Farmakoterapia migreny

Farmakoterapia

bólów głowy

Dagmara Mirowska-Guzel

Katedra i Zakład Farmakologii

Doświadczalnej i Klinicznej

Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

II Klinika Neurologiczna Instytutu Psychiatrii i

Neurologii

MIGRENA



Najczęstsza choroba

neurologiczna

10-15% populacji



Hemicrania, migrim, migrena



Starożytność (II w.n.e. Galen)



1790 r. Tissot



1912 r. Edward Flatau

MIGRENA



Z AURĄ



BEZ AURY (80 – 90%)

OBJAWY ZAPOWIADAJĄCE

(PRODROMALNE):

wyprzedzają ból o kilka/kilkanaście godzin

brak możliwości zapobiegania bólowi

zmiana nastroju, senność, zmiana apetytu,

drażliwość, niejasne zaburzenia wzroku

MIGRENA



BEZ AURY (80 – 90%)

4 – 72 h (dzieci krócej)

Zróżnicowane objawy

Chory budzi się z bólem głowy (migrena poranna, zwykle oporna

na leczenie doraźne) lub ból narasta w ciągu dnia

Ból zlokalizowany po

jednej stronie

(oko i skroń), stopniowo

obejmujący całą głowę lub ból

obejmujący cała głowę

początku lub rozpoczynający się od

innej okolicy niż

skroniowa

Objawy dodatkowe:

nudności / wstręt do jedzenia, wymioty

światłowstręt (fotofobia)

złe znoszenie hałasu (fonofobia)

złe znoszenie zapachów (osmofobia)

MIGRENA



BEZ AURY (80 – 90%)

4 – 72 h (dzieci krócej)

Łagodne (zachowana zdolność do codziennych zajęć, ale

ograniczona)

Średnio ciężkie (zdolność do pracy ograniczona lub

zniesiona)

Ciężkie (leżenie w łóżku, w zacienionym pokoju, w ciszy,

utrudniona samoobsługa)

Pod koniec napadu sen, po obudzeniu bez dolegliwości

lub niewielki ból

MIGRENA



Z AURĄ

Rozpoczyna się od aury (ogniskowych objawów neurologicznych):

Kilka – kilkadziesiąt minut

Odwracalna

Po jej ustąpieniu (w ciągu godziny) – ból migrenowy i inne objawy

Mroczek migoczący (scotoma scintillans) – błyszczący, drgający punkt pojawiający się w

polu widzenia i szybko rozszerzający

Błyszczące zygzaki, wstęgi, pasma

Plamiste ubytki w polu widzenia

Niedowidzenie kwadrantowe lub połowicze jednoimienne

Całkowite zaślepnięcie / upośledzenie ostrości widzenia

Jednostronne parestezje (usta, ręka, połowicze)

Zaburzenia mowy o typie afazji

MIGRENA



Połowiczoporaźna

(hemiplegiczna)



Typu podstawnego (podstawna)



Miesiączkowa



Siatkówkowa



Zespoły prekursorowe migreny

MIGRENA

STAN MIGRENOWY

Objawy utrzymują się > 72 h

MIGRENA TRANSFORMOWANA

Transformacja w codzienne bóle głowy

>80% wywołana przez nadużywanie

leków przeciwbólowych

MIGRENA

Rozpoznanie nie wymaga badań dodatkowych

(wywiad i badanie przedmiotowe!)

Ocena stanu ogólnego pacjenta (OB, morfologia, glukoza,

lipidogram, transaminazy, badanie ogólne moczu)

RTG czaszki i kręgosłupa szyjnego – niecelowe

(spondyloza szyjna u większości chorych > 40 r.ż)

EEG

– często zmiany napadowe, ale

nic nie wnoszące

Badania obrazowe

– aura inna niż wzrokowa, migrena

połowiczoporaźna, migrena transformowana,

podejrzenie procesu uciskowego lub innej choroby

organicznej oun

MIGRENA

Co najmniej 5 napadów spełniających

kryteria B-D

Napady (ataki) bólów głowy trwające 4-72 h

(nieleczone lub leczone nieskutecznie)

