia R, Broche F, Gomez 

AA, Castellano O, Garcia JC (1998) Indicators of oxidative stress and 

the effect of antioxidant treatment in patients with primary Parkinson 

disease. Rev Neurol 26: 28-33

8.  Hornykiewicz O, Kish SJ (1987) Biochemical pathophysiology of Par-

kinson’s disease. Adv Neurol 45: 19-34

9.  Klivenyi P, Beal MF, Ferrante RJ, Andreassen OA, Wermer M, Chin 

MR,  Benventre  JV  (1998)  Mice  deficient  in  group  IV  cytosolic  pho-

spholipase A

2

 are resistant to MPTP neurotoxicity. J Neurochem 71: 

2634-2637

10. Scorrano L, Penzo D, Petronilli V, Pagano F, Bernardi P (2001) Arachi-

donic acind causes cell death through the mitochondrial permeability 

transition. J Biol Chem 276: 12035-12040

11. Kudo I, Murakami M (2002) Phospholipase A

2

 enzymes. J Biochem 3: 

285-292

12. Arbibe L

, Vial D, Rosinski-Chupin I, Havet N, Huerre M, Vargaftig BB, To-

uqui L

 (1997) Endotoxin induces expression of type II phospholipase 

A

2

 in macrophages during acute lung injury in guinea pigs: involve-

ment of TNF-alpha in lipopolysaccharide-induced type II phospholi-

pase A

2

 synthesis. J Immunol 159: 391-400

13. Asai K, Hirabayashi T, Houjou T, Uozumin N, Taguachi R, Shimizu 

T (2003) Human group IVC phospholipasa A

2

 (cPLA

2

g

). Roles in the 

membrane remodeling and activation induced by oxidative stress. J 

Biol Chem 278: 8809-8814

14. Sadurska B, Szumiło M (2005) Phospholipases A in mammalian cells: 

structure,  properties,  physiological  and  pathological  role.

 

Post  Hig 

Med Dośw 59: 116-123

15. Balboa MA, Isabel R, Killermann N, Lucas K, Dennis EA (2002) Expres-

sion and function of phospholipase A

2

 in brain. FEBS Lett 1: 12-17

16. Molloy GY, Rattray M, Williams RJ (1998) Genes encoding multiple 

forms of phospholipase A

2

 are expressed in rat brain. Neurosci Lett 

258: 139-142

17. Sun GY, Horrocks LA, Farooqui AA (2007) The role of NADPH oxi-

dase and phospholipase A2 in oxidative and inflamatory responses in 

neurodegenerative diseases. J Neurochem 103: 1-16

18. Sun GY, Xu J, Jensen MD, Simonyi A (2004) Phospholipase A

2

 in the 

central nervous system: implications for neurodegenerative diseases. 

J Lipid Res 45: 205-213

19. Gabryel B, Chalimoniuk M, Stolecka A, Langfort J (2007) Activation of 

cPLA

2

 and sPLA

2

 in astrocytes exposed to simulated ischemia in vitro. 

Cell Biol Inter 31: 958-996

20. Han WK, Sapirstein A, Hung CC, Alessandrini A, Bonventre JV (2006) 

Cross-talk between cytosolic phospholipase A2

 

alpha (cPLA

2

 alpha) 

