Prof. dr hab. med. Jacek Wachowiak

Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej

II Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego

im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

CHOROBY ROZROSTOWE U DZIECI

I. CHOROBY ROZROSTOWE

UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO

1. BIAŁACZKI

EPIDEMIOLOGIA NOWOTWORÓW
U DZIECI I MŁODZIE

ś

Y DO LAT 18

CHOROBY ROZROSTOWE UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO (44,9%)

•

BIAŁACZKI (ALL, AML, CML, MDS)

33,6%

•

CHŁONIAKI (HD, NHL)

9,8%

•

HISTIOCYTOZA KOMÓREK LANGERHANSA

1,5%

GUZY LITE

(55,1%)

•

GUZY OUN

22,7%

•

NERCZAK ZARODKOWY

6,9%

•

ZWOJAK ZARODKOWY

6,7%

•

MI

Ę

SAKI TKANEK MI

Ę

KKICH

5,9%

•

GUZY KO

Ś

CI (osteosarcoma, mi

ę

sak Ewinga)

4,2%

•

SIATKÓWCZAK

3,3%

•

GUZY ZARODKOWE

2,3%

•

GUZY W

Ą

TROBY

1,0%

•

RAKI Z TKANEK NABŁONKOWYCH I INNE

2,1%

OSTRA BIAŁACZKA

LIMFOBLASTYCZNA

(acute lymphoblastic leukemia, ALL)

RÓ

ś

NICOWANIE ALL Z INNYMI CHOROBAMI

• Choroby tkanki ł

ą

cznej

• Niedokrwisto

ść

aplastyczna

• Małopłytkowo

ść

autoimmunologiczna

• Zaka

ż

enia (mononukleoza, cytomegalia)

• Choroby rozrostowe :

- zwojak zarodkowy (neuroblastoma)

- zespół mielodysplastyczny

- nieziarnicze chłoniaki zło

ś

liwe

- ostra białaczka szpikowa

1. Wiek

≥

1 roku i

≤≤≤≤

6 lat;

2. Wst

ę

pna leukocytoza < 20 000/Ul;

3. Liczba blastów w krwi obwodowej

< 1000/ul w 8 dniu terapii;

4. Szpik M1 lub M2 w 15 dniu terapii
5. Szpik M1 w 33 dniu terapii

* Wszystkie warunki musz

ą

by

ć

spełnione

STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL

(wg ALL IC-BFM 2002)

Kryteria standardowego ryzyka wznowy* (SR)

1. Liczba blastów w krwi obwodowej

< 1000/ul w 8 dniu terapii:

- oraz wiek <1 roku i >6 lat i/lub wst

ę

pna

leukocytoza < 20 000/Ul;

- oraz szpik M1 lub M2 w 15 dniu terapii
- oraz szpik M1 w 33 dniu terapii

2. Kryteria standardowego ryzyka, ale szpik M3

w 15 dniu i szpik M1 w 33 dniu terapii;

STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL

(wg ALL IC-BFM 2002)

Kryteria po

ś

redniego ryzyka wznowy* (IR)

1. Liczba blastów w krwi obwodowej

< 1000/ul w 8 dniu terapii:

- oraz wiek <1 roku i >6 lat i/lub wst

ę

pna

leukocytoza < 20 000/Ul;

- oraz szpik M1 lub M2 w 15 dniu terapii
- oraz szpik M1 w 33 dniu terapii

2. Kryteria standardowego ryzyka, ale szpik M3

w 15 dniu i szpik M1 w 33 dniu terapii;

STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL

(wg ALL IC-BFM 2002)

Kryteria po

ś

redniego ryzyka wznowy* (IR)

1. t (9; 22), BCR/ABL
2. t (4; 11), MLL/AF 4
3. oporno

ść

blastów na wst

ę

pn

ą

kortykosteroidoterapi

ę

(liczba blastów w krwi obwodowej > 1,0 G/L w 8 dniu terapii)

4. IR oraz szpik M3 w 15 dobie leczenia
4. Szpik M2 lub M3 w 33 dobie leczenia
5. wysoki poziom choroby resztkowej (MRD > 10

-3

)

w 12 tygodniu leczenia

* Przynajmniej jedno kryterium musi by

ć

spełnione

STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL

(wg ALL IC-BFM 2002)

Kryteria wysokiego ryzyka wznowy* (IR)

Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute

lymphoblastic leukemia

Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML et al.

