Leki antypsychotyczne

Leki antypsychotyczne

Schiz

Schiz

of

of

renia

renia

• 1% populacji jest dotyknięty

problemem schizofrenii

• początek: zwykle pomiędzy

15-30 rokiem życia

- faza ostra

Jest to faza w której pacjent wykazuje

wyraźne objawy psychotyczne.

- faza stabilizacji

w czasie tej fazy dochodzi do stopniowej

redukcji objawów ostrych.

- faza remisji

Jest to faza w której objawy psychotyczne

są minimalne lub nieobecne

Schizofrenia

Schizo

Schizo

f

f

renia

renia

-objawy

-objawy

• Objawy pozytywne
-urojenia
-omamy
-zniekształcenie funkcji językowych i

komunikacyjnych

-zdezorganizowana mowa
-zdezorganizowane zachowanie
-zachowania katatoniczne
-pobudzenie

• Objawy negatywne:

-bladość afektywna
-wycofanie emocjonalne
-wycofanie socjalne
-pasywność, apatia
-zaburzenia myślenia abstrakcyjnego
-brak spontaniczności
-myślenie stereotypowe
-alogia
-awolicja
-anhedonia
-upośledzenie uwagi

Schizo

Schizo

f

f

renia

renia

-objawy

-objawy

Markery behawioralne

• Teoria bramkowania sensomotorycznego

– Chorzy na schizofrenie mają deficyty w

bramkowaniu bodźców czuciowych

– „Przeładowanie” sensoryczne

• Chorzy na schizofrenie mają zaburzoną

habituację

• Chorzy na schizofrenie mają deficyty w

Prepulse Inhibition (PPI)

• Osłabienie fali P300
• Zburzenie ruchów podążania oka

PPI

Startle Response

Auditory Stimulus

Normals Schizophrenics

TEORIE POWSTANIA

Biolog

Biolog

iczne podłoże

iczne podłoże

powstawania schizofrenii

powstawania schizofrenii

• Uszkodzenie niektórych

obszarów mózgu

• Teoria 5-HT (LSD)
• Teoria DMPEA
• Teoria Da
• Teoria glutaminergiczna

Schizofrenia a

uszkodzenia mózgu

Przyczyna czy skutek ?
• Waga mózgów osób chorych na Sch.stanowi

około 95%wagi mózgu osób zdrowych

• Osoby chore na Sch. Często mają

poszerzone komory mózgu

• Obserwuje się ubytki komórek w korze,

ciele migdałowatym, wzgórzu, jądrze

półleżącym i hipokampie

• Rozległość uszkodzeń koreluje jedynie z

objawami negatywnymi

“Normal” brain

Schizophrenic brain

Schizofrenia- 5-HT

• LSD może wywoływać halucynacje.

– LSD hamuje przekąźnictwo serotoninergiczne
– Główne zaburzenia wywołane podaniem LSD wiążą

się głównie z halucynacjami perceptualnymi,

bez zaburzeń myślenia

– LSD wywołuje głównie halucynacje wzrokowe,

Chorzy na Sch. Mają przewagę halucynacji

słuchowych

– Chorzy na Sch. przyjmujący LSD, ściśle

rozróżniają stan psychozy i stan po przyjęciu

LSD

• 5-HT antagoniści nie są halucynogenni,
• 5-HT agoniści nie są dobrymi

antypsychotykami

Schizofrenia-Glutaminian

• Antagoniści receptora NMDA posiadają

właściwości psychozomimetyczne

(ketamina, PCP)

– PCP służy do modelowania schizofrenii aw

modelach zwierzęcych

• Antagoniści receptora NMDA zaostrzają

objawy u chorych z schizofrenią

• Glu pobudza neurony dopaminergiczne
• LY354740 agonista mGluR2-blokuje efekty

wywoływane przez PCP

• Może blokować zarówno objawy pozytywne

jak i negatywne.