Ból głowy charakteryzuje się 2 lub > cechami:

jednostronne umiejscowienie bólu, pulsujący

charakter, średnie lub znaczne nasilenie, nasilanie się

pod wpływem rutynowej aktywności fizycznej lub

unikania takiej aktywności

W czasie bólu głowy występują co najmniej: nudności

i/lub wymioty, fotofobia i fonofobia

Brak danych wskazujących na inną przyczynę bólu

MIGRENA

ETIOPATOGENEZA nadal niewyjaśniona

Zaburzenie uwarunkowane genetycznie (wielogenowo)

Występowanie rodzinne

Kobiety częściej niż mężczyźni

I faza (aura) – hipoperfuzja kory mózgu, szerząca się

depresja korowa

II faza (ból) – rozszerzenie naczyń oponowych i

zwiotczenie ich ściany (tętniący ból)

III faza – neurogenny obrzęk mózgu wokół naczyń

(mediatory zapalenia: substancja P, białko zależne od genu dla kalcytoniny,

neurokinina, noradrenalina, neuropeptyd, syntaza NO, prostaglandyny)

MIGRENA



ZWALCZANIE NAPADU



PROFILAKTYKA



UNIKANIE CZYNNIKÓW

PROWOKUJĄCYCH



EDUKACJA (słuchać, badać,

wyjaśniać, uspokajać;

badać, wyjaśniać, leczyć,

wyjaśniać …

UNIKANIE NAPADÓW



REGULARNY RYTM PRACY I ODPOCZYNKU



DNI WOLNE – NORMALNY CZAS SNU



UNIKAĆ NADMIERNYCH WYSIŁKÓW (FIZ. I PSYCHICZNYCH)



REGLARNE POSIŁKI BEZ SKŁADNIKÓW PROWOKUJĄCYCH:

np.. alkohol (czerwone wino), czekolada, wysokogatunkowe

sery, tłuste pokarmy, marynaty



OGRANICZENIE KAWY, HERBATY, LEKÓW P/BÓLOWYCH



PRAWIDŁOWA POSTAWA CIAŁA („GŁOWA DO GÓRY”)



RELAKSACJA MIĘŚNI PODCZAS PRACY



UNIKAĆ ZNACZNYCH WYSIŁKÓW FIZYCZNYCH (UPAŁY)



UNIKAĆ INTENSYWNEGO OŚWIETLENIA , HAŁASU, SILNYCH

ZAPACHÓW



ZACHOWAĆ UMIAR WE WSZYSTKIM !!!

Wytyczne EFNS

dotyczące farmakologicznego

leczenia migreny –

uaktualniony przegląd grupy

zadaniowej EFNS (Evers i wsp.,

2009)

Wytyczne EFNS dotyczące

farmakologicznego leczenia

migreny – uaktualniony przegląd

grupy zadaniowej EFNS (Evers i

wsp., 2009)



Przegląd baz danych MedLine, Science Citation

Index, Cochrane Library



Słowa kluczowe „migrena” i „aura”



Do stycznia 2009



Język angielski, niemiecki, francuski



Badania kliniczne, serie przypadków (do 5

chorych)

Skuteczne leczenie

migreny



Brak bólu po 2 godzinach



Zmniejszenie nasilenia bólu z umiarkowanego

lub dużego do niewielkiego lub całkowitego



Powtarzalna skuteczność w 2 z 3 napadów



Bez nawrotu bólu i zażywania kolejnego leku w

ciągu 24 godzin po skutecznym leczeniu (tzw.

trwałe ustąpienie bólu).