and secretory phospholipase A (sPLA

2

)in hydrogen peroxide- indu-

ced arachidonic acid relase in murine mesangial cells: sPLA

2

 regulates 

cPLA

2

 alpha activity that is responsible for arachidonic acid relase. J 

Biol Chem 278: 24153-24163

21. Kuwath H, Nakatani Y, Murakami M (1998) Cytosolic phospholipase 

A

2

 is required for cytokine-induced expression of type IIA secretory 

phospholipase A

2

 that mediates optimal cyclooxygenase-2-dependent 

delayed prostaglandin E2 generation in rat 3Y1 fibroblasts J Biol Chem 

273: 1733-1740

22. Kuwata H, Yamamoto S, Miyazaki Y, Shimbara S, Nakatani Y, Suzuki 

H, Ueda N, Yamamoto S, Murakami M, Kudo I (2000) Studies on a 

mechanism by which cytosolic phospholipase A2 regulates the expres-

sion and function of type IIA secretory phopholipase A2. J Immunol 

165: 4024-4031

23.  Moses GSD, Jensen MD, Lue L-F, Walker DG, Sun AY, Simonui A, 

Sun GY (2006) Secretory PLA

2

-IIA: a new inflammatory factor for Al-

zheimer’s disease. J Neuroinflammation 3: 28-39

24. Gijon MA, Leslie CHC (1997) Phospholipase A2. Sem Cell Develop 

Biol 8: 297-303

25. Tariq M, Khan HA, Al Moutaery K, Al Deeb S (2001) Protective effect 

of quinacrine on striatal dopamine levels in 6-OHDA and MPTP mo-

dels of Parkinsonism in rodents. Brain Res Bull 54: 77-82

26. Lanine VJO, Grass DS, Neevalainen TJ (1999) Protection of group II 

phospholipase A2 against Staphlococcus aureus. J Immunol 162: 7402-

7408

27. Dennis  E  (2000)  Phospholipase  A2  in  eicosanoids  generation.  Am  J 

Resp Crit Care Med 161: 32-35

208

 www.postepybiochemii.pl

Secretory phospholipase A

2

 and its role in oxidative stress and inflammation

Małgorzata Chalimoniuk

*

Faculty of Biology and Environmental Sciences, Cardinal Stefan Wyszynski University in Warsaw, 1/3 Wójcickiego St., 01-938 Warsaw, Poland

*

e-mail: m.chalimoniuk@uksw.edu.pl

Key words: secretory phospholipase A2, arachidonic acid, cytokines, oxidative stress, inflamation, neurodegenrative disease

AbStrACt

Phospholipase A

2

 (eC 3.1.1.4, PLA

2

) belongs to the group of enzymes that catalyze the hydrolysis of the ester bond at position sn-2 of glycero-

phospholipids and hence generate free fatty acids including arachidonic acid. Under physiological conditions, PLA

2 

regulates the turnover of 

free fatty acids in membrane phospholipids, assuring membrane stability, fluidity and permeability, and thereby participates in regulation of 

transport processes through the cell membrane. excessive release of free fatty acids by cytosolic and secretory PLA

2 

elevates the activity of cy-

clooxygenase 2 and the synthesis of prostaglandins, which can result in an enhance formation of free radicals and proinflammatory cytokines. 

free arachidonic acid and its metabolites can reduce the level of the important endogenous antioxidant gluthatione. these changes can induce 

inflammatory processes and exert a neurotoxic effect in the brain. increases in the activities of both cytosolic and secretory PLA

2

 isoforms were 

observed in various neurodegenerative diseases. the rise in the activity of the secretory PLA

2

 is usually much delayed compared to that in the 

cytosolic enzyme activity, but most likely it is the form that plays an important role in neurodegenerative diseases by enhancing oxidative 

stress and initiating inflammation.

28. Edgar AD, Strosznajder J, Horrocks LA (1982) Activation of ethano-

lamine phospholipase A2 in Brain during ischemia. J Neurochem 39: 

1111-1116

29. Nakano T, Arita H (1990) Enhanced expression of group II phospholi-

pase A

2

 gene in the tissues of endotoxin shocked rats and its suppres-

sion of glucocorticoid. FEBS Lett 273: 23-26

30. Oka  S,  Arita  H  (1991)  Inflammatory  factors  stimulate  expression  of 

group II phospholipase A

2

 in rat cultured astrocytes. Two distinct pa-

thways of the gene expression.

 

J Biol Chem 266: 9956-9960

31. Xu J, Chalimoniuk M, Shu Y, Simonyi A, Sun AY, Gonzalez FA, We-

isman GA, Wood WG, Sun GY (2003) Prostaglandin E

2

 production in 

astrocytes: regulation by cytokines, extracellular ATP, and oxidative 

agents. Prostagladins Leucot Essent 69: 437-448

32. Philips JW, O’Regan MH (2004) A potentially critical role of phospho-

lipases in central nervous system ischemic, traumatic, and neurodege-

nerative disorders. Brain Res Brain Res Rev 44: 13-47

33. Mura M, Endo S, Kaku LL, Inoue Y, Sato N, Wakabayshi G, Baba E, 

Katsuya H, Inada K, Sato S (2001) Plasma type II phospholipase A2 

levels  in  patients  with  acute  pancreatitis.  Res  Commun  Mol  Pathol 

Pharmacol 109: 159-164

34. Wei  S,  Ong  WY,  Thwin  MM,  Fong  CW,  Farooqio  AA,  Gopalakri-

shnakone P, Hong W (2003) Group IIA Secretory Phospholipase A

2

 