• Nadmiar Glu uwalnianego w korze

przedczołowej (PFC)

• Symptomy negatywne korelują z nadmiarem

Glu w PFC

• Glu prowadzi do DA
• Symptomy pozytywne korelują z nadmiarem

DA w mezolimbicznym szlaku

dopaminergicznym

• Obniżenie DA w mezolimbicznym szlaku

blokuje powstawanie objawów wytwórczych

Schizofrenia-Glutaminian

Schizofrenia-Dopamina

• Agoniści-DA; mogą wywoływać wystąpienie

psychozy

• L-DOPA pogarsza symptomy. Chorzy na

Parkinsona przyjmujący L-DOPA doznają

czasami halucynacji

• U chorych leczonych neuroleptykami mogą

wystąpić pozapiramidowe działania

niepożądane pod postacią objawów

parkinsonowskich

• Nuroleptyki—leki klinicznie skuteczne

są antagonistami receptorów DA (D2)

a-szlak
nigrostriatialn
y

b-szlak
mezolimbiczn
y

c-szlak
mezokortykal
ny

d- szlak
guzkowo-
lejowy

Deficit

Deficit

prefrontal

prefrontal

DA

DA

Hypostimulati

Hypostimulati

on

on

DA receptors

DA receptors

Negative

Negative

symptoms

symptoms

& cognitive

& cognitive

impairment

impairment

Excess

Excess

subcortical

subcortical

DA

DA

Hyperstimulatio

Hyperstimulatio

n

n

DA receptors

DA receptors

Positive

Positive

symptoms

symptoms

Dopamina- Receptory

• 5 typów: D1, D2, D3, D4, D5
• Wszystkie metabotropowe
• Receptory D1 i D5 –

pobudzające (cAMP)

• D2, D3 D4 -hamujące (cAMP)

• Objawy negatywne związane są z
hipofunkcją układu DA w korze
przedczołowej (mniejsze stężenie
zewnątrzkomórkowej DA)

• Objawy wytwórcze są wynikiem
zwiększonej aktywności w układzie
limbicznym (zwiększone stężenie
zewnątrzkomórkowej DA)

Zachwianie równowagi pomiędzy

Zachwianie równowagi pomiędzy

korowym i podkorowym układem

korowym i podkorowym układem

DA

DA

Interakcje

DA/glutaminian/GABA

• Wykazanie psychozomimetycznych właściwości

związków blokujących receptory NMDA

(fencyklidyna, ketamina, dizocylpina) stało się

argumentem przemawiającym za koncepcją wiążącą

patomechanizm schizofrenii z obniżeniem funkcji

układuglutaminergicznego.

- Unerwienie

DA/glutaminian/GABA

kory czołowej

i jąder limbicznych, oraz receptory
glutaminianergiczne NMDA i nie-NMDA, pełnią
podstawową rolę w regulacji przepływu
informacji i pobudzenia emocjonalnego

A.Carlsson

 NAA
 mRNA GAD67
 mRNA BDNF

 Stężenie NAA (acetylo L-

asparaginianu)
 mRNA dla GAD67
mRNA dla BDNF (czynnik
wzrostu pochodzenia
mózgowego)

Zmiany na
poziomie
molekularnym w
korze czołowej

Zwiększona wrażliwość
na agonistów DA i
ketaminę

Nadaktywność ruchowa
wywołana podaniem
amfetaminy, apomorfiny,
dizocylpiny i fencyklidyny
Zmniejszenie katalepsji
po haloperidolu

Reakcja
wywołana przez
określone
substancje

Zwiększona wrażliwość
na stres
Deficyty reakcji PPI, LI,
bramkowania
sensomotorycznego i
pamięci operacyjnej
Zaburzenia socjalne

Nadpobudliwość ruchowa
Nasilenie stereotypii
Deficyty reakcji PPI, LI,
bramkowania
sensomotorycznego i
pamięci operacyjnej
Zaburzenia socjalne

Objawy
behawioralne

Wg B.Lipska i D. Weinberger, Neuropsychopharmacology 2000, 23.