Leki przeciwbólowe



Kwas acetylosalicylowy (ASA) do 1000 mg



Ibuprofen 200 – 800 mg



Diklofenak 50 – 100 mg



Fenazon 1000 mg



Metamizol 1000 mg



Kwas tolfenamowy 200 mg



Paracetamol 1000 mg



ASA+paracetamol+kofeina>ASA+paracet

amol (lub każdy oddzielnie)

Leki przeciwbólowe



ASA dożylnie>ergotamina podskórnie



Metamizol dożylnie>placebo



Acetylosalicylan

lizyny+metoklopramid =

sumatryptan



Waldekoksyb 20 – 40 mg



ASA 1000 mg = sumatryptan 50 mg

(Kirith i wsp., Cochrane 2010)

Zapobieganie bólowi

z nadużywania

Przyjmowanie preparatów



prostych do 15 dni



złożonych do 10 dni

w miesiącu

Leki przeciwwymiotne



Zaleca się stosowanie



Brak badań prospektywnych z grupą

kontrolną przyjmującą placebo



Brak jednoznacznych danych o wyższości

stosowania leku przeciwwymiotnego i

przeciwbólowego nad stosowaniem tylko

leku przeciwbólowego (chociaż

metoklopramid znosząc nudności i wymioty

ewidentnie korzystnie wpływa na

samopoczucie chorego)



Dorośli: metoklopramid 20 mg



Dzieci: domperydon 10 mg

Alkaloidy sporyszu



Nieliczne badania kliniczne z zastosowaniem

placebo



Badania porównawcze: tryptany>alkaloidy sporyszu



Rzadsze nawroty bólu głowy u niektórych chorych



Wskazane u chorych z długimi epizodami migreny

lub regularnymi nawrotami



Winian ergotaminy (p.o), winian dihydroegotaminy

(czopki)

Alkaloidy sporyszu



Nawet stosowane w małych dawkach mogą

wywołać ból głowy z nadużywania



Nie stosować dłużej niż 10 dni w miesiącu



Działania niepożądane: nudności, wymioty,

parestezje, ergotyzm



Przeciwwskazania: choroby układu krążenia i

naczyń mózgowych, choroba Raynauda,

nadciśnienie tętnicze, niewydolność nerek,

ciąża, karmienie piersią.

Tryptany

(agoniści receptorów 5-

HT1B/1D)



Leczenie migreny



Skuteczność potwierdzona w badaniach

klinicznych z grupą placebo



Skuteczność porównywalna lub tylko nieco

większa niż ASA z metoklopramidem



Skuteczne u ok. 60% chorych, u których

nie ma poprawy po NLPZ



Sumatryptan 6 mg sc>ASA 1000 mg iv,

ale więcej działań niepożądanych



Im wcześniej tym większa skuteczność

Tryptany

(agoniści receptorów 5-

HT1B/1D)



Ograniczenie stosowania do 9 dni w

miesiącu



Wzrost ryzyka wystąpienia przewlekłego bólu

głowy jeśli stosowane>12 dni w miesiącu



Nawrót bólu u 15-40% chorych leczonych

doustnie



Skuteczna jest druga dawka



Połączenie NLPZ i tryptanu zmniejsza ryzyko

nawrotu

Tryptany

(agoniści receptorów 5-

HT1B/1D)

Poważne działania niepożądane (1/1mln)



Zawał serca, zaburzenia rytmu, udary mózgu

Przeciwwskazania



Nieleczone nadciśnienie tętnicze, choroba

wieńcowa, choroba Raynauda, udar

niedokrwienny w wywiadzie, ciąża, karmienie

piersią, ciężka niewydolność wątroby lub nerek

Nie stosować w migrenie z aurą

Tryptany

Lek

Dawka (mg)

Siła zaleceń

uwagi

Sumatryptan

(Imigran,
Sumamigren,

Cinie)

25, 50, 100 p.o.

25 (czopek)
10 i 20 mg

(aerozol

donosowy)

6 mg (s.c,)

Sumatryptan w

dawce 100 mg
jest punktem

odniesienia dla

siły działania

innych

tryptanów

Zolmitryptan

(Zomig)

2,5 i 5 mg (p.o.) A

Naratryptan

(Naratryptan)

2,5 mg (p.o.)

Działa słabiej,

ale dłużej niż

sumatryptan

Ryzatryptan

(Maxalt)

10 mg (p.o.)

Almotryptan

12,5 mg (p.o.)

Mniejsze ryzyko

dz.

niepożądanych

Eletryptan

(Relpax)

20 i 40 mg

(p.o.)

