Leki antypsychotyczne
Leki antypsychotyczne
Schiz
Schiz
of
of
renia
renia
• 1% populacji jest dotyknięty
problemem schizofrenii
• początek: zwykle pomiędzy
15-30 rokiem życia
- faza ostra
Jest to faza w której pacjent wykazuje
wyraźne objawy psychotyczne.
- faza stabilizacji
w czasie tej fazy dochodzi do stopniowej
redukcji objawów ostrych.
- faza remisji
Jest to faza w której objawy psychotyczne
są minimalne lub nieobecne
Schizofrenia
Schizo
Schizo
f
f
renia
renia
-objawy
-objawy
• Objawy pozytywne
-urojenia
-omamy
-zniekształcenie funkcji językowych i
komunikacyjnych
-zdezorganizowana mowa
-zdezorganizowane zachowanie
-zachowania katatoniczne
-pobudzenie
• Objawy negatywne:
-bladość afektywna
-wycofanie emocjonalne
-wycofanie socjalne
-pasywność, apatia
-zaburzenia myślenia abstrakcyjnego
-brak spontaniczności
-myślenie stereotypowe
-alogia
-awolicja
-anhedonia
-upośledzenie uwagi
Schizo
Schizo
f
f
renia
renia
-objawy
-objawy
Markery behawioralne
• Teoria bramkowania sensomotorycznego
– Chorzy na schizofrenie mają deficyty w
bramkowaniu bodźców czuciowych
– „Przeładowanie” sensoryczne
• Chorzy na schizofrenie mają zaburzoną
habituację
• Chorzy na schizofrenie mają deficyty w
Prepulse Inhibition (PPI)
• Osłabienie fali P300
• Zburzenie ruchów podążania oka
PPI
Startle Response
Auditory Stimulus
Normals Schizophrenics
TEORIE POWSTANIA
Biolog
Biolog
iczne podłoże
iczne podłoże
powstawania schizofrenii
powstawania schizofrenii
• Uszkodzenie niektórych
obszarów mózgu
• Teoria 5-HT (LSD)
• Teoria DMPEA
• Teoria Da
• Teoria glutaminergiczna
Schizofrenia a
uszkodzenia mózgu
Przyczyna czy skutek ?
• Waga mózgów osób chorych na Sch.stanowi
około 95%wagi mózgu osób zdrowych
• Osoby chore na Sch. Często mają
poszerzone komory mózgu
• Obserwuje się ubytki komórek w korze,
ciele migdałowatym, wzgórzu, jądrze
półleżącym i hipokampie
• Rozległość uszkodzeń koreluje jedynie z
objawami negatywnymi
“Normal” brain
Schizophrenic brain
Schizofrenia- 5-HT
• LSD może wywoływać halucynacje.
– LSD hamuje przekąźnictwo serotoninergiczne
– Główne zaburzenia wywołane podaniem LSD wiążą
się głównie z halucynacjami perceptualnymi,
bez zaburzeń myślenia
– LSD wywołuje głównie halucynacje wzrokowe,
Chorzy na Sch. Mają przewagę halucynacji
słuchowych
– Chorzy na Sch. przyjmujący LSD, ściśle
rozróżniają stan psychozy i stan po przyjęciu
LSD
• 5-HT antagoniści nie są halucynogenni,
• 5-HT agoniści nie są dobrymi
antypsychotykami
Schizofrenia-Glutaminian
• Antagoniści receptora NMDA posiadają
właściwości psychozomimetyczne
(ketamina, PCP)
– PCP służy do modelowania schizofrenii aw
modelach zwierzęcych
• Antagoniści receptora NMDA zaostrzają
objawy u chorych z schizofrenią
• Glu pobudza neurony dopaminergiczne
• LY354740 agonista mGluR2-blokuje efekty
wywoływane przez PCP
• Może blokować zarówno objawy pozytywne
jak i negatywne.
