Ksenobiotyk
Substancje, które nie są składnikami
żywego organizmu – związki chemiczne
niewykorzystywane w wewnątrzustrojowych
procesach metabolicznych

Substancja toksyczna
Substancja, która może wywołać
uszkodzenie żyjącego organizmu

Toksyczność
Zdolność substancji do wywołania
uszkodzeń (efektów szkodliwych) żyjącego
organizmu

Ekspozycja (narażenie)
Funkcja ilości (stężenia) danej substancji i czasu jej
oddziaływania na organizm. Stopień toksyczności jest
wprost proporcjonalny do natężenia ekspozycji (za
wyjątkiem efektów immuno- i neurotoksycznych

Dawka progowa
Ilość danej substancji, poniżej której nie obserwuje się
objawów szkodliwych

Zagrożenie
Zespół właściwości substancji chemicznej, które w
warunkach ekspozycji zdolne są do wywołania efektów
szkodliwych

Ryzyko
Spodziewana statystycznie częstość wystąpienia w
określonych warunkach efektów szkodliwych w
następstwie ekspozycji na dany

ksenobiotyk lub

czynnik fizyczny

Typy efektów toksycznych

• ostre – pojawiające się w ciągu krótkiego okresu po
podaniu

pojedynczej dawki lub wielu dawek w

ciągu

24 h.

• przewlekłe – efekty długotrwałego narażenia na małe
dawki

• miejscowe – efekty powstające w miejscu kontaktu
substancji z organizmem

• narządowe – powstające w narządach/tkankach
odległych od

miejsca kontaktu substancji z

organizmem

• pierwotne – pierwsze obserwowane efekty działania
substancji po jej wniknięciu do organizmu

• wtórne – efekty będące konsekwencją efektów
pierwotnych,

powstałe w okresie późniejszym

Ksenobiotyki

przewód

płuco

skóra pokarmowy

ABSORPCJA

KRĄŻENIE

BIOTRANSFORMACJA

DYSTRYBUCJA

(recept

ory)

osoczowe
białka

wiążące

wiązanie
produktów

rozpadu

(efekty

toksyczne)

KRĄŻENIE

aktywne produkty

zmiana

stężeń

KRĄŻENIE

WYDALANIE

mocz żółć kał oddychanie pot

ślina
mleko
inne

Czynniki ułatwiające lub utrudniające

intensywność absorpcji

• masa cząsteczkowa – im większa masa, tym

trudniej związek ulega wchłanianiu

• rozpuszczalność substancji w lipidach
(lipofilność) i

w wodzie (hydrofilność)

• stężenie substancji, stan skupienia
• stopień jonizacji i rozdrobnienia
• kształt cząsteczki (konfiguracja
przestrzenna)
• rozmiar powierzchni, przez którą odbywa
się

wchłanianie

• wpływ bodźców fizycznych – temperatura,
prąd elektryczny, wibracja
• aktywność chemiczna

Drogi oddechowe

Strefa przewodząca - wydzielanie śluzu

- skurcz mięśni

gładkich

- absorpcja przez śluz
- nabłonek

migawkowy

- złuszczanie

Strefa wymiany gazowej

- makrofagi

- otorbienie tkanką

łączną

Absorpcja

Przewód pokarmowy

- pokrywanie śluzem żołądka i

jelit

- gromadzenie w enterocytach
- złuszczanie enterocytów
- zmniejszenie ukrwienia
- zwiększenie/zmniejszenie

perystaltyki

- wiązanie
- rywalizacja o nośniki

transportu

- wydalanie zwrotne

Absorpcja

Skóra

• lipofilność

• hydrofilność

• budowa anatomiczna miejsca

• metabolizm

• pH

• ukrwienie

• uwodnienie

• wiek (efekty procesu starzenia)

• temperatura skóry

• złuszczanie nabłonka

• rogowacenie nabłonka

Absorpcja

Inne drogi absorpcji

> parenteralne
pozajelitowe

- podskórna
- doskórna
- dożylna
- domięśniowa
- dotrzewna
- dordzeniowa

> przez jamy ciała

- dospojówkowa
- donosowa
- dopochwowa
- doodbytnicza

Drogi dystrybucji

krew
limfa
włókna nerwowe
dyfuzja

Grupy ksenobiotyków krążących we krwi

pojemnościowo zależne

pojemność wiązania przez białka

> 90%

współczynnik ekstrakcji ER < 0,5

przepływowo zależne

pojemność wiązania przez białka

< 90%

współczynnik ekstrakcji ER > 0,5

Przenikanie do tkanek

• zdolność przechodzenia przez bariery, błony biologiczne

• wiązanie w miejscach penetracji

• interakcja z nośnikami

• powinowactwo do struktur (selektywność narządowa i komórkowa)

