Metabolizm ksenobiotyków

Człowiek napotyka w środowisku swego życia niezliczoną ilość różnych związków chemicznych. Z dużą częścią z nich ma bezpośredni kontakt. Substancje takie jak np. glukoza są związkami koniecznymi do odżywiania naszego organizmu, lecz mogą wśród nich pojawić się związki mające negatywny wpływ na nasz stan zdrowia. Nazwą ksenobiotyki określa się substancje, które nie są naturalnymi metabolitami organizmu. W roku 1947 Roger Williams, w swojej monografii pt. „ Detoxifications Mechanisms” przedstawił po raz pierwszy biotransformację ksenobiotyków jako proces etapowy, przebiegających w następujących po sobie fazach tzw. funkcjonalizacji i koniugacji.
Obecnie wiadomo, że metabolizm ksenobiotyków podzielić można na 4 główne procesy:
• Wchłanianie (absorbcja)
• Rozmieszczenie (dystrybucję) - pomiędzy poszczególnymi tkankami i narządami oraz przenikanie przez bariery wewnątrzustrojowe i gromadzenie się w tkankach (kumulacja)
• Przemiany biochemiczne (biotransformacja) prowadzi często do powstania metabolitu bardziej toksycznego od substancji macierzystej
• Wydalanie
Nieliczne substancje nie ulegają przekształceniom w procesie biotransformacji i są one :
• Wydalane: związki silnie polarne (kwas szczawiowy) lub bardzo lotne (eter etylowy), które szybko wydalają się przez nerki lub płuca.
• Kumulowane: substancje silnie lipofilne (pochodne polichlorowane), które kumulują się w tkance tłuszczowej.
• Wiele trucizn działa bezpośrednio wiążąc się z tkankami na drodze działania denaturującego lub hydrolitycznego prowadzi do śmierci komórek, np. silne Kwasy i zasady, fenol i jego homologi, formaldehyd, amoniak, podchloryny.
Główne miejsce biotransformacji ksenobiotyków w organizmie to: skóra, płuca, przewód pokarmowy (ściana jelit), wątroba.

Przemiany ksenobiotyków

a) I Faza biotransformacji
W pierwszej fazie biotransformacji lipofilne ksenobiotyki ulegając utlenieniu, redukcji lub hydrolizie i przekształcają się w związki bardziej hydrofilowe, zawierające grupy karboksylowe, aminowe lub hydroksylowe. W katalizie tego etapu biotransformacji uczestniczą współdziałające z układem cytochromowym P450 enzymy mikrosomalne hepatocytów zwane monooksygenazami. Enzymy te w obecności cząsteczkowego tlenu oraz zredukowanego dwunukleotydu nikotynamido-adeninowego (NADPH⁺ + H⁺), spełniającego funkcje koenzymu, modyfikują ksenobiotyki i przygotowują je do dalszych przekształceń realizowanych w II fazie biotransformacji.
Typy reakcji zachodzących w I fazie biotransformacji :
• utlenianie mikrosomalne:
- hydroksylacja związków alifatycznych
- hydroksylacja związków aromatycznych (np. aldehyd benzoesowy do kwasu hialuronowego)
- dehalogenacja oksydacyjna (np. nalotan do kwasu trifluorooctowego)
- epoksydacja (np. naftalen do 1,2-dihydroksynaftlenu)
- N, S, O – dealkilacja (np. diazepam do N-desmetylodiazepamu) - deaminacja (np. amfetamina do fenyloacetonu)
- N-hydroksylacja (np. anilina do nitrobenzenu) - sulfooksydacja (np. omeprazol do sulfon omeprazolu)
- desulfuracja
• redukacja mikrosomalna:
- redukacja aromatycznych związków nitrowych (np. chloramfenikol – metabolit aryloaminowy)
- dehalogenacja redukcyjna (DDT ->DDE)
• redukacja pozamikrosomalna:
- hydroliza (np. prokainamid do octanu winylu)
- utlenianie alkoholi (np. alkohol etylowy do aldehydu octowego)
- utlenianie aldehydów

b) II Faza biotransformacji
W II fazie biotransformacji, zmodyfikowane podczas reakcji utleniania, redukcji lub hydrolizy ksenobiotyki zostają sprzężone z niektórymi reaktywnymi metabolitami ustrojowymi, stając się przez to lepiej rozpuszczalnymi w wodnym środowisku płynów ustrojowych i w konsekwencji łatwiej wydalanymi z moczem. Reakcje sprzęgania zachodzące w II fazie biotransformacji katalizują głównie enzymy klasy transferaz, a metabolitami, które biorą udział w tych reakcjach są aminokwasy, glutation, oraz aktywowane kwasy tj: octowy, siarkowy i przede wszystkim glukuronowy.

