Maria Cioch

POSTĘPY W DIAGNOSTYCE

I LECZENIU CHORYCH

NA ZESPOŁY

MIELODYSPLASTYCZNE

Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku

Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

ZESPOŁY

MIELODYSPLASTYCZNE

Myelodysplastic Syndromes – MDS

- klonalne zaburzenia hematopoetycznej komórki

macierzystej charakteryzujące się jedno-, dwu-, lub

trójukładową cytopenią, najczęściej

bogatokomórkowym

szpikiem wykazującym morfologiczne cechy

dyshematopoezy (nieefektywnej hematopoezy) i

dużym

ryzykiem transformacji w ostrą białaczkę (śr. 30%).

NAZWY HISTORYCZNE

MDS

• Niedokrwistość oporna na leczenie
• Idiopatyczna niedokrwistość sideroblastyczna
• Niedokrwistość dysmielopoetyczna
• Stan przedbiałaczkowy
• Oligoleukemia
• Preleukemia
• Białaczka tląca
• Białaczka podostra

EPIDEMIOLOGIA MDS

• Najczęstsza choroba rozrostowa szpiku.
• Częstość występowania (Dűsseldorf): 4,4/100000/rok
• Wiek: 80% chorych w momencie ustalania diagnozy

ma

ponad 60 lat
• Płeć: M:K/3,5:1,4
• Czynniki epidemiologiczne: ekspozycja na
promieniowanie jonizujące, benzen, rozpuszczalniki
organiczne, pestycydy, leki alkilujące,

podofilotoksyny,

infekcje wirusowe

DIAGNOSTYKA MDS

• Badanie fizyczne: brak znaczących zmian narządowych
• Morfologia krwi: jedno-, dwu- lub trójukładowa cytopenia
• Badanie cytologiczne szpiku: utkanie najczęściej

bogatokomórkowe

z cechami dyshematopoezy (ocena 500 komórek) i

ewentualnie

pierścieniowatymi sideroblastami
• Badanie hist-pat szpiku: hipoplazja, włóknienie, zaburzenie
architektoniki, ALIP, nacieczenie blastami
• Badanie cytometryczne: dyssynchronia w ekspresji antygenów,
zwiększona ekspresja CD34
• Badanie cytogenetyczne: typowe dla MDS aberracje
• Badanie molekularne

MDS: różnicowanie

• Niedobór witaminy B12
• Niedobór kwasu foliowego
• Zatrucie metalami ciężkimi
• Działanie niepożądane leków (antybiotyki, leki
immunosupresyjne)
• Infekcje wirusowe (HIV)
• Przewlekłe choroby zapalne (wątroby)
• Choroby nowotworowe
• Niedokrwistość aplastyczna
• Zwłóknienie szpiku

DYSHEMATOPOEZA W

MDS

Dyserytropoeza

(co najmniej 10%

linii erytroidalnej)

Odnowa

megaloidalna,

nierównomierne

wybarwienie

cytoplazmy,

jej

wakuolizacja,

nieregularne obrysy jąder, ich fragmentacja,
erytroblasty

wielojądrzaste,

sideroblasty

pierścieniowate

Dysgranulopoez

a

(co najmniej 10%

linii

granulocytarnej)

Odnowa megaloidalna, hipo-, hipergranulacja
cytoplazmy, hipo-, hipersegmentacja jąder,
jądra

dwupłatowe

(anomalia

pseudopelgerowska)

Dysmegakariop

oeza

(co najmniej 10%

linii

megakariocytarnej)

Hipogranulacja

cytoplazmy,

mikromegakariocyty

(śr.

ok.