Blood 2000; 96: 2691-2696

H
R
3’

0

6-MP / MTX

10

12

H
R
1’

H
R
2’

'

BM sampling

12 Gy*

* presymptomatic cranial irradiation

#

selected indications for allo-SCT in all strata of HR

§ No randomization of AIEOP vs. BFM but choice by group according to previous

experience with one of the two high-risk strategies in trial 95

6-MP / MTX

II

HR:

PRED-PR

IR,M3 d15

t(9;22)
t(4;11)

NR d33

6-MP / MTX

BFM

Allo-SCT

#

III

12 Gy* only for T-ALL

III

III

6-MP / MTX

III

III

II

MP/MTX

4 wks

II

6-MP / MTX

II

AIEOP

I/I‘ **

d15

104 W

52

10 weeks interim maintenance

with 6-MP / MTX

H
R
1'

H
R
2'

H
R
3'

MP/MTX

4 wk s

MP/MTX

4 wk s

d33

SR – R

IR – R

IT MTX (in maintenance)

** Protocol I‘

DNR 30mg/m

2

x2 only for SR patients with BCP-ALL

dx

§

§

ALLIC BFM 2002 : TREATMENT

Version approved in Hannover on 23.02.2002

w12

6-MP / MTX

II

$

for BCP-ALL: MTX 2g/m

2

/24h x4, for T-ALL: MTX 5g/m

2

/24h x4

12 Gy* only for T-ALL

mM/M

$

12 Gy*

R

12 Gy*

LECZENIE ALL U DZIECI WEDŁUG PROGRAMU ALL-IC BFM 2002

AKTUALNE WYNIKI LECZENIA ALL U DZIECI

W O

Ś

RODKACH PPGLBiC

• Grupa ryzyka standardowego

(Derwich i wsp, Ped Prakt 2002; 10: 15-17)

pEFS po 7,5 latach = 84%

• Grupa wysokiego ryzyka

(Kwieci

ń

ska i wsp, Ped Prakt 2002; 10: 19-22)

pEFS po 3,5 latach = 78%

WZNOWA ALL U DZIECI

• Cz

ę

sto

ść

wyst

ę

powania wznowy : 20-25%

• Rodzaje wznowy :

a. ze wzgl

ę

du na czas wyst

ą

pienia

-

bardzo wczesna – w 1 roku leczenia

- wczesna – do 6 m-ca po zako

ń

czeniu leczenia (74%)

- pó

ź

na – po 6 m-cach od zako

ń

czenia leczenia (26%)

b. ze wzgl

ę

du na lokalizacj

ę

- szpikowa (hematologiczna) (50%)

- pozaszpikowa (mózgowa 8-15%, gonadalna 20%)

- mieszana (15-20%)

Podział wznów ALL na grupy ryzyka

według kryteriów REZ-ALL-BFM-SG

Immunofenotyp: non- T

Immunofenotyp: pre-T

Lokalizacja
Czas

Pozaszpikowa
izolowana

Szpikowa
mieszana

Szpikowa
izolowana

Pozaszpikowa
izolowana

Szpikowa
mieszana

Szpikowa
izolowana

bardzo
wczesna

S2

S4

S4

S2

S4

S4

wczesna

S2

S2

S3

S2

S4

S4

pó

ź

na

S1

S2

S2

S1

S4

S4

WYNIKI LECZENIA WZNOWY ALL U DZIECI

• SZPIKOWA

- wczesna 8-18% !

- pó

ź

na

30-44%

• MIESZANA

- wczesna

25% !

- pó

ź

na

40%

• MÓZGOWA

- wczesna

41%

- pó

ź

na

83%

• GONADALNA

- wczesna

32%

- pó

ź

na

52%

OSTRA BIAŁACZKA

SZPIKOWA

(acute myeloblastic leukemia, AML)

OBJAWY KLINICZNE AML

• Objawy związane z wyparciem prawidłowego

krwiotworzenia przez blasty białaczkowe :

- niedokrwistość;
- skaza krwotoczna małopłytkowa;
- zakażenia;

• Powiększenie wątroby i/lub śledziony (ok. 50%)

• Objawy nacieczenia OUN (bóle głowy, nudności, wymioty,

zajęcie nerwów czaszkowych)

• Nacieki w skórze, kościach czaszki, kości żuchwowej, w

oczodole i w obrębie dziąseł

AML M0 wg FAB

AML M1 wg FAB

AML M2 wg FAB

AML M4 wg FAB

AML M5 wg FAB

AML M6 wg FAB

AML M7 wg FAB

AKTUALNE WYNIKI LECZENIA AML U DZIECI

W O

Ś

RODKACH PPGLBiC

(Dłu

ż

niewska i wsp, Ped Prakt 2002; 10: 29-32)

• Grupa ryzyka standardowego

pEFS po 3 latach = 79%

• Grupa wysokiego ryzyka

pEFS po 3 latach = 41%

1.

