RAKOWIAK

RAKOWIAK

Rakowiak należy do guzów GEP NET – są to żołądkowo –

jelitowo - trzustkowe guzy neuroendokrynne,

przeważnie złośliwe, o powolnym wzroście,

wywodzące się z rozproszonych komórek układu

neuroendokrynnego. Objawy kliniczne tych guzów

zależą od rodzaju wydzielanych substancji

(hormonów i amin biogennych).

INSULINOMA – hipoglikemia
GASTRINOMA – nawrotowa choroba wrzodowa
GLUKAGONOMA - nekrotyczny rumień wędrujący
VIP-oma - wodniste biegunki
SOMATOSTATINOMA – tłuszczowe stolce i kamica pęcherzyka

żółciowego

Guzy nieczynne hormonalnie – niecharakterystyczne objawy

wynikające z lokalizacji

;

RAKOWIAK

DEFINICJA

Guz neuroendokrynny powstający w narządach

rozwijających się z prajelita, tj. w przewodzie
pokarmowym, płucach, grasicy; rzadko dotyczy
innych narządów.

Może wytwarzać

serotoninę

i inne aminy (np.

histaminę) oraz czynne biologicznie peptydy.

RAKOWIAK

ETIOPATOGENEZA

Uwarunkowane genetycznie:



zespół MEN1 i MEN2 – głównie guzy przedniej części

prajelita;



nerwiako – włókniakowatość typu 1;



zespół von Hippla – Lindaua;

Współistniejące z innymi chorobami przewodu

pokarmowego:



w przebiegu autoimmunologicznego zapalenia błony

śluzowej żołądka typu A – rakowiak żołądka;



wtórnie do nadmiaru gastryny (80% przypadków !);



przy długotrwałym leczeniu inhibitorami pompy

protonowej;

RAKOWIAK

EPIDEMIOLOGIA

- częstość występowania 1/100 000 rocznie;
- K > M
- najczęstsza lokalizacja: jelito grube, jelito cienkie,

żołądek;

RAKOWIAK

podział w zależności od pochodzenia:



z przedniej części prajelita – rakowiak oskrzeli, płuc,
grasicy, żołądka, górnego odcinka dwunastnicy



ze środkowej części prajelita – rakowiak dolnej części
dwunastnicy, jelita czczego i krętego, wyrostka
robaczkowego, okrężnicy wstępującej;

guzy w tej lokalizacji wydzielają częściej i w

większych ilościach serotoninę;



z tylnej części prajelita – rakowiak poprzecznicy,
zstępnicy i odbytnicy;

RAKOWIAK

Obecnie proponuje się używanie nazwy

„rakowiak” jedynie w stosunku do
guzów wywodzących się ze
środkowej części pierwotnej cewy
nerwowej i produkujących
serotoninę.

RAKOWIAK

OBJAWY



typowy zespół rakowiaka tylko u ok. 10% chorych;



zwykle długo bezobjawowe;



bóle brzucha – późny objaw;



niedrożność jelit;



guzy zlokalizowane w odbytnicy – krwawienia;

RAKOWIAK

ZESPÓŁ RAKOWIAKA

- powodowany działaniem produkowanej przez guz

serotoniny, tachykinin, bradykinin, rzadziej
histaminy;

- objawy zazwyczaj dopiero przy przerzutach do

wątroby, wcześniej produkowane substancje
wydzielone do krążenia wrotnego ulegaja inaktywacji
w wątrobie;

RAKOWIAK

ZESPÓŁ RAKOWIAKA – objawy

:



napady:
-

FLUSH

: zaczerwienienie twarzy i szyi,

- tachykardia,
- zawroty głowy,
- pocenie się,
- rzadko skurcz oskrzeli,



objawy współistniejące:
- biegunka,
- spadek masy ciała,
- pelagra,

Napady mogą być prowokowane przez:



stres



alkohol



ostre potrawy



niektóre leki (zwłaszcza SSRI)