20

m),

megakariocyty

olbrzymie,

jądra

niesegmentowane, dwupłatowe lub nadmiernie
segmentowane, megakariocyty wielojądrzaste

CECHY DYSHEMATOPOEZY W MDS

CECHY DYHEMATOPOEZY W MDS

CECHY DYHEMATOPOEZY W MDS

ZMIANY

CYTOGENETYCZNE W

MDS

 

Częstość występowania: 50% pierwotnych MDS,

80% wtórnych

I. ROKOWANIE KORZYSTNE

Kariotyp prawidłowy, 5q-, 20q-, -Y

II. ROKOWANIE POŚREDNIE

+8, pojedyncze aberracje inne niż w 1 i 3, dwie

aberracje

III. ROKOWANIE NIEKORZYSTNE

Złożone aberracje (3), różne aberracje

chromosomu 7

KLASYFIKACJA FAB MDS

(1982)

Typ MDS

k.bl. w

szpiku

p.sb. w

szpiku

k.bl. we

krwi

mn. we

krwi

RA

 5 %

 15 %

 1 %

 

RARS

 5 %

 15 %

 1 %

 

RAEB

5-20 %

 

 5 %

 

CMML

 20 %

 

 5 %

 1x10^9/l

RAEBt

 20 – 30 %

 

 5 %

 

k.bl. – komórki blastyczne; p.sb. – pierścieniowate sideroblasty; mn. – monocyty

RA – Refractory Anemia (niedokrwistość oporna na leczenie)

RARS - Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts (niedokrwistość oporna na leczenie z
pierścieniowatymi sideroblastami)

RAEB - Refractory Anemia with Excess of Blasts (niedokrwistość oporna na leczenie z
nadmiarem blastów)

CMML – Chronic Myelomonocytic Leukemia (przewlekła białaczka mielomonocytowa)

RAEBt - Refractory Anemia with Excess of Blasts in transformation (niedokrwistość oporna na
leczenie z nadmiarem blastów

w stadium transformacji)

KLASYFIKACJA WHO

MDS (2001)

1. RA (Refractory anemia)
2. RARS (Refractory anemia with ring sideroblasts)
3. RCMD (Refractory cytopenia with multilineage

dysplasia)

4. RCMD-RS (Refractory cytopenia with multilinege

dysplasia with ring sideroblasts)

5. 5q- syndrome
6. RAEB (Refractory anemia with excess of blasts)
I (blasty 5-9%)
II (blasty 10-19%)
7. MDSu (Myelodysplastic syndrome unclassifiable )

ZMIANY W

KLASYFIKACJI MDS -

WHO 2008

RCUD (Refractory Cytopenia with

Unilineage Dysplasia)

- RA (Refractory Anemia)
- RN (Refractory Neutropenia)
- RT (Refractory Thrombocytopenia)

ZESPÓŁ 5q-

• Głównie starsze kobiety
• Niedokrwistość makrocytarna
• Prawidłowa lub nieco zmniejszona liczba

granulocytów

• Prawidłowa lub nieco zwiększona liczba trombocytów
• W szpiku: duże „jednopłatowe” megakariocyty z

ekscentrycznie

położonym jądrem
• Liczba blastów < 5%
• Izolowana delecja 5q
• Rzadka transformacja w ostrą białaczkę (10%)
• Dość długie przeżycie (śr. 107 mies.)

Nowotwory

mielodysplastyczno/mieloprolifer

acyjne (MDS/MPN)

1. Przewlekła białaczka mielomonocytowa (Chronic myelomonocytic
leukemia – CMML)

- monocytoza, <20 blastów monocytoidalnych w szpiku

2. Atypowa przewlekła białaczka szpikowa (Atypical
chronic myeloid leukemia – aCML)

- leukocytoza, neutrofilia, <20% blastów w szpiku, BCR/ABL (–)

3. Młodzieńcza białaczka mielomonoctowa (Juvenile
myelomonocytic leukemia – JMML)
4. MDS/MPN niesklasyfikowana (unclassifiable – MDS/MPNu)
5. Niedokrwistość oporna na leczenie z pierścieniowatymi
sideroblastami i trombocytozą (Refractory Anemia with Ringed
Sideroblasts Associated with Marked Thrombocytosis – RARS-T)

