DETOKSYKACJA

KSENOBIOTYKÓW

Ksenobiotyk

Ksenobiotyk (z gr. ksenos - obcy i

bioticos) – to substancja chemiczna

nie będąca naturalnym składnikiem

żywego organizmu. Definicja ta

obejmuje substancje obce dla

organizmu docelowego. Określa się

nią większość trucizn (np. dioksyna) i

leków (np. antybiotyki). Ważną grupę

ksenobiotyków stanowią związki

chemiczne otrzymane przez

człowieka, o strukturze chemicznej

niewystępującej w przyrodzie, do

których organizmy nie przystosowały

się na drodze wcześniejszej ewolucji.

Znajomość

przemiany

ksenobiotyków

stanowi

podstawę

podstawę:

farmakologii
toksykologii
badań nad patomechanizmem
powstawania nowotworów
uzależnień od leków

DETOKSYKACJA

To reakcje chemiczne prowadzące

do przekształcenia związków
chemicznych w mniej groźne
cząsteczki, które mogą być łatwo
wydalone z komórki. Enzymy
odpowiedzialne za te reakcje
znajdują się głównie w gładkiej
siateczce śródplazmatycznej i
peroksysomach.

Ksenobiotyki do organizmu przedostają

się wraz ze skażonym pokarmem, z
wchłanianym powietrzem, wodą pitną,
w postaci leków i używek

Niezależnie od drogi podania

substancje chemiczne ulegają w
organizmie różnym procesom. Całość
procesów określających los substancji
obcych w organizmie nazywamy

metabolizmem ksenobiotyków.

Procesy metabolizmu

ksenobiotyków w organizmie
obejmują:

wchłanianie (absorpcja)
rozmieszczenie (dystrybucja)
przemiany biochemiczne
(biotransformacja)
wydalanie

DROGI WCHŁANIANIA

KSENOBIOTYKÓW

Miejscami najbardziej narażonymi u

czło
wiek
a na
przy
padk
owe
lub
celo
we
dział
anie
toks
yczn
e
różn
ych
subs
tancj
i
obec
nych
w
otoc
zeni
u są:
drog
i
odd
echo
we
ukła
d
poka
rmo
wy
skór
a

Istotną rolę w transporcie

substancji obcych w organizmie

odgrywa

układ

krwionośny

, za

pomocą którego trucizny są

przenoszone z miejsca wchłaniania,

rozprowadzane do poszczególnych

tkanek i narządów, a w końcu

usunięte z organizmu w procesie

wydalania. Stężenie substancji

obcych w poszczególnych tkankach

w dużym stopniu zależy od

przepływu krwi.

METABOLIZM SUBSTANCJI

CHEMICZNYCH

Substancje chemiczne do tkanek i narządów

dostają się po przeniknięciu przez błony
biologiczne na zasadzie transportu:
biernego
aktywnego
nośnikowego

Zostają pokonane bariery nabłonkowe danych

układów oraz błony białkowo-lipidowe.

Związki silnie polarne (kw. Sulfonowe, aminy

czwartorzędowe, substancje lotne)

NIE

ULEGAJĄ

PRZEMIANOM METABOLICZNYM

ustroju człowieka, dlatego też wydalane są w
pierwotnej formie.

SCHEMAT GROGI KSENOBIOTYKU W

UKŁADZIE POKARMOWYM

Dla uzyskania ogólnego efektu toksycznego, wprowadzony

ksenobiotyk musi ulec sorpcji do krwi.

Żołądek stanowi pierwsze miejsce w przewodzie

pokarmowym, z którego następuje intensywne wnikanie
ksenobiotyku do krwi i płynów limfatycznych.

W wątrobie większość ksenobiotyków ulega przemianom
enzymatycznym do związków mniej toksycznych.

Zmetabolizowane w wątrobie ksenobiotyki, jeśli są

dobrze rozpuszczalne w wodzie przedostają się

do układu krwionośnego i są rozprowadzane po

całym organizmie. Natomiast część jest

wydalana.

Drogą doustną dostają się do organizmu wszystkie

zanieczyszczenia środowiska, które dostarczamy

wraz z pożywieniem. Są to przede wszystkim

substancje zawarte w wodzie pitnej, również

ogólnie toksyczne dodatki i konserwanty

żywności. Z pożywieniem dostarczamy też

substancji, których obecność wynika z

beztroskiego używania nawozów sztucznych i

pestycydów.