• Nadmiar Glu uwalnianego w korze
przedczołowej (PFC)
• Symptomy negatywne korelują z nadmiarem
Glu w PFC
• Glu prowadzi do DA
• Symptomy pozytywne korelują z nadmiarem
DA w mezolimbicznym szlaku
dopaminergicznym
• Obniżenie DA w mezolimbicznym szlaku
blokuje powstawanie objawów wytwórczych
Schizofrenia-Glutaminian
Schizofrenia-Dopamina
• Agoniści-DA; mogą wywoływać wystąpienie
psychozy
• L-DOPA pogarsza symptomy. Chorzy na
Parkinsona przyjmujący L-DOPA doznają
czasami halucynacji
• U chorych leczonych neuroleptykami mogą
wystąpić pozapiramidowe działania
niepożądane pod postacią objawów
parkinsonowskich
• Nuroleptyki—leki klinicznie skuteczne
są antagonistami receptorów DA (D2)
a-szlak
nigrostriatialn
y
b-szlak
mezolimbiczn
y
c-szlak
mezokortykal
ny
d- szlak
guzkowo-
lejowy
Deficit
Deficit
prefrontal
prefrontal
DA
DA
Hypostimulati
Hypostimulati
on
on
DA receptors
DA receptors
Negative
Negative
symptoms
symptoms
& cognitive
& cognitive
impairment
impairment
Excess
Excess
subcortical
subcortical
DA
DA
Hyperstimulatio
Hyperstimulatio
n
n
DA receptors
DA receptors
Positive
Positive
symptoms
symptoms
Dopamina- Receptory
• 5 typów: D1, D2, D3, D4, D5
• Wszystkie metabotropowe
• Receptory D1 i D5 –
pobudzające (cAMP)
• D2, D3 D4 -hamujące (cAMP)
• Objawy negatywne związane są z
hipofunkcją układu DA w korze
przedczołowej (mniejsze stężenie
zewnątrzkomórkowej DA)
• Objawy wytwórcze są wynikiem
zwiększonej aktywności w układzie
limbicznym (zwiększone stężenie
zewnątrzkomórkowej DA)
Zachwianie równowagi pomiędzy
Zachwianie równowagi pomiędzy
korowym i podkorowym układem
korowym i podkorowym układem
DA
DA
Interakcje
DA/glutaminian/GABA
• Wykazanie psychozomimetycznych właściwości
związków blokujących receptory NMDA
(fencyklidyna, ketamina, dizocylpina) stało się
argumentem przemawiającym za koncepcją wiążącą
patomechanizm schizofrenii z obniżeniem funkcji
układuglutaminergicznego.
- Unerwienie
DA/glutaminian/GABA
kory czołowej
i jąder limbicznych, oraz receptory
glutaminianergiczne NMDA i nie-NMDA, pełnią
podstawową rolę w regulacji przepływu
informacji i pobudzenia emocjonalnego
A.Carlsson
NAA
mRNA GAD67
mRNA BDNF
Stężenie NAA (acetylo L-
asparaginianu)
mRNA dla GAD67
mRNA dla BDNF (czynnik
wzrostu pochodzenia
mózgowego)
Zmiany na
poziomie
molekularnym w
korze czołowej
Zwiększona wrażliwość
na agonistów DA i
ketaminę
Nadaktywność ruchowa
wywołana podaniem
amfetaminy, apomorfiny,
dizocylpiny i fencyklidyny
Zmniejszenie katalepsji
po haloperidolu
Reakcja
wywołana przez
określone
substancje
Zwiększona wrażliwość
na stres
Deficyty reakcji PPI, LI,
bramkowania
sensomotorycznego i
pamięci operacyjnej
Zaburzenia socjalne
Nadpobudliwość ruchowa
Nasilenie stereotypii
Deficyty reakcji PPI, LI,
bramkowania
sensomotorycznego i
pamięci operacyjnej
Zaburzenia socjalne
Objawy
behawioralne
Wg B.Lipska i D. Weinberger, Neuropsychopharmacology 2000, 23.
