Patofizjologia starzenia

się

©Jacek M. Witkowski

2007

WYKŁAD 20

Starzejące się społeczeństwo…

Gerontologia a geriatria

• GERONTOLOGIA –

nauka o

mechanizmach

procesu starzenia się

organizmów

• Biogerontologia
• Gerontologia społeczna

• GERIATRIA – gałąź

medycyny, zajmująca

się chorobami osób w

podeszłym wieku



Starzenie się



Starość



Zgrzybiałość



Starzejący sięstarybardzo

stary



Długowieczność, czas życia



Demografia

Jak się starzejemy – zmiany fenotypu 1



Zmiany w strukturze ciała



stopniowa utrata wysokości

ciała (rozpoczyna się już po 30
rż)



Skrócenie kończyn

dolnych (zmiany w stawach
i obniżenie wysklepienia
stóp)



Skrócenie tułowia

(pogłebienie krzywizn i
kompresja dysków
międzykręgowych)



stopniowe zmniejszenie masy

 redukcja siły mięśniowej,



Zwiększone odkładanie

tkanki tłuszczowej w jamie
brzusznej, na biodrach
(powiększenie obwodu)



Utrata elastyczności płuc,

zwiększony wysiłek oddechowy,
rozedma  zwiększony obwód

klatki piersiowej

Jak się starzejemy – zmiany fenotypu

– Zmiany w składzie

ciała:

• woda

– Młodzi mężczyźni – woda

średnio = 60% masy ciała;
zmniejszenie do 54% po
65 rż

– Młode kobiety woda średnio

= 52% masy ciała;
redukcja do 46%

• Zmiany grubości skóry

– Stopniowa redukcja po 65

rż

– Częściowo efekt akumulacji

dodatkowej tkanki
tłuszczowej wokół
narządów, a nie w tkance
podskórnej

Zależne od wieku zmiany

czynności organizmu (30 lat =

100%)

% gdy 60 % gdy

Szybkość przew. nerwowego

Metabolizm podstawowy

Rzut serca

Czynność nerek (GFR)

Nerkowy przepływ krwi

Pojemność życiowa płuc

Maksymalna pojemność oddechowa

Starzenie upośledza czynności

systemów integracyjnych

nerwowy

dokrewny

odporność

sercowo-

naczyniowy

komórki,
hormony

komórki,
neuromediatory

komórki,
cytokiny

Zmiany w jednym
z tych układów mogą
przyspieszać
starzenie się innych
i całego organizmu

proliferacja

eliminacja

całkowita

liczba komórek

Starzenie się układu nerwowego –

objawy i mechanizmy

• Zaburzenia pamięci (krótkotrwałej)

• Redukcja liczby neuronów

• Zmniejszenie zdolności poznawczych

• Zaburzenia liczby i funkcji neuronów:

– Zmniejszona szybkość przewodzenia bodźców

nerwowych (opóźnienie reakcji)

• Zaburzenia mielinizacji
• Redukcja liczby kanałów jonowych w błonach neuronów

– Zaburzenia czynności synaps
– Podwyższenie progu pobudliwości receptorów

Należy różnicować z otępieniami

patologicznymi

(chorobą Alzheimera, otępieniem na tle

miażdżycowym i t.d.), które są częste!

Starzenie się układu dokrewnego -

objawy

• Zmniejszona produkcja hormonów tropowych i

innych peptydowych – objawy niedoborowe

• Zmniejszona produkcja hormonów sterydowych

(glikokortykoidów) – podwyższone

„pogotowie zapalne”

• ale: obniżona funkcja wątroby może maskować

defekt!

• Zmniejszona produkcja melatoniny –

zaburzenia snu i regulacji rytmów

dobowych

Starzenie się układu

odpornościowego - objawy

• Wzrost zapadalności na choroby zakaźne

• Zmniejszona skuteczność szczepionek

• Wzrost zapadalności na choroby nowotworowe

• Wzrost zapadalności na choroby

autoimmunizacyjne

– Reumatoidalne zapalenie stawów jako przyspieszone

starzenie się limfocytów T

Definicje starzenia

• Stopniowy zanik zdolności

organizmu do adaptacji i do

utrzymania homeostazy,

występujący po zakończeniu

okresu rozrodczego.

• Definicja starzenia

komórkowego: zanik

zdolności komórki do

reagowania we właściwy dla

siebie sposób na bodźce i do

utrzymania homeostazy.

Definicja starzenia

replikacyjnego: zanik

zdolności komórki do wejścia w

fazę S lub jej zakończenia

(Cristofalo i Sharp 1973)

WIEK

ŁO

IŃ

MŁODOŚĆ

WIEK ŚREDNI

STAROŚĆ

Czy obecnie ludzie żyją dłużej niż

2000…200 lat temu?

• Wzrósł średni czas

przeżycia (MEDYCYNA!),

natomiast maksymalny

czas przeżycia nie zmienił

się istotnie (GENETYKA?)

• Średnie oczekiwane czasy

przeżycia osób urodzonych

obecnie w:

• Francji, San Marino, Japonii –

82.0 lat (kobiety 84.0,

mężczyżni 81.0)

• Polsce – 79.5 roku (kobiety),

73.0 lat – mężczyźni)

• Zambii, Sierra Leone – 37.0

lat

84-89

2050

Już starożytni bywali

długowieczni…

Czy wszystkie organizmy się

starzeją?

