Mechanizmy

nadwrażliwości

alergicznej na pokarm

MALT - mucosa associated lymphoid tissue

MALT - mucosa associated lymphoid tissue

GALT - gut associated lymphoid tissue

GALT - gut associated lymphoid tissue

Zorganizowana tkanka limfatyczna związana z nabłonkiem
OMALT - organized mucosa associated lymphoid tssue

Limfocyty rozproszone w blaszce właściwej
DMAL - diffuse mucosa associated lymphoid tissue

Wewnątrznabłonkowe limfocyty
IELs - intra-epithelial lymphocytes

Zorganizowana tkanka limfatyczna związana z nabłonkiem
OMALT - organized mucosa associated lymphoid tssue

Limfocyty rozproszone w blaszce właściwej
DMAL - diffuse mucosa associated lymphoid tissue

Wewnątrznabłonkowe limfocyty
IELs - intra-epithelial lymphocytes

MALT - mucosa associated lymphoid tissue

MALT - mucosa associated lymphoid tissue

GALT - gut associated lymphoid tissue

GALT - gut associated lymphoid tissue

Zorganizowana tkanka limfatyczna związana z
nabłonkiem OMALT - organized mucosa associated
lymphoid tssue

Limfocyty rozproszone w blaszce właściwej
DMAL - diffuse mucosa associated lymphoid tissue

Wewnątrznabłonkowe limfocyty
IELs - intra-epithelial lymphocytes

Zorganizowana tkanka limfatyczna związana z
nabłonkiem OMALT - organized mucosa associated
lymphoid tssue

Limfocyty rozproszone w blaszce właściwej
DMAL - diffuse mucosa associated lymphoid tissue

Wewnątrznabłonkowe limfocyty
IELs - intra-epithelial lymphocytes

Schematyczny
obraz komórki M

Schematyczny
obraz komórki M

MALT - mucosa associated lymphoid tissue

MALT - mucosa associated lymphoid tissue

GALT - gut associated lymphoid tissue

GALT - gut associated lymphoid tissue

Część aferentna - rola „ustawodawcza”: część nabłonka
położona bezpośrednio nad grudką chłonną, grudki
chłonne samotne i skupione oraz węzły chłonne skupione

Część aferentna - rola „ustawodawcza”: część nabłonka
położona bezpośrednio nad grudką chłonną, grudki
chłonne samotne i skupione oraz węzły chłonne skupione

Część eferentna - rola „wykonawcza”- rozsiane komórki
układu chłonnego: limfocyty nabłonka i limfocyty
i komórki blaszki właściwej

Część eferentna - rola „wykonawcza”- rozsiane komórki
układu chłonnego: limfocyty nabłonka i limfocyty
i komórki blaszki właściwej

R
Z

RZ

RZ

krążenie
systemowe

pokarm

komórka M

komórki nabłonka
jelita

limfocyt blaszki
właściwej

limfocyt blaszki
właściwej

ramie efferentne

ramie efferentne

inne narządy

inne narządy

ramie
afferentn
e

ramie
afferentn
e

węzeł
chłonny

węzeł
chłonny

limfocyt
śródnabłonkowy

limfocyt
śródnabłonkowy

Schemat indukcji odpowiedzi
immunologicznej

B

B

Patogeneza alergii na pokarmy

Kępki Peyera

Kępki Peyera

aktywacja i uwalnianie cytokin

IgE zależne

IgE zależne

komórkowe

IL 4, 5
10

IL 2
٣IFN

Przeciwciała IgE, IgA, IgG, IgM

Przeciwciała IgE, IgA, IgG, IgM

kompleksy immunologiczne

kompleksy immunologiczne

Objawy kliniczne:

Przewód pokarmowy
Płuca
Nerki, drogi moczowe,
Skóra, układ krążenia

Przenikanie przez jelita

Przenikanie przez jelita

Klirens poprzez system retikularno-endotelialny ( RES)