AML M0

2.

AML M1/M2 – bez pałek Auera

3.

AML M4 bez eozynofilii

4.

AML M5/M6/M7

5.

Obecno

ść

mutacji FLT3-ITD

6. Blasty >5% w 15 dobie terapii

KRYTERIA WYSOKIEGO RYZYKA WZNOWY

U DZIECI Z AML

WG AML-BFM 1998 / INTERIMPHASE 2004

BFM: AML-INTERIMPHASE 2004

W Balwierz, 2007

BFM: AML INTERIMPHASE 2004

W Balwierz, 2007

BFM: AML-INTERIMPHASE 2004

W Balwierz, 2007

PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA

SZPIKOWA

(chronic myelocytic leukemia, CML)

OBJAWY KLINICZNE CML

W FAZIE PRZEWLEKŁEJ U DZIECI

• OBJAWY PODMIOTOWE

- złe samopoczucie i zmęczenie (49%)
- dolegliwości brzuszne

(31%)

- bóle kości i stawów

(23%)

- utrata masy ciała

(15%)

- gorączka

(13%)

- priapism

(3%)

- brak dolegliwości

(18%)

• OBJAWY PRZEDMIOTOWE

- splenomegalia

(95%) !

- hepatomegalia > 3 cm

(33%)

CML w fazie przewlekłej

CML w fazie zaostrzenia

CML w kryzie blastycznej

Criteria for response assessment of CML
treated with imatinib

Duration of imatinib therapy

Failure

Sub-
optimal
Response

Optimal
Response

3 Months

No haematol.
Response

No complete
haematological
remission (CHR)

1 – 2 log reduc-
tion in the
number of BCR-
ABL transcripts

6 Months

> 95 % Ph+

35 – 95 % Ph+

< 35 % Ph+

12 Months

> 35 % Ph+

1 – 35 % Ph+

< 0 % Ph+ (CCyR)
< 3 log reduc-
tion in the
number of BCR-
ABL transcripts

18 Months

< 35 % – 1 % Ph+

0 % Ph+ (CCyR)
< 3 log reduc-
tion in the
number of BCR-
ABL transcripts

0 % Ph+ (CCyR)

> = 3 log reduc-

tion in the
number of BCR-
ABL transcripts

No additional cytogenetic aberration except Ph+ !

PAED

II

Suttorp-M-EBMT Paed WP Poznan, 2008

CML in

chronic phase

standard dose
imatinib up-front

secondary failure
of imatinib

ongoing
response

perfectly HLA-matched donor
(either sibling or unrelated;
9-10/10 alleles, high res. typing)

yes

no

maximal duration of treatment
2 years

recommend stem
cell transplantation

continue imatinib as
long as effective

Interferon-alpha or 2nd
generation TK-inhibitor

primary failure
of imatinib

CML in advanced
phase (AC / BC)

medium / high dose
imatinib up-front

ALL- or AML-
based induction
therapy

primary
failure of
imatinib

response

urgent stem cell transplantation
accepting also partially HLA-
matched donors

!!! Monitoring !!!

Algorithms for combining Imatinib and SCT in pediatrics

Suttorp-M-EBMT Paed WP Poznan, 2.- 4. 06. 2008

PAED

II

Stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in children

Cwynarski K, Roberts IAG, Iacobelli S i wsp.

w imieniu EBMT PDs WP oraz EBMT CL WP

Blood 2003; 102: 1224-1231

95 o

ś

rodków

EBMT

OKRES

LICZBA

DZIECI

OKRES

OBSERWACJI

(mediana)

pLFS

po 3 latach

pOS

po 3 latach

MSD

1985-2001

182

1 – 202

miesi

ą

ce

(49 mies.)

CP1 63%

AP 35%

CP1 75%

AP 46%

MUD

1985-2001

132

1 – 193

miesi

ą

ce

(21 mies.)