DROGA SUBSTANCJI OBCEJ W

UŁADZIE ODDECHOWYM

Zatrucie przez drogi oddechowe jest szczególnie

groźne z uwagi na szybkie przenikanie trucizny
do krwiobiegu z pominięciem wątroby. Tą drogą
przedostają się do organizmu substancje w
postaci gazów, pary, aerozoli i pyłów.

BIOTRANSFORMACJA

KSENOBIOTYKÓW

I Faza

Główna reakcja to

hydroksylacja

Inne możliwe reakcje: redukcja, utlenianie
Katalizowana przez enzymy z monooksygenaz lub
cytochromów P-450

W określonych przypadkach ksenobiotyki ulegają:

Konwersji ze związków biologicznie nieaktywnych
(tzn. prekursorów lekowych „ pro-lek” lub
prokancerogenów) do aktywnych
Konwersji w dodatkowych reakcjach (np.
hydroksylacje) przez co z postaci aktywnej stają się
mniej aktywne lub nieaktywne zanim ulegną
procesowi sprzęgania.

GŁÓWNE REAKCJE FAZY I

HYDROKSYLACJA- podstawienie grupy hydroksylowej do
łańcuchów bocznych węglowodorów aromatycznych i
barbituranów.

EPOKSYDACJA- przyłączenia do podwójnego wiązania
atomu tlenu z utworzeniem pierścienia aromatycznego
(wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne), metabolity
epoksydowe mogą wykazywać działanie mutagenne i
rakotwórcze.

OKSYDATYWNA DEZAMINACJA- utlenianie amin
endogennych (aminy katecholowe, poliaminy, histaminy) do
ketonów pod wpływem oksydazy aminowej w obecności
NADPH i tlenu cząsteczkowego.

DESULFURYLACJA- podstawienie tlenu w miejsce siarki
(insektycydy fosforoorganiczne, tiobarbiturany) ulegają
biotransformacji do metabolitów z reguły bardziej
toksycznych.

REDUKCJA ZWIĄZKÓW NITROWYCH- odpowiednie
reduktazy w warunkach beztlenowych przekształcają
aromatyczne związki nitrowe do amin pierwszorzędowych

REAKCJA KATKLIZOWANA PRZEZ

MONOOKSYGENAZĘ (LUB ENZYMY GRUPY

CYTOCHROMU P-450)

RH + O2 + NADPH + H+ 

R-OH + H2O +

NADP

RH- Szeroki zestaw związków
(np. ksenobiotyki)
Jeden atom tlenu wiąże się z R-
OH, drugi zaś z wodą

CECHY ENZYMÓW GRUPY

CYTOCHROMU P-450

Hemoproteiny

Największe stężenie w siateczce śródplazmatycznej wątroby.

W siateczce śródplazmatycznej hepatocytów jest co najmniej
6 blisko ze sobą spokrewnionych rodzajów cytochromu P-450

W reakcjach katalizowanych przez cyt. P-450 uczestniczy
NADPH, nie NADH.

Syntezę można indukować podawaniem określonych
związków (np. przy podawaniu fenobarbitalu przez 4-5 dni
następuje przerost siateczki śródplazmatycznej gładkiej oraz
3-4 krotny wzrost ilości cyt. P-450).

Jeden rodzaj cytochromu- cytochrom P-488- jest względnie
swoisty dla przemiany policykicznych aromatycznych
węglowodorów (PAH), a enzym ten jest określany jako
hydrolaza węglowodorów aromatycznych (AHH) np. enzym
ten uczestniczy w konwersji nieaktywnych PAH
(prokancerogenów) wdychiwanych w czasie palenia
papierosów do aktywnych kancerogenów, palacze wykazują
większe stężenia AHH w niektórych komórkach.

II Faza
Związki hydroksylowe lub inne zmienione w fazie I, ulegają

przekształceniu przez swoiste enzymy do różnych

metabolitów polarnych poprzez SPRZĘGANIE z:
kwasem glukuronowym
Kwasem siarkowym lub octowym
Glutationem lub pewnymi aminokwasami
metylacja

GLUKURONIDACJA

Donorem reszty glukuronylowej jest kwas UDP-

glukuronowy
Enzymy katalizujące reakcje- transferazy glukuronylowe

(siateczka śródplazmatyczna, cytoplazma)
Reszta glukuronidowa może ulec związaniu przez tlen,

azot lub grupę siarkową danego substratu.
Związki, które ulegają glukuronidacji to np. 2-

acetyloaminofluoren,anilina, kwas benzoesowy, fenol,

steroidy.