ETIOLOGIA
uszkodzenia DNA, ekspresja genów, wirusy, toksyny, sposób
odżywiania, uszkodzenia okołoporodowe, czynniki psychiczne
PATOFIZJOLOGIA
zaburzenia procesów zachodzących w czasie rozwoju mózgu od
poczęcia do wczesnego okresu młodości
tworzenie połączeń neuronalnych, migracja neuronów,
synaptogeneza, apoptoza
ZMIANY ANATOMICZNE I FUNKCJONALNE W
KOMUNIKACJI NEURONALNEJ
rezultat: brak kontroli kory mózgu nad obszarami podkorowymi
(osłabienie procesów hamowania, obserwuje się zmniejszony
metabolizm w korze), wystąpienie sensytyzacji
DŁUGOTRWAŁA SENSYTYZACJA :
pogorszenie procesów poznawczych (pamięć, uwaga, emocje)
SYMPTOMY
SCHIZOFRENII :
halucynacje, przywidzenia, symptomy negatywne,
zaburzenia mowy
Wg N. C. Andreasen, Brain Res., Rev 31,
2000
L
L
eki antypsychotyczne
eki antypsychotyczne
• Leki antypsychotyczne (dawniej
neuroleptyki)
• Ich podanie skutkuje ustępowaniem objawów
psychozy
• Redukują głównie objawy wytwórcze psychozy;
w mniejszym stopniu wpływają one na inne
objawy
• Przyjmowane dłużej stabilizują stan
psychiczny i zmniejszają ryzyko nawrotu
psychozy
Jak dzielą się leki
antypsychotyczne?
–leki typowe (klasyczne)
–leki atypowe
Mechanizm receptorowego działania
Mechanizm receptorowego działania
typowych leków antypsychotycznych
typowych leków antypsychotycznych
D2
a1
H1
M1
leki antypsychotyczne
-
-
EPS
EPS
• rozwój tzw. zespołów
pozapiramidowych (EPS).
• Pojawiają się najczęściej
przy przewlekłyma
przyjmowaniu tych leków lub
przy wzroście dawki
zespół pozapiramidowy
jego objawy
Zespół Parkinsona
Drżenie (zwykle rąk, głowy),
sztywność mięśniowa,
bradykineza
Dystonia
Nagłe skurcze mięśni, np.
wyginanie szyi, gwałtowne
zwracanie oczu do góry, a
nawet skurcze utrudniające
przełykanie
Akatyzja
Niemożność usiedzenia czy
ustania w miejscu, tzw. Zespół
„niespokojnych nóg”
Dyskinezy późne
Dziwne, rytmiczne
niekontrolowane ruchy,
najczęściej w obrębie twarzy,
ciągłe ruchy warg (tzw. zespół
królika), rytmiczne ruchy
językiem
Kliniczne przejawy
aktywności dopaminergicznej
kontrola
układu
krążenia
EP
S
funkcje
poznawcze
i wykonawcze
patogeneza
depresji?
Dopamina
Neurologiczne
działania niepożądane
• Wtórne objawy negatywne
• Parkinsonizm
• Dystonia
• Akatyzja
• Złośliwy zespół neuroleptyczny
(NMS- Neuroleptic Malignant
Syndrome)
• Dyskinezy późne (TD- Tardive
Dyskinesia)
Neurologiczne
działania niepożądane
Wtórne objawy
negatywne
-bladość afektywna
-wycofanie emocjonalne
-pasywność, apatia
-alogia
-awolicja
-itd.