mastocyt

mastocyt

kom. M

białka pokarmowe

innunokompetentne
komórki GALT

limfocyty T i B

Mechanizm immunologiczny

Mechanizm immunologiczny

Mechanizm immunologiczny

Mechanizm immunologiczny

Odsetek pacjentów

Odsetek pacjentów

Odsetek pacjentów

Odsetek pacjentów

Typ I - zależny od IgE

Typ I - zależny od IgE

Typ I - zależny od IgE

Typ I - zależny od IgE

Typ II- reakcje cytotoksyczne

Typ II- reakcje cytotoksyczne

Typ II- reakcje cytotoksyczne

Typ II- reakcje cytotoksyczne

Typ IV-

Typ IV-

nadwrażliwość typu późngo

nadwrażliwość typu późngo

Typ IV-

Typ IV-

nadwrażliwość typu późngo

nadwrażliwość typu późngo

Typ III-

Typ III-

reakcje z udziałem kompleksów

reakcje z udziałem kompleksów

Typ III-

Typ III-

reakcje z udziałem kompleksów

reakcje z udziałem kompleksów

Więcej niż jeden typ reakcji

Więcej niż jeden typ reakcji

Więcej niż jeden typ reakcji

Więcej niż jeden typ reakcji

48%

48%

48%

48%

6%

6%

6%

6%

10%

10%

10%

10%

18%

18%

18%

18%

28%

28%

28%

28%

w / g Chandra

w / g Chandra

Mechanizmy

patogenetyczne

• W rozwoju alergii pokarmowej biorą udział

wszystkie mechanizmy patogenetyczne

oparte na klasyfikacji Gella i Coombsa;

jednak najczęściej mamy do czynienia z

reakcjami IgE-zależnymi (48 % wg

Chandry), zaś najrzadziej z mechanizmem

cytotoksycznym (6 %). U 28 % chorych z

alergią pokarmową obserwuje się

nakładające się mechanizmy

patogenetyczne

Mechanizmy

patogenetyczne

• Większość limfocytów przestrzeni

śródnabłonkowej należy do subpopulacji

limfocytów CD8+, a ich pobudzenie

antygenem, może doprowadzić do stanu

immunotolerancji.

• Limfocyty blaszki właściwej, to głównie

subpopulacje limfocytów CD4+, których

stymulacja wywołuje odpowiedź

immunologiczną zarówno z udziałem

przeciwciał w klasie IgG, jak i IgE

Mechanizmy

patogenetyczne

• Odpowiedź komórkowa może być modyfikowana przez

niektóre cytokiny uwalniane z preferencyjnie

aktywowanych limfocytów (np. Th2), co dodatkowo

indukuje syntezę określonych immunoglobulin (np.

IgE), prowadząc do nasilenia niepożądanych reakcji

immunologicznych w obrębie śluzówki przewodu

pokarmowego (I typ reakcji immunologicznej).

• W wyniku amplifikacji odpowiedzi immunologicznej

przez wydzielanie różnych cytokin (np. Il-2, Il-8, IFN-γ)

i mediatorów procesu zapalnego (histamina,

serotonina) dochodzi m. in. do wzrostu

przepuszczalności ściany jelita, powstania kompleksów

antygen-przeciwciało, które mogą docierać i osadzać

się w tkankach i narządach (III typ reakcji

immunologicznej).

Mechanizmy

patogenetyczne

• Niezależnie od typu reakcji immunologicznej,

główny udział zarówno w reakcjach IgE-

zależnych, jak i IgE-niezależnych odgrywają

limfocyty T. Odpowiedź z udziałem limfocytów

T jest regulowana przez szereg znanych

cytokin (m. in. IL-4, Il-5, TNF-β itd.) jak i

nowych, odgrywających rolę w patogenezie

reakcji nadwrażliwości typu późnego.

• Wykazano znacząco wyższe stężenie TNF-α w

surowicy pacjentów, których limfocyty uległy

proliferacji w wyniku stymulacji antygenami

białek mleka krowiego

Mechanizmy

patogenetyczne IgE –

zależne

• Reakcje nadwrażliwości pokarmowej przebiegające z

udziałem przeciwciał w klasie IgE stanowią blisko połowę

wszystkich reakcji o podłożu immunologicznym. Dotyczą

one chorych z predyspozycją genetyczną do wytwarzania

przeciwciał w klasie IgE w odpowiedzi na szkodliwe dla

nich alergeny (atopia)

• Degranulacja komórek tucznych i bazofilów odbywa się

poprzez przyłączenie swoistych przeciwciał IgE do

zlokalizowanych na nich receptorów o wysokim

powinowactwie (FcεRI) oraz do receptorów o niskim

powinowactwie (FcεRII), występujących na makrofagach,

neutrofilach. Modyfikowanie charakteru reakcji IgE-

zależnej odbywa się poprzez cytokiny uwalniane z

limfocytów Th2 (Il-4, Il-5, Il-10, Il-13) i Th1 (IFN-γ, lL-2)