SPRZEGANIE Z SIARCZANEM (SULFATACJA)

Nośnikiem reszty siarczanowej jest 3’-fosforoadenozyno-

5’-fosforosiarczan (PAPS) zwany również aktywnym

siarczanem
Fenole, alkohole pierwszo- i drugorzędowe,

aminozwiązki alifatyczne i aromatyczne po tej reakcji

przechodzą w ESTRY SIARKOWE, CYJANOWODÓR I

CYJANKI przechodzą w RODANKI (izotiocyjaniny),

niektóre metale przechodzą w siarczki.

ACETYLACJA I METYLACJA

Acetylacja przebiega według równania:

X + Acetylo-CoA  Acetylo-X + CoA

X- ksenobiotyk
Donorem aktywnego octanu jest acetylo-CoA;

katalizowane przez acetylotransferazy- wyróżnia się

osobników odznaczających się niską lub dużą

wydajnością procesu acetylacji ze względu na istnienie

polimorficznych postaci acetylotransferaz; osobnicy o

niskiej wydajności acetylacji bardziej narażeni na

toksyczne działanie ksenobiotyków
Mała liczby ksenobiotyków ulega metylacji przez

metylotransferazy
Donorem grupy metylowej jest w tych reakcjach

S-adenozylometionina

SPRZĘGANIE Z GLUTATIONEM

Glutation- tripeptyd składający się z kwasu glutaminowego,

cysteiny i glicyny (skrót GSH); reszta SH cysteiny jest

aktywną grupą peptydu
Potencjalnie toksycznie elektrofilowe ksenobiotyki (np.

kancerogeny) ulegają sprzęganiu z GSH zgodnie z reakcją:

R + GSH  R-S-G

R- elektrofilowy ksenobiotyk
Enzymy katalizujące reakcję określane są jako S-transferazy

glutationowe
Gdyby potencjalnie toksyczny ksenobiotyk nie ulegał

sprzęganiu z GSH, mógłby połączyć się kowalencyjnie z DNA,

RNA lub białkami komórkowymi  przyczyny uszkodzeń

komórki
GSH jest więc ważnym ogniwem mechanizmu obronnego

przed związkami toksycznymi
Koniugaty glutationowe ulegają dalszym reakcją zanim

zostaną wydalone z ustroju (dochodzi do odszczepienia przez

enzymy grupy glutamylowej i glicynylowei glutationu oraz

przyłączenia grupy aminowej reszty cysteinylowej z grupą

acetylową  w wyniku tego powstaje kwas merkapturowy)

RODZAJE TOKSYCZNOŚCI ZWIĄZANE Z

PRZEMIANĄ KSENOBIOTYKÓW

CYTOTOKSYCZNOŚĆ KSENOBIOTYKÓW

CYTOTOKSYCZNOŚĆ KSENOBIOTYKÓW
Reaktywne postacie ksenobiotyków łączą się kowalencyjnymi

wiązaniami z makrocząsteczkami komórkowymi doprowadzając
do uszkodzenia komórki.

WPŁTW NA STRUKTURĘ BIAŁEK I ANTYGENOWOŚĆ

WPŁTW NA STRUKTURĘ BIAŁEK I ANTYGENOWOŚĆ
Sam ksenobiotyk może nie stymulować powstawania przeciwciał,

natomiast po połączeniu z białkami może działać jak hapten.
Może dojść wówczas do immunologicznego uszkodzenia komórki.

DZIAŁANIE MUTAGENNE I UDZIAŁ W KANCEROGENEZIE CHEMICZNEJ

DZIAŁANIE MUTAGENNE I UDZIAŁ W KANCEROGENEZIE CHEMICZNEJ
Niektóre związki chemiczne w swojej pierwotnej formie nie powinny

wywoływać żadnych zmian w materiale genetycznym, a
nabierają takich właściwości dopiero w organizmie człowieka.
Najbardziej znanym jest benzopiren. Substancją rakotwórczą
staja się dopiero po aktywacji przez monooksygenazy siateczki
śródplazmatycznej.