ETIOLOGIA

uszkodzenia DNA, ekspresja genów, wirusy, toksyny, sposób
odżywiania, uszkodzenia okołoporodowe, czynniki psychiczne

PATOFIZJOLOGIA

zaburzenia procesów zachodzących w czasie rozwoju mózgu od
poczęcia do wczesnego okresu młodości

tworzenie połączeń neuronalnych, migracja neuronów,
synaptogeneza, apoptoza

ZMIANY ANATOMICZNE I FUNKCJONALNE W

KOMUNIKACJI NEURONALNEJ

rezultat: brak kontroli kory mózgu nad obszarami podkorowymi
(osłabienie procesów hamowania, obserwuje się zmniejszony
metabolizm w korze), wystąpienie sensytyzacji

DŁUGOTRWAŁA SENSYTYZACJA :

pogorszenie procesów poznawczych (pamięć, uwaga, emocje)

SYMPTOMY

SCHIZOFRENII :

halucynacje, przywidzenia, symptomy negatywne,

zaburzenia mowy

Wg N. C. Andreasen, Brain Res., Rev 31,
2000

L

L

eki antypsychotyczne

eki antypsychotyczne

• Leki antypsychotyczne (dawniej

neuroleptyki)

• Ich podanie skutkuje ustępowaniem objawów

psychozy

• Redukują głównie objawy wytwórcze psychozy;

w mniejszym stopniu wpływają one na inne

objawy

• Przyjmowane dłużej stabilizują stan

psychiczny i zmniejszają ryzyko nawrotu

psychozy

Jak dzielą się leki

antypsychotyczne?

–leki typowe (klasyczne)
–leki atypowe

Mechanizm receptorowego działania

Mechanizm receptorowego działania

typowych leków antypsychotycznych

typowych leków antypsychotycznych

D2

a1

H1

M1

leki antypsychotyczne

-

-

EPS

EPS

• rozwój tzw. zespołów

pozapiramidowych (EPS).

• Pojawiają się najczęściej

przy przewlekłyma
przyjmowaniu tych leków lub
przy wzroście dawki

zespół pozapiramidowy

jego objawy

Zespół Parkinsona

Drżenie (zwykle rąk, głowy),
sztywność mięśniowa,
bradykineza

Dystonia

Nagłe skurcze mięśni, np.
wyginanie szyi, gwałtowne
zwracanie oczu do góry, a
nawet skurcze utrudniające
przełykanie

Akatyzja

Niemożność usiedzenia czy
ustania w miejscu, tzw. Zespół
„niespokojnych nóg”

Dyskinezy późne

Dziwne, rytmiczne
niekontrolowane ruchy,
najczęściej w obrębie twarzy,
ciągłe ruchy warg (tzw. zespół
królika), rytmiczne ruchy
językiem

Kliniczne przejawy
aktywności dopaminergicznej

kontrola
układu
krążenia

EP
S

funkcje
poznawcze
i wykonawcze

patogeneza
depresji?

Dopamina

Neurologiczne

działania niepożądane

• Wtórne objawy negatywne
• Parkinsonizm
• Dystonia
• Akatyzja
• Złośliwy zespół neuroleptyczny

(NMS- Neuroleptic Malignant

Syndrome)

• Dyskinezy późne (TD- Tardive

Dyskinesia)

Neurologiczne

działania niepożądane

Wtórne objawy

negatywne

-bladość afektywna
-wycofanie emocjonalne
-pasywność, apatia
-alogia
-awolicja
-itd.