Stimulates  exocytosis  and  neurotransmitter  release  in  pheochromo-

cytoma-12 cells and cultured rat hippocampal neurons. Neurosci 121: 

891-898

35. Yagami T, Ueda K, Asakura K, Hori Y (2001) Deterioration of axoto-

my-induced neurodegeneration by group IIA secretory phospholipase 

A

2

. Brain Res 917: 230-234

36. Lauritzen I, Heurteaux C, Lazdunski M (1994) Expression of group II 

phospholipase A

2

 in rat brain after severe forebrain ischemia and in 

endotoxic shock. Brain Res 651: 353-356

37. Nakajima Y, Yamada M, Taguchi R, Satoh T, Hashimoto K, Ozawa 

A, Shibusawa N, Okada S, Monden T, Mori M (2011) Cardiovascular 

complications of patients with aldosteronism associated with autono-

mous cortisol secretion. J Clin Endocrinol Metab 96: 2512-2518

38. Ivandic B, Castellani LW, Wang X-P, Qiao J-H, Mehrabian M, Navab 

M, Fogelman AM, Grass DS, Swanson ME, de Beer MC, de Beer F, Lu-

sis AJ (1999) Role of group II secrotory phospholipase A

2

 in atheroscle-

rosis, 1: increased atherogenesis and altered lipoproteins in transgenic 

mice  expressing  group  IIA  phospholipase  A

2

.  Arterioscler  Thromb 

Vasc Biol 19: 1284-1290

39. Leitinger  N,  Waston  AD,  Hamas  SY,  Ivandic  B,  Qiao  J-H,  Huber  J, 

Faull KF, Grass DS, Navab M, Fogelman AM, de Beer FC, Lusis AJ, 

Berliner JA (1999) Role of group II secratory phospholipase A2 in athe-

rosclerosis: potential involvement of biologically active oxidized pho-

spholipids. Arterioscler Thromb Vasc Biol 19: 1291-1298

40. Hurt-Camejo E, Camejo G, Peilot H, Oorni K, Kovanen P (2001) Pho-

spholipase A

2

 in vascular disease. Circ Res 89: 298-304

41. Wang Q, Sun AY, Paedeike J, Muller RH, Simonyi A, Sun GY (2009) 

Neuroprotective effect of a nanocrystal formulation of sPLA

2

 inhibitor 

PX-18 in cerebral ischemia/reperfusion in gerbils. Brain Res 1285: 188-

195

42. Adibhatla RM, Hatcher JF (2007) Role of lipids in brain injury and di-

seases. Future Lipidol 2: 403-422

43. Six DA, Dennis EA (2000) The expanding superfamily of phospholi-

pase A

2

 enzymes: classification and characterization. Biochim Biophys 

Acta 1488: 1-19

44. Mytilineou C, Kramer B, Yabut JA (2002) Glutathione depletion and 

oxidative stress. Parkinsonism Relat Disord 8: 385-387

45. Schulz  JB,  Lindenau  J,  Seyfriend  J,  Dichgasns  J  (2000)  Glutathione, 

oxidative stress and neurodegeneration. Eur J Biochem 267: 4904-4911

46. Zhu D, Hu Ch, Sheng W, Tan KS, Haidekker MA, Sun AY, Sun GY, 

Lee JC-M (2009) NAD(P)H oxidase-mediated reactive oxygen species 

production alters astrocyte membrane molecular order via phospholi-

pase A2. Biochem J 421: 201-210

47. Nardicchi V, Macchioni L, Ferrini M, Goracci G (2007) The preosence 

of secretory phospholipase A2 in the nuclei of neuronal and glial cells 

of rat brain cortex. Biochem Biophys Acta 1771: 1345-1352

48. Baek S-H, Lim J-H, Park D-W, Kim S-Y, Lee Y-H, Kim J-R, Kim J-H 

(2001) Group IIA secretory phospholipase A2 stimulates inducible ni-

tric oxide synthase expression via ERK and NF-κB in macrophages. 

Eur J Immunol 31: 2709-2717

49. Simonyi A, He Y, Sheng W, Sun AY, Gibson Wood, Weisman GA, Sun 

GY (2010) Targeting NADPH oxidase and phospholipase A2 in Alzhe-

imer ‘s Disease. Mol Neurobiol 41: 73-86