Zespół parkinsonowski
– wzmożenie
napięcia
mięśniowego
– bradykineza,
– drżenie
Neurologiczne
działania niepożądane
Dystonia
głównie u przewlekle
leczonych, po nagłym
odstawieniu lub nagłym
zmniejszeniu dawki
-zaburzenie ruchowe:
-napadowe skurcze
toniczne mięśni
posturalnych ciała
Akatyzja
-przymusowy
niepokój
ruchowy
Neurologiczne działania
niepożądane
Złośliwy zespół neuroleptyczny
• Stan zagrożenia życia,
• zahamowanie ruchowe, stan osłupienia ze zwiększeniem napięcia
mięśni szkieletowych (katalepsja),
• pojedyncze ruchy mimowolne,
• drżenia,
• hipertermia,
• częstoskurcz, tachypnoë,
• wahania ciśnienia krwi,
• zaburzenia ze strony układu autonomicznego:(zaczerwienienie
twarzy, poty, ślinotok)
• zaburzenia świadomości włącznie ze śpiączką,
• zwiększenie liczby leukocytów,
• zaburzenia elektrolitowe
Dyskinezy późne
• Dziwne, rytmiczne niekontrolowane
ruchy, najczęściej w obrębie
twarzy, ciągłe ruchy warg (tzw.
zespół królika), rytmiczne ruchy
językiem
• Najczęściej nieodwracalne
• Lepiej zapobiegać ich wystąpieniu
Nieneurologiczne
działania niepożądane
•kardiotoksyczność (wpływ na
kanały wapniowe)
•Ortostatyczne spadki ciśnienia
(Alfa 1)
•Zmiany barwnikowe siatkówki-
chlorpromazyna, tioridazyna
•fotowrażliwość
•Wzrost wagi ciała (Histamina)
•sedacja (Histamin, Ach)
Nieneurologiczne
działania niepożądane
•Objawy cholinolityczne
•Hiperprolaktynemia/
dysfunkcje seksualne (DA
blokada)
•Obniżenie progu
drgawkowego
•Polidypsja/ Hiponatremia
Wg. M. Rzewuskiej
Wg. M. Rzewuskiej
Wg. M. Rzewuskiej
Wg. M. Rzewuskiej
Leki antypsychotyczne
typowe (klasyczne)
Leki antypsychotyczne
atypowe (Nowsze)
Wpływają głównie na
redukcję objawów
wytwórczych
Wpływają w większym
stopniu, niż leki typowe, na
redukcję objawów
ubytkowych i objawów
dezorganizacji
Ich skuteczność jest
związana głównie z ich
wpływem na receptory
dopaminowe
Ich szeroki profil działania
(a więc wpływ na
ustępowanie różnych typów
objawów) wiąże się z tym, że
wpływają one również na
inne neuroprzekaźniki, np.
serotoninę
Powodują typowe objawy
uboczne – tzw. objawy
pozapiramidowe
Powodują objawy
pozapiramidowe o
niewielkim nasileniu, lub
nie powodują ich w ogóle
Neuroleptyki –mechanizm działania
Neuroleptyki –mechanizm działania
D2-BLOKADA
Antypsychotyczny, antymaniakalny; EPS
AChM -BLOKADA
objawy cholinolityczne;ogranicza EPS
H1 -BLOKADA
Sedacja, wzrost masy ciała
NA 1 -BLOKADA
ortostatyczne spadki ciśnienia, sedacja
NA 2 -BLOKADA
efekt antydepresyjny
5-HT2A -BLOKADA
zmniejsza EPS; wzrost ilości snu
wolnofalowego, poprawa nastroju ?
5-HT2C-BLOKADA
wzrost masy ciała, poprawa nastroju ?