RAKOWIAK

ROZPOZNANIE KLASYCZNEJ POSTACI RAKOWIAKA

- przerzuty do wątroby,
- zastawkowa wada prawego serca (niedomykalność

zastawki trójdzielnej, zwężenie pnia płucnego),

- obwodowe objawy naczynioruchowe,

RAKOWIAK

SZCZEGÓLNE PRZYPADKI



Rakowiak oskrzela – częściej niż serotoninę
produkuje 5-hydroksytryptofan lub histaminę –
dodatkowo może występować łzawienie, obniżenie
ciśnienia tętniczego, uszkodzenia wsierdzia;



Rakowiak żołądka – zwykle przewaga produkcji
histaminy – twarz przybiera kolor sinawy a jej skóra
przerasta – tzw. „lwia twarz”

RAKOWIAK

ROZPOZNANIE

- przypadkowe w guzach bezobjawowych (badanie

obrazowe, operacje);

- charakterystyczne objawy;
- badania obrazowe

endoskopia, TK, MR, usg w tym ultrasonografia

endoskopowa (EUS), scyntygrafia receptorów

somatostatynowych (SRS), PET;

- przerzuty stwierdzone w badaniach obrazowych

(usg, KT, MR, scyntygrafia);

- badania biochemiczne;

RAKOWIAK

BADANIA BIOCHEMICZNE



Chromogranina A – nieswoista, występuje również w
innych guzach neuroendokrynnych;



Serotonina – norma do 2 umol/l (400ng/ml);



5-HIAA (kwas 5-hydroksyindolooctowy) w moczu - >
0,05 mmol/24h (>10mg/24h)



Niedokrwistość złośliwa - występuje u ponad połowy
pacjentów z rakowiakiem żołądka;

RAKOWIAK

LECZENIE



Chirurgiczne
- radykalne;
- paliatywne;



Farmakologiczne



bioterapia:



analogi somatostatyny (SST) – złoty standard w guzach
hormonlnie czynnych, np. oktreotyd o przedłużonym działaniu
20-30mg co miesiąc lub lanreotyd 20mg co tydzień



Interferon



chemioterapia – w nieoperacyjnych albo nisko zróżnicowanych
nowotworach głównie trzustki;



farmakoterapia wspomagająca - leki przeciwbiegunkowe, np.
loperamid 2mg 3x/dobę



Terapia radioizotopowa (PRRT) z zastosowaniem znakowanych
analogów somatostatyny w guzach wykazujących ekspresję
receptorów somatostatynowych, gdy wyczerpano inne metody
terapii.

ZESPOŁY
GRUCZOLAKOWATOŚCI
WEWNĄTRZWYDZIELNICZEJ

MEN 1

MEN 1

Zespół gruczolakowatości wewnatrzwydzielniczej typu 1

(zespół Wermera)– choroba dziedziczna charakteryzująca

się występowaniem nadczynności przytarczyc razem z

guzami innych gruczołów endokrynnych

-

częstość występowania 1/30 000

-

MEN1 stwierdzamy w 1 – 3 % przypadków nadczynności

przytarczyc;

-

choroba jednogenowa dziedziczona AD;

-

MEN1 to gen supresorowy , o lokalizacji 11q13, kodujący meninę

– brak tego białka ułatwia nowotworzenie, powstają głównie

gruczolaki, rzadziej raki;

MEN 1

najczęściej

NADCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC

GUZ NEUROENDOKRYNNY TRZUSTKI

GRUCZOLAK PRZYSADKI MÓZGOWEJ

MEN 1

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA POSZCZEGÓLNYCH
SKŁADOWYCH ZESPOŁU



Nadczynność przytarczyc – głównie mnogie gruczolaki lub hiperplazja 90 – 95

%



Guzy neuroendokrynne trzustki, rzadziej innej lokalizacji w przewodzie

pokarmowym, oskrzeli, grasicy 60 –

70 %



Gastrinoma 40 -50 %



Insulinoma 10 – 20 %



Nieczynne hormoanalnie 5 -20 %



VIP-oma, glukagonoma i in. ~ 5 %



Guzy przysadki mózgowej



Prolactinoma 15 - 25 %



Hormonalnie nieczynne 10 - 20 %



Somatotropinoma 5 – 15 %



Adrenokortykotropinowe 5 %



Inne guzy endokrynne



Rakowiaki 5 – 15 %



Guzy nadnerczy, głównie nieczynne gruczolaki kory 20 – 40 %



Gruczolaki tarczycy 5 %



Inne guzy nieendokrynne



Naczyniakowłókniaki skóry 90 %



Guzki kolagenowe skóry 70 %



Tłuszczaki 20 -35 %



Mięśniaki 10 %

MEN 1

OBRAZ KLINICZNY



heterogenny;