Miejsca kumulacji wybranych pierwiastków
skóra – V
układ nerwowy – B, Cr, Cu, Pb
serce – Cu, V
płuca – Bi, Si, Ti, Cd, Mn
wątroba – Cd, Zn, Ba, As, Co, Cu, Mn, Mo, Pb, W
nerki – Sb, Cd, Pb, Hg, Co, Bi
skóra – A s, Mn, Mo
paznokcie – Zn, As
włosy – Zn, Sb, As
kości – Be, Cr, Ba, Cd, Mo, V, Pb, Sr, Hg, Ra,
zęby – Be, Ba, Mo

Faza I Biotransformacji

Cel:

zwiększenie

rozpuszczalności w wodzie
(ułatwienie dalszego metabolizmu,

wydalania)

Droga: hydroksylacja – monooksygenazy

(grupa cytochromów P-

450)

redukcja
hydroliza

Efekt: zwiększenie polarności

wzrost / obniżenie aktywności

Faza II Biotransformacji

Cel: dalsze zwiększenie polarności

(wydalanie)

Droga: glukuronidacja (sprzęganie z
kwasem

glukuronowym)

sulfatacja (sprzęganie z 3’-

fosfoadeno-

zyno-5’-

fosfosiarczanem PAPS)

sprzęganie z glutationem –

dalsze

przemiany

acetylacja
metylacja

KSENOBIOTYK

kowalencyjne

wiązanie

z makrocząsteczkami

(białka, kwasy nukleinowe)

reaktywne

nietoksyczne

metabolity

metabolity

toksyczne

genotoksyczność
uszkodzenie

cytotoksyczność
komórek

hapten

immunologiczne

uszkodzenie

(uczulenie)

odpowiedź

immunologiczna
(przeciwciała)

nowotwór

(złośliwy)

Toksyczne uszkodzenie komórek

• transport błonowy

• przepuszczalność błon

• przeładowanie enzymów substratem

• zahamowanie aktywności enzymatycznej

• indukcja specyficznych enzymów (np. P-450)

• stres oksydacyjny

• ograniczenie dopływu tlenu

• blokowanie grup -SH

• skutki peroksydacji lipidów

efekty końcowe:
- zakłócenie homeostazy

Ca2+
ATP (ATP : ADP, AEC)
-SH

Kierunki uszkodzeń immunologicznych

1.uogólniona reakcja nadwrażliwości (zmiana

funkcji limfocytów T, alergia atopowa,
anafilaksja, pyłkowica, astma,
nadwrażliwość na chemikalia i środki
spożywcze)

szeroki wachlarz ksenobiotyków
środowiskowych, zanieczyszczenia
żywności, pyłki roślin

2. schorzenia immunokompleksowe

(uszkodzenie nerek, zmiany behawioralne)

chlorek winylu, rozpuszczalniki organiczne

3. wpływ na limfocyty T (zmiana proporcji w

grupie T, zaburzenie aktywacji B
(przeciwciała)

toksyny pokarmowe, chemikalia, stres
psychospołeczny

4. reakcja stresowa (hamowanie
limfocytów T,

reakcji mitogennej)

smog, O3

5. wpływ na mediatory układu
immunologicznego (aktywacja)

fenol, formaldehyd, pestycydy

6. inwolucja grasicy

dioksyny, furany

Kierunki uszkodzeń
immunologicznych

Karcinogeny środowiskowe

> genotoksyczne – pierwotną aktywnością
jest zmiana informacji w DNA

> niegenotoksyczne (cytotoksyczne) –
wpływające poprzez efekty:

- nadmierna sekrecja hormonów

tropowych

- pobudzenie poprzez receptory
- przewlekłe uszkodzenie komórki
- inne reakcje – interakcja z metalami,

indukcja P-450, mitogeneza

Różnice w efektach carcinogenów genotoksycznych

i niegenotoksycznych

genotoksyczne

niegenotoksyczne

główne efekty w
komórkach
docelowych

zmiana materiału
genetycznego

proliferacja lub
utrzymująca się
kiper / dysfunkcja

odwracalność

efektu
pierwotnego

nieodwracalny

odwracalny

różnice
gatunkowe

- ilościowe
- jakościowe

tak
nie (brak

pewnych
dowodów)

tak
tak w niektórych

przypadkach

występowanie
progu

nie

tak (dawka lub
czas)

występowanie
(IARC)

liczne

nieliczne

Wydalanie

Drogi:

nerka

wątroba
płuca
pot
ślina
kał
łzy
mleko
włosy

Mechanizmy wydalania:

filtracja

nabłonek rzęskowy
wydalanie czynne (gruczoły)
złuszczanie nabłonka
wydalanie nośnikowe