Zespół parkinsonowski

– wzmożenie

napięcia
mięśniowego

– bradykineza,
– drżenie

Neurologiczne

działania niepożądane

Dystonia
głównie u przewlekle

leczonych, po nagłym

odstawieniu lub nagłym

zmniejszeniu dawki

-zaburzenie ruchowe:
-napadowe skurcze

toniczne mięśni

posturalnych ciała

Akatyzja
-przymusowy

niepokój
ruchowy

Neurologiczne działania

niepożądane

Złośliwy zespół neuroleptyczny
• Stan zagrożenia życia,
• zahamowanie ruchowe, stan osłupienia ze zwiększeniem napięcia

mięśni szkieletowych (katalepsja),

• pojedyncze ruchy mimowolne,
• drżenia,
• hipertermia,
• częstoskurcz, tachypnoë,
• wahania ciśnienia krwi,
• zaburzenia ze strony układu autonomicznego:(zaczerwienienie

twarzy, poty, ślinotok)

• zaburzenia świadomości włącznie ze śpiączką,
• zwiększenie liczby leukocytów,
• zaburzenia elektrolitowe

Dyskinezy późne

• Dziwne, rytmiczne niekontrolowane

ruchy, najczęściej w obrębie
twarzy, ciągłe ruchy warg (tzw.
zespół królika), rytmiczne ruchy
językiem

• Najczęściej nieodwracalne
• Lepiej zapobiegać ich wystąpieniu

Nieneurologiczne

działania niepożądane

•kardiotoksyczność (wpływ na

kanały wapniowe)

•Ortostatyczne spadki ciśnienia

(Alfa 1)

•Zmiany barwnikowe siatkówki-

chlorpromazyna, tioridazyna

•fotowrażliwość
•Wzrost wagi ciała (Histamina)
•sedacja (Histamin, Ach)

Nieneurologiczne

działania niepożądane

•Objawy cholinolityczne
•Hiperprolaktynemia/

dysfunkcje seksualne (DA
blokada)

•Obniżenie progu

drgawkowego

•Polidypsja/ Hiponatremia

Wg. M. Rzewuskiej

Wg. M. Rzewuskiej

Wg. M. Rzewuskiej

Wg. M. Rzewuskiej

Leki antypsychotyczne

typowe (klasyczne)

Leki antypsychotyczne

atypowe (Nowsze)

Wpływają głównie na
redukcję objawów
wytwórczych

Wpływają w większym
stopniu, niż leki typowe, na
redukcję objawów
ubytkowych i objawów
dezorganizacji

Ich skuteczność jest
związana głównie z ich
wpływem na receptory
dopaminowe

Ich szeroki profil działania
(a więc wpływ na
ustępowanie różnych typów
objawów) wiąże się z tym, że
wpływają one również na
inne neuroprzekaźniki, np.
serotoninę

Powodują typowe objawy
uboczne – tzw. objawy
pozapiramidowe

Powodują objawy
pozapiramidowe o
niewielkim nasileniu, lub
nie powodują ich w ogóle

 

Neuroleptyki –mechanizm działania

Neuroleptyki –mechanizm działania

D2-BLOKADA

Antypsychotyczny, antymaniakalny; EPS

AChM -BLOKADA

objawy cholinolityczne;ogranicza EPS

H1 -BLOKADA

Sedacja, wzrost masy ciała

NA 1 -BLOKADA

ortostatyczne spadki ciśnienia, sedacja

NA 2 -BLOKADA

efekt antydepresyjny

5-HT2A -BLOKADA

zmniejsza EPS; wzrost ilości snu

wolnofalowego, poprawa nastroju ?

5-HT2C-BLOKADA

wzrost masy ciała, poprawa nastroju ?