zależny od:



poszczególnych składowych występujących u danego

pacjenta;



wieku chorego;



czynności hormonalnej guzów



stopnia złośliwości guzów;



najczęściej dominują objawy nadczynności przytarczyc, w

przypadku współistnienia gastrinoma dołącza się oporna

na leczenia, nawracająca choroba wrzodowa żołądka lub

dwunastnicy, rzadziej hipoglikemia powodowana guzem

produkującym insulinę, czy cukrzyca i guzowate

pełzające zapalenie skóry w przebiegu glukagonoma.

MEN 1

DIAGNOSTYKA



przytarczyce



parathormon



wapń całkowity i zjonizowany



fosforany



scyntygrafia tarczycy z użyciem MIBI



przewód pokarmowy – zależnie od objawów



stężenie gastryny, insuliny, glukagonu, VIP;



przysadka mózgowa



PRL, ACTH, GH



rezonans magnetyczny przysadki

MEN 1

ROZPOZNANIE



w rodzinach z udokumentowanym występowaniem

zespołu wystarczy rozpoznanie jednego guza

(przytarczyc lub nadczynności przytarczyc, przysadki

lub trzustki)



u pacjentów bez wywiadu rodzinnego w kierunku MEN

rozpoznanie można postawić na podstawie zajęcia

dwóch z trzech kluczowych narządów

- badania genetyczne nie są wykonywane rutynowo ze

względu na wielkość całego genu i brak wytypowanych

regionów genu, w których częściej występuje mutacja;

MEN 1

LECZENIE



Pierwotna nadczynność przytarczyc;



trudne ze względu na wieloogniskowość zmian;



leczenie operacyjne stosuje się wyłącznie w przypadku objawowej

nadczynności subtotalna paratyreoidektomia, rzadziej totalna z

przeszczepieniem fragmentu tkanki przytarczyc do mięśni

przedramienia;



u około 50 % pacjentów mimo leczenia dochodzi do nawrotów;



Gastrinoma



zwykle przebieg wieloogniskowy oraz współistniejące przerzuty

utrudniają radykalny zabieg operacyjny;



alternatywnie do metod chirurgicznych stosuje się analogi

somatostatyny;



leczenie objawowe: inhibitory pompy protonowej w wysokich

dawkach;



Mnogie guzy trzustki:



guzy o średnicy < 2,5 cm zwykle leczenia zachowawcze i objawowe;



guzy > 2,5 cm ze względu na większe ryzyko zezłośliwienia-

leczenie operacyjne;

MEN 1

ROKOWANIE

- zależne od składowych zespołu, czynności

wydzielniczej i złośliwości guzów;

- około 33 – 45 % pacjentów umiera z powodu raka

neuroendokrynnego, z tego 2/3 z powodu złośliwego
guza trzustki, 1/3 z powodu złośliwego rakowiaka;

- rokowanie w endokrynopatiach jest podobne jak u

pacjentow bez zespołu MEN 1, większe jest
natomiast ryzyko występowania wieloogniskowości
zmian;

MEN 2

MEN 2

Zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 –

choroba dziedziczna charakteryzująca się

występowaniem raka rdzeniastego tarczycy oraz

predyspozycji do występowania guzów

chromochłonnych nadnerczy i nadczynności przytarczyc.

-

występuje rzadko, w Polsce ok. 50 – 100 nowych przypadków

rocznie,

-

choroba jednogenowa, dziedziczona AD, o wysokiej penetracji;

-

mutacja dotyczy genu RET i ujawnia się w komórkach C

tarczycy i komórkach rdzenia nadnerczy; mutacja wykrywana

jest u 95% chorych z zespolem Men i u 10 % pacjentów z

rdzeniastym rakiem tarczycy i ujemnym wywiadem w kierunku

MEN2;

stwierdzenie mutacji wiąże się z > 95% ryzykiem wystąpienia

raka rdzeniastego tarczycy i z 45% ryzykiem guza

chromochłonnego;