- RARS z trombocytozą

Uszkodzenie

komórki

macierzystej

Apoptoza

Różnicowani

e

Angiogenez

a

Czynniki

immunologiczne

Mikrośrodowis

ko

Zmiany

genetyczne

MDS

PATOGENEZA MDS

ZMIANY GENETYCZNE

W MDS

 

I. Aberracje chromosomowe
II. Mutacje w pojedynczych genach
III. Zmiany epigenetyczne -

„wyciszenie”

(silencing) genów, głównie
supresorowych przez

hipermetylację

lub deacetylację DNA

ZMIANY MOLEKULARNE

W MDS

 

„WYCISZENIE” GENÓW

Hipermetylacja

Wzrost aktywności metyltransferaz DNA

(DNMTs)

Osłabienie acetylacji histonowej

Wzrost aktywności deacetylaz histonowych
(HDACs)

APOPTOZA W MDS

Nasilenie apoptozy w typach z małą blastozą

w szpiku

(RA, RARS, RCMD), jej osłabienie w miarę

progresji

MDS i transformacji w AML

· Szlak mitochondrialny
· Szlak zewnątrzmitochondrialny

TYPY EWOLUCJI MDS

1. Stałość obrazu hematologicznego połączona ze stabilną
morfologią szpiku i kariotypem
2. Spontaniczna kliniczna i cytogenetyczna remisja
3. Zniknięcie nieprawidłowości genetycznych bez

równoczesnej

poprawy obrazu hematologicznego
4. Pojawienie się niezależnych od wyjściowych, wtórnych

zmian

w kariotypie, z równoczesnym wzrostem odsetka blastów

w szpiku

5. Stabilny przebieg do momentu nagłej transformacji w

ostrą

białaczkę
6. Stopniowy, wolny wzrost odsetka blastów w szpiku, przy

stabilnym

kariotypie, aż do osiągnięcia 20%

TYPY TRANSFORMACJI

BIAŁACZKOWEJ MDS

AML t. M1 i M2 - 54% MDS
AML t. M4 – 25%
AML t. M5 – 7%
AML t. M6 – 5%
Pojedyncze przypadki transformacji w ostrą

białaczkę

bifenotypową, biklonalną lub limfoblastyczną

Beris i wsp.

PRZYCZYNY ZGONÓW

CHORYCH NA MDS

• Infekcje 24% - 45%

• Transformacja w ostrą białaczkę 12% -

33%

• Masywne krwawienie 8% - 25%

• Inne: uszkodzenie serca, wątroby

(hemochromatoza)

MIEDZYNARODOWY WSKAŹNIK

PROGNOSTYCZNY W MDS

(International Prognostic Scoring

System - IPSS)

Wskaźnik

0

0,5

1

1,5

2

Blasty w

szpiku (%)

 5

5 - 10

-

11 - 20

21 - 30

Kariotyp

 

korzystny

pośredni

niekorzyst

ny

 

 

Cytopenia

brak/jedn

o

liniowa

dwu/trzy
liniowa

 

 

 

 

Rokowanie oraz czas przeżycia w zależności

od IPSS

Grupa ryzyka

Punkty „score”

Czas przeż./Rozwój AL

(lata)

Małe ryzyko (LR)

0

5,7/9,4

Pośrednie I (IR-I)

0,5 – 1

3,5/3,3

Pośrednie II (IR-II)

1,5 – 2

1,2/1,1

Duże (HR)

 2

0,4/0,2

WSKAŹNIK PROGNOSTYCZNY ZWIĄZANY

Z KLASYFIKACJĄ WHO

(WHO Classification-Based Prognostic Scoring

System - WPSS)

0

1

2

3

Typ WHO

RA, RARS,

5q-

RCMD,

RCMD-RS

RAEB-1

RAEB-2

Kariotyp

Korzystny

Pośredni

Niekorzystny

-

Zależność od

transfuzji

Nie

Tak*

-

-

* Zależność od transfuzji: co najmniej jedna transfuzja co 8 tyg. w ciągu 4 mies.