Można

zastosować 80

Frowatryptan

2,5 mg (p.o.)

Działa słabiej,

ale dłużej niż

sumatryptan
(niedostępny w

Polsce)

Porównanie tryptanów-

szybkość działania



Sumatryptan s.c. – 10 minut



Ryzatryptan i eletryptan p.o. – 30

minut



Sumatryptan, almotryptan,

zolmitryptan p.o. – 45 – 60 min



Naratryptan i frowatryptan – 4 h



Brak dowodów świadczących o

szybszym działaniu niektórych

określonych form doustnych

Porównanie tryptanów-

skuteczność



Sumatryptan s.c. – 80%

(NAJWIĘKSZE RYZYKO

NAWROTU)



Sumatryptan donosowo / doodbytniczo równie

skuteczny jak sumatryptan p.o. w dawce 50 lub 100 mg



Sumatryptan 25 mg mniej skuteczny, ale mniejsze

ryzyko działań niepożądanych



Ryzatryptan 10 mg – nieznacznie skuteczniejszy niż

sumatryptan 100 mg



Eletryptan 80 mg – najskuteczniejszy tryptan

podawany p.o.



Naratryptan i frowatryptan

– mniej skuteczne, ale

mniejsze ryzyko działań niepożądanych, dłuższy czas

do ujawnienia efektu (

NAJMNIEJSZE RYZYKO NAWROTU

)

Inne leki



Kwas walproinowy iv 300 – 800 mg



Flunaryzyna iv

Mała wiarygodność, nie zalecane



Tramadol w skojarzeniu z

paracetamolem

Brak badań z randomizacją; opioidy i

leki uspokajające niezalecane

Profilaktyka migreny

Rozważyć jeśli napady migreny:



Znacząco pogarszają jakość życia albo

poważnie utrudniają wypełnianie

obowiązków zawodowych lub szkolnych



Występują 2 razy w miesiącu lub częściej



Nie ustępują pod wpływem leczenia

doraźnego



Współistnieją z częstymi, bardzo długimi

lub uciążliwymi aurami

Profilaktyka migreny (1)

Lek

Dawka

dobowa (mg)

Siła zalecenia

Metoprolol

Propranolol

50 – 200

40 – 240

Flunaryzyna

5 – 10

Kwas

walproinowy

Topiramat

500 – 1800

25 – 100

Profilaktyka migreny (2)

Lek

Dawka

dobowa (mg)

Siła zalecenia

Amitryptylina

Wenlafaksyna

50 – 150

75 – 150

Naproksen

2x250 - 500

Lepiężnik

2x75

Bisoprolol

5 - 10

Profilaktyka migreny (3)



Kwas

acetylosalicylowy



Gabapentyna



Magnez



Wrotycz maruna



Ryboflawina



Koenzym Q



Kandesartan



Lizynopryl



Metysegrid

Siła zaleceń C –
brak
udowodnionej
skuteczności

Profilaktyka migreny (4)

FDA – rejestracja toksyny

botulinowej w profilaktyce

migreny trwającej co najmniej 4

godziny (pojedynczy epizod) 14 dni

w miesiącu

Substancje pochodzenia

naturalnego - lepiężnik

W Polsce 4 gatunki z rodzaju lepiężnik: biały, różowy, wyłysiały i
kutnerowaty

Rodzina astrowatych

Nad rzekami i potokami, porastając ich brzegi charakterystycznymi,
dużymi liśćmi podobnymi do liści łopianu; swym kształtem
przypominają też parasol.

Łacińska nazwa lepiężnika: petasites od greckiego petasos -
"parasol"

Substancje czynne: petazyna i izopetazyna

Najwyższe stężenie w korzeniach

Działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i rozkurczowe,
hamowanie syntezy leukotrienów

Uwaga na alkaloidy pirolizydynowe!

Substancje pochodzenia

naturalnego olejki

eteryczne

W aromaterapii miejscowo stosuje się olejki
rozszerzające naczynia krwionośne, takie jak:
olejek miętowy, eukaliptusowy,
kamforowy, sosnowy, świerkowy, jodłowy i
kosodrzewinowy

Brak danych potwierdzających skuteczność

Osmofobia!