CP1 56%

AP 34%

CP1 65%

AP 39%

ZESPÓŁ

MIELODYSPLASTYCZNY

(myelodysplastic syndrome, MDS)

DEFINICJA MDS

• MDS to niejednorodna grupa chorób układu

krwiotwórczego charakteryzujących się:

- narastającą pancytopenią (niedokrwistość, leukopenia,

małopłytkowść) w krwi obwodowej

- bogatokomórkowym szpikiem

( tj. w kontekście pancytopenii - nieefektywną hemopoezą )

- ponadto często spostrzegane są nieprawidłowości

morfologiczne, w tym zwiększony odsetek blastów w
szpiku i we krwi obwodowej

- zaburzenia w utylizacji żelaza

- progresja do ostrej białaczki

( stąd dawniej MDS = stan przedbiałaczkowy )

ETIOPATOGENEZA MDS

• w wyniku mutacji na poziomie macierzystej komórki

krwiotwórczej powstaje klon patologicznych komórek
posiadający zdolność do odnowy własnej populacji,
jednak z zaburzoną w różnym stopniu zdolnością
różnicowania i dojrzewania

• Komórki klonu posiadają przewagę wzrostową nad

prawidłowymi komórkami w szpiku, co prowadzi do
stopniowego wypierania przez nie prawidłowej tkanki
krwiotwórczej

PODZIAŁ ETIOPATOGENETYCZNY MDS

• Pierwotny MDS

(występuje bez uchwytnej przyczyny)

• Wtórny MDS

(występuje w następstwie chemioterapii i/lub
radioterapii chorób nowotworowych)

OBRAZ KLINICZNY MDS

• Związane cytopenią i zaburzoną czynnością krwinek

• Objawy niedokrwistości

• Skaza krwotoczna

• Nawracające zakażenia

• Rzadko powiększenie wątroby i śledziony

DIAGNOSTYKA MDS

• Badania cytologiczne

- krew obwodowa
- szpik

• Badanie histopatologiczne szpiku

• Badania cytogenetyczne

• Badania biochemiczne

KLASYFIKACJA ZESPOŁÓW MIELODYSPLASTYCZNYCH WG FAB

1. Niedokrwistość oporna na leczenie (refractory anemia, RA)

< 1% blastów we krwi obwodowej

< 5% blastów w szpiku

2. RA z obecnością syderoblastów pierścieniowatych (RA with ring

sideroblasts, RARS)

< 1% blastów we krwi obwodowej

< 5% blastów w szpiku
> 15% komórek erytroblastów stanowią syderoblasty

3. RA ze zwiększonym odsetkiem blastów (RA with excess of blasts, RAEB)

< 5% blastów we krwi obwodowej

5-20% blastów w szpiku

4. RAEB w okresie transformacji (RAEB in transformation, RAEB-t)

> 5% blastów we krwi obwodowej

< 20-30% blastów w szpiku i/lub pałeczki Auera w blastach

5. Przewlekła białaczka mielomonocytarna (CMML)

< 5% blastów we krwi obwodowej + monocytoza > 1 x 10

9

/l

5-20% blastów w szpiku

EPIDEMIOLOGIA MDS U DZIECI

• 0,5% chorób rozrostowych u dzieci

• U niemowląt i małych dzieci

- CMML

• U dzieci starszych

- RA
- RAEB

Młodzieńcza
białaczka mielo-
monocytarna

Młodzieńcza
białaczka mielo-
monocytarna

DIAGNOSTYKA RÓśNICOWA MDS U DZIECI

• Niedokrwistość aplastyczna
• Niedokrwistość megaloblastyczna
• Wrodzona niedokrwistość dyserytropoetyczna
• Małopłytkowość autoimmunologiczna
• Zespół dużej śledziony (hipersplenizm)
• Osteomielofibroza
• Ostra białaczka (ALL, AML)
• Przerzuty komórek nowotworowych do szpiku

kostnego

METODY STOSOWANE W LECZENIU MDS

• Metoda leczenia z wyboru

- allogeniczna transplantacja szpiku

od dawcy rodzinnego

od dawcy niespokrewnionego

• Intensywna chemioterapia

- nie daje zadowalających rezultatów

• Próby leczenia cytokinami

- erytropoetyną (EPO)

- GM-CSF
- G-CSF
- INF-alfa i gamma

• Leczenie immunosupresyjne (RA,RARS, RAEB)

- prednizon + ATG, CsA, talidomid, pentoxyfilina