Rys 1. Biotransformacja ksenobiotyków w wątrobie.

b) III Faza biotransformacji
Wysoką aktywność enzymów katalizujących pierwszy etap biotransformacji ksenobiotyków (monooksygenazy, np.CYP3A4) znaleziono w komórkach nabłonka jelitowego (enterocytach), umiejscowionych w okolicy szczytowej kosmków jelitowych. W regionie tym odnotowano również wysoką aktywność układów enzymatycznych (pomp) podtrzymujących aktywny (energozależny), przezbłonowy, skierowany do światła jelita transport ksenobiotyków, o charakterze antyportu. Niedawno, opisaną funkcję enterocytarnych układów transportujących wpisano w ogólny schemat detoksykacji ksenobiotyków, nadając jemu nazwę III fazy detoksykacji ustrojowych. Dzięki aktywności układów transportujących, stężenie komórkowe ksenobiotyków we wnętrzu enterocytów maleje, redukując przez to znacząco ogólną ilość substancji toksycznych doprowadzanych do wątroby za pośrednictwem zwrotnego układu krążenia.

Rys 2. Aktywność antyportowa produktów genu MDR1 ( faza III detoksykacji)

Czynniki wpływające na aktywność procesów detoksykacyjnych

• czynniki środowiskowe - ekspozycja na działanie czynników szkodliwych wynikających z miejsca zamieszkania czy pracy
• różnice międzygatunkowe - wiele ksenobiotyków jest metabolizowanych w odmienny sposób u różnych gatunków zwierząt; trzeba wybrać gatunek, najbardziej zbliżony do człowieka. Różnice gatunkowe w przebiegu biotransformacji dotyczą zarówno utleniana, redukcji, hydrolizy, jak i sprzęgania. Selektywna toksyczność jest wykorzystywana do zwalczania szkodników, często uwarunkowana jest odmiennym przebiegiem biotransformacji u owadów i zwierząt ciepłostałych np. insektycydy fosfoorganiczne (u ludzi powstaje nieszkodliwy produkt, a u owadów toksyczna pochodna)
• różnice wewnątrzgatunkowe - uwarunkowania genetyczne często wpływają na odmienny przebieg biotransformacji u różnych populacji: utlenianie paracetamolu różni się u poszczególnych osób nawet ponad 10-krotnie, zwiększona podatność na działanie etanolu (różnice w aktywności ADH i ALDH), wolna i szybka acetylacja
• wiek i płeć - noworodki posiadają 20-50% aktywność enzymów mikrosomalnych względem osób dorosłych; nastepują ciężkie zatrucia, gdy związek ulega biotransformacji przy użyciu glukuronidów, glicyny i glutationu.
• różne stany fizjologiczne i patologiczne organizmu - ciąża zmniejsza intensywność wielu reakcji biotransformacji (głównie sprzęganie z kwasem glukuronowym); stany patologiczne wątroby (marskość, zapalenie wątroby) wpływają ujemnie na intensywność biotransformacji ksenobiotyków (sprzęganie z kwasem glukuronowym i siarkowym)
• stan odżywienia organizmu i skład diety - głód, niedobory pożywienia (głównie substancji mineralnych: żelaza, magnezu, selenu, wapnia, miedzi oraz witamin zwłaszcza C i E) hamują biotransformację

Podsumowanie

Niezależnie od drogi podania, substancje chemiczne ulegają w organizmie wielu różnorodnym procesom. Całość procesów, określających los substancji obcych w organizmie to metabolizm ksenobiotyków. Skuteczny proces detoksykacji ksenobiotyków wymaga nie tylko skoordynowanego ale i zrównoważonego działania enzymów uczestniczących w każdej fazie biotransformacji.