Sytuacje szczególne



Stan naglący



Migrena miesiączkowa



Migrena w ciąży



Migrena u dzieci i młodzieży

Nowe metody leczenia

migreny, nowe punkty

uchwytu

Leczenie doraźne



Selektywny agonista receptorów 5-HT

(lasmiditan) i.v lub p.o

(receptory te w zakończeniach

presynaptycznychobwodowych i ośrodkowych włóknach czuciowych

nerwu trójdzielnego, nie mają wpływu zwężającego)



Agoniści CGRP (calictonin gene related

protein) olcegepant (i.v), telcagepant (p.o),

uwaga na wzrost aktywności transaminaz



Antagonizm wobec tlenku azotu



Leki podawane pozajelitowo: pozbawiony

igły wstrzykiwacz sumatryptanu (USA od I

2010), plaster jonoforetyczny

Nowe metody leczenia

migreny, nowe punkty

uchwytu

Leczenie profilaktyczne



Toksyna botulinowa (10% poprawa –
kwestia dyskusyjna)



Tonabersat – moduluje czynność ścisłych
łaczy (gap junctions) i hamuje cortical
spreading depression (CDS) w modelach
zwierzęcych (2 badania, 1 nieskuteczne, na
wyniki drugiego czekamy; perspektywa
leczenia migreny z aurą)



Antagonista rec. GABA – ADX-10 059

Nowe punkty uchwytu



Rec. 5-HT



Blokowanie CGRP za pomocą przeciwciał

lub syntetycznego oligonukleotydu

(Spiegelmeier), także blokowanie

receptorów dla CGRP



Antagoniści receptrów EP2 i EP4 dla PGE



Antagoniści receptora muskarynowego

(?)



Kanały jonowe

Napięciowe bóle głowy

Incydenty tępego bólu głowy o miernym nasileniu,
obejmującego obustronnie okolicę czołową,
skroniową, ciemieniową i czasem potyliczną

Epizodyczny versus przewlekły (15 dni w miesiącu,
180 dni w roku)

Nie nasila się pod wpływem wysiłku fizycznego

Zwykle bez przyczyny

30 minut do 7 dni

Epizodyczny – 10 ataków

Przewlekły – 6 miesięcy

Rokowanie (całkowite wyleczenie) - niepomyślne

Klasterowe bóle głowy

Jednostronny ból głowy

Znaczne, szybko narastające nasilenie (ból kłujący, rżnący,
palący)

Objawy autonomiczne po stronie bólu (łzawienie,
przekrwienie spojówek, obrzęk błony śluzowej nosa,
wzmożone pocenie skóry czoła, twarzy, górnego kwadrantu
klatki piersiowej

Stan pobudzenia ruchowego z uciskaniem / oziębianiem

Klaster (zgrupowanie) bólu – 14 dni do 1 roku

Okres bezbólowy (remisje) – 3-4 miesiące, ale mogą być lata

Ból trwa 15-80 minut (zwykle 1-1,5h), 1/2 dni do 8/dobę,
zwykle 3-4 napady/dobę

Klasterowe bóle głowy

DORAŹNIE

Wdychanie czystego tlenu – 7l/min przez 15 minut

Sumatryptan 6 mg s.c. – max 12 mg/dobę

Deksametazon iv 16 mg/dobę i malejąco doustnie

Metyloprednizolon 0,5-1 mg/dobę i malejąco doustnie

PROFILAKTYKA

Kwas walproinowy

Werapamil

Węglan litu

Przewlekłą napadowa

hemikrania

100 chorych z klasterowym bólem głowy – 1 chory

Częstość 0,0005 – 0,002% populacji

Kobiety > mężczyźni

Ból ok. 15 minut w okolicy oka, skroni, czoła z
promieniowaniem do karku i ramienia

Około 5 – 40 napadów w ciagu dnia rozłożonych
równomiernie

Po stronie bólu objawy autonomiczne

Do rozpoznania 50 napadów

INDOMETACYNA – „test indometacynowy” 150 p.o. przez
48h

Document Outline