Atypowe leki

antypsychotyczne

• Zostały wprowadzone w latach 70
• wywołują znacznie mniej objawów

pozapiramidowych (EPS, TD)

• Wpływają w znaczący sposób na objawy

negatywne

• Silnie blokują 5HT2
• Większa skuteczność w opornych

psychozach

Niektóre stosowane w Polsce : klozapinę (leponex, klozapol),

sulpiryd (sulpiryd), risperidon (rispolept), olanzepinę

(zyprexa), amisulpiryd (solian), kwatiepinę (seroquel)

Mechanizm receptorowego działania

atypowych leków antypsychotycznych

5HT1a

5HT2A

5HT2C

5HT3

5HT6

5HT7

D4

D3

D2

D1

a1

a2

H1

M1

NEUROLEPTYKI

ATYPOWE-wybrane

-RISPERIDON
-OLANZAPINA
-KWETIAPINA
-KLOZAPINA
-ZIPRAZIDON
-AMISULPIRYD
-ZOTEPINA

lek

cechy typowe

objawy niepożądane

klozapina

Skuteczny w 25-50%
przypadków w terapii
psychoz lekoopornych
na typowe leki
antypsychotyczne

Poważne powikłanie u
co setnej osoby
przyjmującej ten lek:
uszkodzenie szpiku
kostnego – dlatego
konieczność kontroli
krwi w wyznaczonych
terminach; początkowo
duża senność

amisulpiryd

Działanie
antydepresyjne obok
antypsychotycznego,
silny wpływ na objawy
ubytkowe

U części kobiet
przyjmujących ten lek
mogą się pojawić
zaburzenia
miesiączkowania
miesiączki

risperidon

W porównaniu z innymi
lekami powoduje
niewielkie tylko
zaburzenia poznawcze

Pomimo, że jest lekiem
nietypowym mogą po
nim występować objawy
pozapiramidowe

olanzapina

Zrównoważony wpływ
na objawy wytwórcze i
ubytkowe, zwykle
stosuje się lek tylko raz
dziennie, wieczorem

Senność i wzrost wagi w
początkowym okresie
terapii

Klozapina

KLOZAPINA

• Archetyp neuroleptyków

atypowych

• Nie jest uznawana za lek

pierwszego wyboru przy

pierwszym epizodzie

• Jest skuteczna w opornych

psychozach (30-50%)

• Zmniejsza objawy TD
• Może powodować aganulocytozę

(0.5-2%)

• Wymaga monitorowania obrazu

białokrwinkowego (
1 w tyg/18 tyg a następnie co

2tyg)

• Obniża próg

drgawkowy

• Może dawać wzrost

wagi

• Ślinotok,

szczególnie w nocy

może być uciążliwy

• Leczenie

rozpoczynać w

warunkach

szpitalnych

• Działania niepożądane:

– Agranulocytoza
– Drgawki
– Sedacja
– Ortostatyczne spadki ciśnienia
– Działanie cholinoltyczne
– Nadmierne ślinienie
– Wzrost masy ciała
– Zawroty głowy
– Tachykardia

KLOZAPINA

Risperidon

Główne cechy risperidonu

• Pożyteczny do terapii

pobudzenia u chorych

z chorobą afektywną

dwubiegunową i

pacjentów z demencją,

• powoduje wzrost

poziomu prolaktyny

• Dawko-zależnie

wywołuje EPS

• Niższy wzrost wagi

niż przy innych

lekach AP

• Posiada formę depot

Działania niepożądane
– pobudzenie/lęk/bezsenno

ść

– Nadmierna senność/ort.

spadki ciś./zawroty

– Odruchowa tachykardia
– zaburzenia

miesiączkowania/

mlekotok

– Zaburzenia seksualne
– Low anticholinergic

load

– Dawko-zależnie wywołuje

EPS

OLANZAPINA

– Działanie p/psychotyczne porównywalne do

klasycznych neuroleptyków

– Powoduje nieznaczne, krótkotrwałe

wydzielanie prolaktyny

– -wpływa korzystnie na zaburzenia

nastroju

– Redukuje objawy negatywne
– Rzadko objawy pozapiramidowe
– Może powodować podwyższenie transaminaz,

hiperglikemie, dyslipidemię

OLANZAPINA

– Działania niepożądane,
dawko-zależna:

–senność
–wzrost apetytu, wzrost wagi

ciała

–ortostatyczne spadki

ciśnienia

–działania cholinolityczne
–akatyzja

KWETIAPINA

– Niski potencjał wywoływania EPS –

przydatna u chorych z choroba

Parkinsona i pacjentów starszych

– Słaby potencjał antycholinergiczny
– Słaby potencjał drgawkotwórczy
– W wysokich dawkach może powodować

zaćmę

– Wywołuje sedację i obniżenie ciśnienia
– Może powodować wzrost TG i

cholesterolu

KWETIAPINA

– Działania niepożądane

•Przejściowe ortostat. spadki

ciśnienia

•Sedacja/ zawroty głowy
•Wzrost masy ciała
•Może zmieniać glikemii
•Niski potencjał w wywoływaniu EPS
•Niski potencjał w wywoływaniu

wzrostu prolaktyny

ZIPRAZIDON

– Unikalny profil wiązania
– Działanie p/psychotyczne porównywalne

do klasycznych neuroleptyków

– Działa silnie p/lękowo, poprawia

nastrój i aktywność

– Redukuje objawy pozapiramidowe
– Poprawia funkcje kognitywne
– Nie powoduje przrostu masy ciała
– Może powodować wydłużenie odcinek QT

ZIPRAZIDON

Działania niepożądane

• Sedacja, zawroty

głowy

• Niepokój/akatyzja
• Ortostatyczne

spadki ciśnienia

• Wydłużenie odcinak

QT

P/wskazania

• Zaburzenia

przewodnictwa w m.

sercowym

• Świeży zawał serca
• Zastoinowa

niewydolność krążenia

• Zaburzenia

elektrolitowe

• Jednoczesne podawanie

innych leków

wydłużających QT

Haloperidol

Haloperidol

Clozapine

Klozapina

Risperidon

Risperidon

Olanzapine

Olanzapina

Quetiapine

Kwetiapina

Ziprasidon

Ziprasidon

5HT2A

5HT2A

D2

D2

D1

D1

Alpha 1

Alpha 1

Musc

Musc

H1

H1

5HT1A (agonist)

5HT1A (agonista)

Casey 1994

Casey 1994

Neuroleptyki atypowe

NEUROLEPTYKI –DZIAŁANIA

NEUROLEPTYKI –DZIAŁANIA

NIEPOŻĄDANE

NIEPOŻĄDANE

KLASYCZNE

KLASYCZNE

NEUROLEPTYKI KLOZAPINA

NEUROLEPTYKI KLOZAPINA

RISPERIDON

RISPERIDON

OLANZAPINA

OLANZAPINA

KWETIAPINA

KWETIAPINA

Sedacja

+ do +++ +++

+

++

++

EPS

+ do +++ 0

+

0 to + 0

cholinolit. efe.

+ do +++

+++

0

+ do ++

0 to +

przyrost masy

+

++++

+

+++

++

Prolaktyny

+ to ++ 0

+ do ++ +/-

0

AST/ALT

+

+

0

0 do+ +

Ortostatyczne
Spadki ciśn.

+ do +++

+++

++

+

++

wydłużenie QT

+/-

+

0

0

0

Agranulocytoza

0

+++

0

0

0

Dyskinezy późn

+++ 0

+?

+?

?

Porównanie innych objawów
ubocznych w grupie atypowych
leków antypsychotycznych

klozapina

risperido

n

olanzapina

kwatiepina

amisulpiryd

hipotonia

+ -

+++

+

+

+

0

sedacja

+++

(+)

+

+

(+)

QT-prolong.

0 - +

0 - +

0

0 - +

0

obj. anty-
cholinergiczn

e

+++

0

+

0 - +

0

agranulocytoz

a

+++

0

0

0

0

wzrost PL

0

0 -

++

+

0 -

++

+++

wzrost wagi

+++

+

+ ddi

+

(+)

blokada nosa

0 - +

0 - +

0 -

++

0

0

Wg. M. Rzewuskiej

Wg. M. Rzewuskiej

Wg. M. Rzewuskiej

Wg. M. Rzewuskiej