Atypowe leki
antypsychotyczne
• Zostały wprowadzone w latach 70
• wywołują znacznie mniej objawów
pozapiramidowych (EPS, TD)
• Wpływają w znaczący sposób na objawy
negatywne
• Silnie blokują 5HT2
• Większa skuteczność w opornych
psychozach
Niektóre stosowane w Polsce : klozapinę (leponex, klozapol),
sulpiryd (sulpiryd), risperidon (rispolept), olanzepinę
(zyprexa), amisulpiryd (solian), kwatiepinę (seroquel)
Mechanizm receptorowego działania
atypowych leków antypsychotycznych
5HT1a
5HT2A
5HT2C
5HT3
5HT6
5HT7
D4
D3
D2
D1
a1
a2
H1
M1
NEUROLEPTYKI
ATYPOWE-wybrane
-RISPERIDON
-OLANZAPINA
-KWETIAPINA
-KLOZAPINA
-ZIPRAZIDON
-AMISULPIRYD
-ZOTEPINA
lek
cechy typowe
objawy niepożądane
klozapina
Skuteczny w 25-50%
przypadków w terapii
psychoz lekoopornych
na typowe leki
antypsychotyczne
Poważne powikłanie u
co setnej osoby
przyjmującej ten lek:
uszkodzenie szpiku
kostnego – dlatego
konieczność kontroli
krwi w wyznaczonych
terminach; początkowo
duża senność
amisulpiryd
Działanie
antydepresyjne obok
antypsychotycznego,
silny wpływ na objawy
ubytkowe
U części kobiet
przyjmujących ten lek
mogą się pojawić
zaburzenia
miesiączkowania
miesiączki
risperidon
W porównaniu z innymi
lekami powoduje
niewielkie tylko
zaburzenia poznawcze
Pomimo, że jest lekiem
nietypowym mogą po
nim występować objawy
pozapiramidowe
olanzapina
Zrównoważony wpływ
na objawy wytwórcze i
ubytkowe, zwykle
stosuje się lek tylko raz
dziennie, wieczorem
Senność i wzrost wagi w
początkowym okresie
terapii
Klozapina
KLOZAPINA
• Archetyp neuroleptyków
atypowych
• Nie jest uznawana za lek
pierwszego wyboru przy
pierwszym epizodzie
• Jest skuteczna w opornych
psychozach (30-50%)
• Zmniejsza objawy TD
• Może powodować aganulocytozę
(0.5-2%)
• Wymaga monitorowania obrazu
białokrwinkowego (
1 w tyg/18 tyg a następnie co
2tyg)
• Obniża próg
drgawkowy
• Może dawać wzrost
wagi
• Ślinotok,
szczególnie w nocy
może być uciążliwy
• Leczenie
rozpoczynać w
warunkach
szpitalnych
• Działania niepożądane:
– Agranulocytoza
– Drgawki
– Sedacja
– Ortostatyczne spadki ciśnienia
– Działanie cholinoltyczne
– Nadmierne ślinienie
– Wzrost masy ciała
– Zawroty głowy
– Tachykardia
KLOZAPINA
Risperidon
Główne cechy risperidonu
• Pożyteczny do terapii
pobudzenia u chorych
z chorobą afektywną
dwubiegunową i
pacjentów z demencją,
• powoduje wzrost
poziomu prolaktyny
• Dawko-zależnie
wywołuje EPS
• Niższy wzrost wagi
niż przy innych
lekach AP
• Posiada formę depot
Działania niepożądane
– pobudzenie/lęk/bezsenno
ść
– Nadmierna senność/ort.