Mechanizmy

patogenetyczne IgE –

niezależne

• stanowią wg Chandry, 52 % wszystkich reakcji popokarmowych
• W reakcji cytotoksycznej uszkodzenie narządów (tkanek) jest

związane z eliminacją komórek obcych lub mających na powierzchni

nowe antygeny. Dominującą rolę odgrywają makrofagi, monocyty,

niektóre limfocyty T (CD3+, CD16+) oraz komórki NK.

• wyróżnia się: cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał

(ADCC), cytotoksyczność przeciwciał z udziałem dopełniacza,

cytotoksyczność limfocytów Tc, cytotoksyczność komórek NK i

makrofagów

• Uszkodzenie tkanki powstaje, jeśli dojdzie do aktywacji układu

dopełniacza i lizy komórki, fagocytozy lub ADCC. Udział

poszczególnych komórek uwarunkowany jest obecnością receptorów

dla fragmentu Fc przeciwciała. Niektóre cytokiny (IFN-γ, GM-CSF, Il-

2) wzmagają ADCC poprzez zwiększenie ekspresji dla receptora Fc.

Najistotniejszą rolę odgrywają receptory dla IgG1 i IgG3 – FcγRI i

FcγRIIIA/CD16.

• W przypadku alergii pokarmowej proces autoimmunologiczny

uwarunkowany jest reakcją krzyżową z antygenami tkankowymi. W

obrazie klinicznym mamy do czynienia najczęściej z

trombocytopenią, występującą np.: w alergii na białka mleka

krowiego

Mechanizmy

patogenetyczne IgE –

niezależne

• Spożycie antygenów pokarmowych (np.: białek mleka

krowiego) w warunkach fizjologicznych, może uruchomić

odpowiedź z udziałem przeciwciał w klasie IgG. Małe ilości

białek pokarmowych pojawiają się w krążeniu, pobudzając

zwiększone wydzielanie swoistych IgG i tworzą z nimi

kompleksy immunologiczne. Po posiłku, w surowicy można

stwierdzić zarówno przeciwciała, jak i krążące kompleksy

antygenów pokarmowych związanych ze swoistymi IgG. W

warunkach fizjologicznych są one szybko wychwytywane

przez układ siateczkowo-śródbłonkowy.

• W sytuacji patologicznej, w której mamy do czynienia z

pojawieniem się nadmiaru antygenu lub przeciwciał,

dochodzi do odkładania się kompleksów w naczyniach

krwionośnych skóry, nerek i stawów (choroba posurowicza

lub odczyn Arthusa). Obserwacje kliniczne wskazują, że

zjawiska te mogą odgrywać istotną rolę w patogenezie

przewlekłych schorzeń zapalnych jelita. W niektórych

przypadkach enteropatii uwarunkowanej pokarmem

stwierdza się obecność kompleksów immunologicznych w

obrębie błony śluzowej uszkodzonego jelita

Mechanizmy

patogenetyczne IgE –

niezależne

• W reakcji nadwrażliwości typu późnego zaangażowane

są przede wszystkim limfocyty T i aktywowane przez nie

komórki, głównie makrofagi. Zmiany zapalne wynikają z

działania, wydzielanych przez limfocyty T pomocnicze,

cytokin (m. in. IFN-γ, Il-2, TNF-β, GM-CSF), które

miejscowo aktywują inne komórki (makrofagi, limfocyty

T cytotoksyczne, bazofile). Objawy występują w

kilkanaście godzin od narażenia na antygen, osiągając

maksimum w 24 - 48 godzinie.

• Podobieństwo histologiczne obrazu uszkodzonej śluzówki

jelita w przebiegu choroby trzewnej, enteropatii jelitowej

indukowanej białkami mleka krowiego, potwierdza

możliwość udziału tego typu reakcji w wystąpieniu

alergii pokarmowej

Tolerancja pokarmowa

•

Zjawiskiem, które występuje w

warunkach fizjologicznych i zapobiega

uogólnionej odpowiedzi immunologicznej

na antygeny pokarmowe, przedostające

się do krążenia w wyniku zmian

szczelności bariery między światłem jelita

i krwią, jest tolerancja pokarmowa, czyli

stan braku immunologicznej reaktywności

na działanie spożytego alergenu.