MEN 2

PODTYPY ZESPOŁU MEN 2



MEN 2A

(zespół Sippla):



najczęstszy;



RAK RDZENIASTY TARCZYCY

GUZ CHROMOCHŁONNY

– zazwyczaj w 3-4 dekadzie

NADCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC

– występuje najrzadziej i rozwija się

najpóźniej;



MEN 2B

(MEN 3):



Znacznie rzadszy;



RAK RDZENIASTY TARCZYCY

– o szczególnie agresywnym przebiegu,

rozwija się już u dzieci, źle rokuje;

anomalie fenotypowe:

nerwiaki i nerwiakozwojaki błon śluzowych –

w ich przebiegu powstaje charakterystyczny wygląd języka –

postrzępiony na brzegach, warg – znaczne ich uwydatnienie, zmiany

zlokalizowane w śluzówce przewodu pokarmowego często prowadzą

do zaburzeń jego funkcji trawiennych, wchłaniania i wydzielania;

mogą występować również charakterystyczne zmiany kostne –

wydłużenie żuchwy i marfanoidalna budowa ciała;

GUZ CHROMOCHŁONNY

– jak w MEN 2A

NIGDY NIE WYSTĘPUJE nadczynność przytarczyc;

MEN 2

MEN 2A – objawy:

- dominują objawy raka

rdzeniastego tarczycy oraz

związane z hormonami,

które ten nowotwór może

produkować (kalcytonina,

ACTH, MSH, neurotensyna,

somatostatyna, B-

endorfina, VIP i in.)

- u 50 % pacjentów objawy

nadczynności przytarczyc;

- rzadko w początkowym

okresie objawy guza

chromochłonnego;

MEN 2B – objawy:

- OBJAWY RAKA

RDZENIASTEGO TARCZYCY

- nerwiaki śluzówek

ujawniające się zazwyczaj

po urodzeniu lub do 10 r.ż.,

- objawy nerwiaków

narządów wewnętrznych:

zaburzenia połykania,

biegunki, zaparcia, zespół

złego wchłaniania,

megacolon;

- marfanoidalna budowa

ciała;

MEN 2

DIAGNOSTYKA



Rak rdzeniasty tarczycy



Usg tarczycy (częste zwapnienia wewnątrz guza);



Poziom kalcytoniny – również do monitorowania leczenia; u

pacjentów z prawidłowym poziomem kalcytoniny wykonuje

się testy prowokacyjne wapniem lub pentagastryną;



Chromogranina A;



Guz chromochłonny:



Objawy w zespole MEN są często trudne do

zaobserwowania;



Stężenie katecholamin oraz wzrost wartości stosunku

adrenaliny do noradrenaliny;



Metabolity katecholamin w moczu: metanefryny, kwas

wanilinomigdałowy;



Przytarczyce – jak w MEN 1

MEN 2

ROZPOZNANIE:



jako pierwszy objaw zespołu występuje rak rdzeniasty

tarczycy, który nie różni się niczym od raka

rdzenaistego występujęcego u chorych bez zespołu

MEN 2 – w związku z tym w przypadku każdego raka

rdzeniastego tarczycy obowiązuje diagnostyka

genetyczna w kierunku wykluczenia/potwierdzenia

zspołu MEN 2;



wykrycie mutacji umożliwia badanie rodziny pacjenta

pod kątem nosicielstwa mutacji, dotyczy to zwłaszcza

krewnych 1-go stopnia;



w przypadku zespołu MEN 2A badania wykonuje się

przed 5 r.ż., w zespole MEN 2B przed 1 r.ż. Gdyż w

tym wieku należy wykonać operację profilaktyczną

polegającą na całkowitym usunięciu tarczycy

MEN 2

LECZENIE:



operacyjne jak dla poszczególnych

endokrynopatii;



w przypadku współwystępowania guza

chromochłonnego i raka rdzeniastego tarczycy,

bez względu na stopień zaawansowania

poszczególnych guzów, zawsze w pierwszej

kolejności należy operować guza

chromochłonnego, później raka tarczycy;



jako paliatywna metoda leczenia wykorzystywany

jest również jod promieniotwórczy;

DZIĘKUJĘ