spadki ciś./zawroty
– Odruchowa tachykardia
– zaburzenia
miesiączkowania/
mlekotok
– Zaburzenia seksualne
– Low anticholinergic
load
– Dawko-zależnie wywołuje
EPS
OLANZAPINA
– Działanie p/psychotyczne porównywalne do
klasycznych neuroleptyków
– Powoduje nieznaczne, krótkotrwałe
wydzielanie prolaktyny
– -wpływa korzystnie na zaburzenia
nastroju
– Redukuje objawy negatywne
– Rzadko objawy pozapiramidowe
– Może powodować podwyższenie transaminaz,
hiperglikemie, dyslipidemię
OLANZAPINA
– Działania niepożądane,
dawko-zależna:
–senność
–wzrost apetytu, wzrost wagi
ciała
–ortostatyczne spadki
ciśnienia
–działania cholinolityczne
–akatyzja
KWETIAPINA
– Niski potencjał wywoływania EPS –
przydatna u chorych z choroba
Parkinsona i pacjentów starszych
– Słaby potencjał antycholinergiczny
– Słaby potencjał drgawkotwórczy
– W wysokich dawkach może powodować
zaćmę
– Wywołuje sedację i obniżenie ciśnienia
– Może powodować wzrost TG i
cholesterolu
KWETIAPINA
– Działania niepożądane
•Przejściowe ortostat. spadki
ciśnienia
•Sedacja/ zawroty głowy
•Wzrost masy ciała
•Może zmieniać glikemii
•Niski potencjał w wywoływaniu EPS
•Niski potencjał w wywoływaniu
wzrostu prolaktyny
ZIPRAZIDON
– Unikalny profil wiązania
– Działanie p/psychotyczne porównywalne
do klasycznych neuroleptyków
– Działa silnie p/lękowo, poprawia
nastrój i aktywność
– Redukuje objawy pozapiramidowe
– Poprawia funkcje kognitywne
– Nie powoduje przrostu masy ciała
– Może powodować wydłużenie odcinek QT
ZIPRAZIDON
Działania niepożądane
• Sedacja, zawroty
głowy
• Niepokój/akatyzja
• Ortostatyczne
spadki ciśnienia
• Wydłużenie odcinak
QT
P/wskazania
• Zaburzenia
przewodnictwa w m.
sercowym
• Świeży zawał serca
• Zastoinowa
niewydolność krążenia
• Zaburzenia
elektrolitowe
• Jednoczesne podawanie
innych leków
wydłużających QT
Haloperidol
Haloperidol
Clozapine
Klozapina
Risperidon
Risperidon
Olanzapine
Olanzapina
Quetiapine
Kwetiapina
Ziprasidon
Ziprasidon
5HT2A
5HT2A
D2
D2
D1
D1
Alpha 1
Alpha 1
Musc
Musc
H1
H1
5HT1A (agonist)
5HT1A (agonista)
Casey 1994
Casey 1994
Neuroleptyki atypowe
NEUROLEPTYKI –DZIAŁANIA
NEUROLEPTYKI –DZIAŁANIA
NIEPOŻĄDANE
NIEPOŻĄDANE
KLASYCZNE
KLASYCZNE
NEUROLEPTYKI KLOZAPINA
NEUROLEPTYKI KLOZAPINA
RISPERIDON
RISPERIDON
OLANZAPINA
OLANZAPINA
KWETIAPINA
KWETIAPINA
Sedacja
+ do +++ +++
+
++
++
EPS
+ do +++ 0
+
0 to + 0
cholinolit. efe.
+ do +++
+++
0
+ do ++
0 to +
przyrost masy
+
++++
+
+++
++
Prolaktyny
+ to ++ 0
+ do ++ +/-
0
AST/ALT
+
+
0
0 do+ +
Ortostatyczne
Spadki ciśn.
+ do +++
+++
++
+
++
wydłużenie QT
+/-
+
0
0
0
Agranulocytoza
0
+++
0
0
0
Dyskinezy późn
+++ 0
+?
+?
?
Porównanie innych objawów
ubocznych w grupie atypowych
leków antypsychotycznych
klozapina
risperido
n
olanzapina
kwatiepina
amisulpiryd
hipotonia
+ -
+++
+
+
+
0
sedacja
+++
(+)
+
+
(+)
QT-prolong.
0 - +
0 - +
0
0 - +
0
obj. anty-
cholinergiczn
e
+++
0
+
0 - +
0
agranulocytoz
a
+++
0
0
0
0
wzrost PL
0
0 -
++
+
0 -
++
+++
wzrost wagi
+++
+
+ ddi
+
(+)
blokada nosa
0 - +
0 - +
0 -
++
0
0
Wg. M. Rzewuskiej
Wg. M. Rzewuskiej
Wg. M. Rzewuskiej
Wg. M. Rzewuskiej