Tolerancja pokarmowa

• Badania w warunkach doświadczalnych,

in vitro i in vivo, wykazały, że główną rolę

w tym zjawisku odgrywa modulacja

odpowiedzi zależnej od limfocytów T

oraz zjawisko supresji, które jest ważnym,

choć nie jedynym, mechanizmem

warunkującym brak odpowiedzi i stan

tolerancji immunologicznej w stosunku do

danego antygenu

Limfocyty T

Rola w

immunomodulacji

CD4+ Th3 – TGFβ

Limfocyty aktywowane w

kępkach Peyera po

doustnym podaniu antygenu

– TGFβ –działanie

immunosupresyjne;

tolerancja pokarmowa

CD4+ T1 (TR1) – Il-10

Rola w immunosupresji po

transplantacjach; w

badaniach doświadczalnych

– immunosupresja w

chorobach zapalnych jelit

CD4+/25+, CD45RA+ T -

cytokiny inhibicji

kontaktowej

Rola w schorzeniach o

podłożu

autoimmunologicznym;

cytokina supresji zależnej od

kontaktu komórka/komórka

CD8+ limfocyty T supresory Mechanizm ??

(supresja swoista i

nieswoista)

Tolerancja pokarmowa

• Aktywna supresja jest uwarunkowana aktywnością

limfocytów T supresprowych lub przeciwciał

antyidiotypowych. Limfocyty Ts mogą hamować odpowiedź

immunologiczną w sposób antygenowo swoisty lub

nieswoisty. Supresja nieswoista może być ograniczona do

hamowania przeciwciał określonej klasy lub dotyczyć

przeciwciał różnych klas.

• Istotną rolę, w modyfikowaniu tolerancji pokarmowej

odgrywa sposób prezentacji antygenu. Po wędrówce

antygenu przez błonę śluzową przewodu pokarmowego i

kępki Peyera, prezentacja antygenu odbywa się przy

współudziale cząsteczek MHC klasy I lub II. Prezentacja w

połączeniu z MHC I może prowadzić do aktywacji komórek

supresorowych CD8+; w połączeniu z MCH II aktywuje

limfocyty CD4+ i indukuje pamięć immunologiczną

Prezentacja antygenu

(system GALT)

MHC II

MHC I

CD8

Supresja

Indukcja

tolerancji

CD4

Pamięć

immunologicz

na

CD8

CD4

sygnał negatywny

cytokiny

Mechanizmy tolerancji
pokarmowej

Delecja

Anergia

Supresja

Mechanizmy odpowiedzialne za

wystąpienie tolerancji pokarmowej

obejmują

•

delecję klonalną (utrata lub zamaskowanie

determinantów antygenowych obecnych w

komórkach macierzystych)

•

anergię (niedostateczna odpowiedź ustroju na

czynniki wzbudzające odpowiedź

immunologiczną w warunkach fizjologicznych)

•

aktywną supresję komórek CD8

(zahamowanie zdolności niektórych limfocytów

do proliferacji, poprzez oddziaływanie cytokin

wytwarzanych przez określone limfocyty

aktywowane antygenem)

Tolerancja pokarmowa

• Wystąpienie określonego mechanizmu

determinowane jest dawką doustnie podanego

antygenu, którym indukowana jest tolerancja

pokarmowa. W przypadku użycia małej dawki, za

tolerancję odpowiedzialne są mechanizmy

supresji, w których dominującą rolę odgrywają

limfocyty Th2 oraz Il-4, Il-10 oraz TGF-β.

Następstwem podaży dużych dawek antygenu

jest zniszczenie limfocytów efektorowych i ich

anergia. Niewykształcenie lub upośledzenie

jednego z powyższych procesów doprowadza do

wystąpienia objawów nadwrażliwości pokarmowej

Doustna podaż

alergenu

GALT

(gut associated

lymphoid tissue)

Niska dawka alergenu

Stymulacja Th2

Wydzielanie Il-4, Il-10,

TGFβ

Regulacja odpowiedzi

immunologicznej

Aktywna supresja

Wysoka dawka alergenu

Delecja lub anergia

limfocytów Th1

(Th2 ?)

Anergia lub delecja

klonalna