GRUPY RYZYKA
Bardzo małe (VL: score 0)
Małe (L: score 1)
Pośrednie (I: score 2)
Duże (H: score 3-4)
Bardzo duże: (VH: score 5-6)

LECZENIE MDS

• W grupie chorych młodszych ( do 55 - 65 r.ż.)
leczeniem z wyboru jest AlloHSCT
(z mieloablacyjnym kondycjonowaniem
lub kondycjonowaniem o zredukowanej

intensywności)

• W przypadku braku dawcy lub braku zgody na
ten typ leczenia:
- próba AutoHSCT
- leczenie zachowawcze

ALLO HSCT W MDS

Zasada: Transplantacja jak najszybciej,

bez poprzedzającego leczenia

cytostatycznego

• Wyniki zależne od IPSS

• 5-letnie DFS:

LR i IR-1: 60%
IR-2: 36%
HR: 28%

LECZENIE MDS

Pacjenci starsi/w złym stanie biologicznym

z małym IPSS (LR, IR-I)

• Leczenie objawowe:

KKCZ (leki chelatujące żelazo), KKP,

małe dawki

kortykosteroidów, steroidy anaboliczne

(Danazol),

profilaktyka i leczenie infekcji

• Retynoidy:

Tretynoina (ATRA, Vesanoid)

• Cytokiny:

rhuEPO

, G-CSF

• Amifostyna (Ethyol)
• Talidomid, lenalidomid
• Surowica antylimfocytarna, antytymocytarna
• Inhibitory HDAC (kwas walproinowy, worinostat)

WSKAZANIA DO LECZENIA

CHELATUJĄCEGO ŻELAZO W

MDS

• IPSS: LR, IR-1 i czas przeżycia ≥ 5 lat
i

• ferrytyna ≥ 2000 ug/L
lub
• liczba przetoczonych jednostek KKCZ ≥ 20
lub
• kliniczne i/lub bioptyczne dowody na
spichrzanie żelaza

LEKI:

• deferoksamina (Desferal) 20-40 mg/kg sc co 12 godz, 5-7

dni w tyg. do osiągnięcia poziomu ferrytyny < 1000 ug/L

• deferasiroks (Exjade) 20 mg/kg/dobę 1x dz po
tabl 125, 250 i 500 mg

LECZENIE MDS

Pacjenci starsi z dużym IPSS (IR-II,

HR)

• Małe dawki cytarabiny
+ ATRA, + etopozyd, + mitoksantron

• Trójtlenek arsenu

• Analogi pirymidynowe o działaniu hipometylującym DNA
5-azacytydyna
5-aza-2’-deoksycytydyna

LEKI

HIPOMETYLUJĄCE

Analogi pirymidynowe – inhibitory metyltransferazy

DNA

5 azacytydyna (Vidaza)

Schemat CALGB
75 mg/m

2

/dobę sc 1 – 7, co 28 dni; TR (CR+PR+HI) 60%

5-aza-2’-deoksycytydyna (Decitabine, Dacogen)

Schemat Wijermansa i wsp.
45 mg/m

2

/dobę, w ciągłej infuzji iv, 1 – 3, TR 49%

Badane dawki: 5-120mg/ m

2

/dobę przez 3-15 dni

GŁÓWNE ZASADY

DIAGNOSTYKI I LECZENIA

MDS: podsumowanie

• Wykonanie trepanobiopsji i ocena histologiczna szpiku
(czynniki prognostyczne)
• Określenie stopnia dyshematopoezy (sideroblasty)
i liczby blastów (500 komórek)
• Badanie cytogenetyczne
• Rozpoznanie typu MDS wg WHO
• Określenie IPSS/WPSS
• Poszukiwanie dawcy szpiku dla młodszego pacjenta
• Wybór optymalnego sposobu leczenia w przypadku braku
zgody/dawcy oraz dla pacjenta starszego z

uwzględnieniem

IPSS/WPSS
• Niwelowanie ubocznych skutków leczenia (preparaty

chelatujące

żelazo)