• Procesy starzenia NIE dotyczą:

• bakterii i innych Procaryota*

• organizmów haploidalnych*

• niektórych orzęsków

• komórek transformowanych nowotworowo

• Większość komórek diploidalnych podlega

procesowi starzenia **

* Uszkodzenia pojedynczych genów (kopii DNA)

brak lub nieskuteczna reperacja  śmierć

organizmu

** Uszkodzenia jednej z 2 lub więcej kopii DNA 

reperacja  wydłużenie czasu życia osobniczego

inne procesy = starzenie  śmierć

Geny starzenia się i

długowieczności

• Drożdże: LAG-1 (ang. longevity

assurance gene)

• Coenorhabditis elegans: age-1, daf i

około 10 innych genów

• Mysz: IGF-1 i 20-50 innych genów

• CZŁOWIEK - PRAWDOPODOBNIE

PONAD 1000

(7000?)

GENÓW

KONTROLUJE PROCES STARZENIA LUB

BIERZE W NIM UDZIAŁ:

Geny zawarte w chromosomach (chr. 1)

i mitochondriach:

HLA-DR7, DR11 i DR13-

długowieczność?

Apolipoproteina E-2

Inhibitor aktywatora plazminogenu

I (PAI-1)

Konwertaza angiotensyny (ACE)

ANTAGONISTYCZNY PLEJOTROPIZM?

• atleci żyją krócej

Przyspieszone starzenie się

uwarunkowane genetycznie:

•

Zespół Wernera (WRN (helikaza –

upośledzona replikacja)

•

Progeria Hutchinsona-Gilforda

(akumulacja farnezylowanej pre-laminy

A – zaburzenia podziału komórek)

•

Zespół Cockayne’a (karłowatość,

degeneracja barwnikowa siatkówki,

głuchota, niedorozwój umysłowy

•

Ataxia telangiectasia

•

Zespół Seipa (dziedziczna Iipodystrofia)

•

Zespół Downa (trisomia 21)

•

Zespół Klinefeltera

•

Zespół Turnera

Przyspieszone starzenie się poszczególnych układów.

Po co się starzejemy?

Następstwo pokoleń

↓

Dryf genetyczny

↓

Zróżnicowanie (indywidualizacja)

↓

Lepsze dostosowanie się gatunku do

środowiska

Starzenie jako zjawisko

ewolucyjne

• pojawiło się prawdopodobnie

równolegle

z rozdzieleniem komórek

rozrodczych i somatycznych, natomiast

powstaniu:

• rekombinacji DNA
• płci
• jąder komórkowych z wieloma chromosomami
• diploidii
• mejozy

Starzenie jako zjawisko ewolucyjne

(rozmnażanie się kosztuje…)

• W interesie gatunku jest

produkcja jak największej

ilości nowych osobników

(sukces proliferacyjny,

propagacja „własnego”

DNA):

• Osobniki przestające

produkować potomstwo

starzeją się lub giną (np.

łosoś atlantycki) — teoria

disposable soma

• W danym gatunku osobniki,

które wcześniej podjęły

rozród starzeją się

wcześniej, podobnie ich

potomstwo.

Genetyczno - ewolucyjne teorie i

mechanizmy starzenia

• disposable soma (osobnik jako „nosicieI” genów;

Kirkwood i Cremer 1982)

• dysdyferencjacja (zaburzona kontrola ekspresji

genów):

• m. in. zniesienie tkankowej specyfiki ekspresji, np. globina

w wątrobie i mózgu starych myszy) - Cutler 1985

• zegar biologiczny: starzenie jako dalszy,

zaprogramowany etap różnicowania:

– synteza białek hamujących proliferację

• p21

Sdi-1

; (Smith 1985, 86, 90) = p21

Cip

• statyna p57 — (Wang 1985)

• redukcja poziomu P-Rb

– skracanie telomerów - utrata około 50 bp przy każdej

replikacji (Harley 1990):

Telomeraza: enzym, który zapobiega

proliferacyjnemu starzeniu się

komórek…

 Złożona z 2 podjednostek:

kompleksu matrycy RNA

(hTERC) i podjednostki katalitycznej

odwrotnej transkryptazy (hTERT)

 Odtwarza sekwencje telomerowego

DNA (TTAGGG)



Komórki pnia



Limfocyty stymulowane Ag



Komórki nowotworowe

 Inaktywacjaskracanie

telomerówstarość

proliferacyjna limit Hayflicka

 Reaktywacja: możliwe

unieśmiertelnienie komórek 
nowotwór

Uszkodzeniowo – stochastyczne

teorie i mechanizmy starzenia

• nagromadzenie mutacji somatycznych (Szilard

1959)

• katastrofa błędów (Orgel 1963)

• nagromadzenie szkodliwych produktów

metabolizmu (lipofuscyny itp.)

• rate of Iiving (szybszy metabolizm =

krótsze życie)

• uszkodzenia wywołane przez wolne rodniki
• nieenzymatyczna glikozylacja (glikacja)

Wolne rodniki, glikacja i

starzenie

• glukoza + NH

-aminokwas (zasada azotowa)  zasada

Schiffa  produkt Amadori (amino-dezoksy fruktoza)  AGE

(Advanced Glycosylation End products)

• AGE - trwałe, powodują wewnątrz- i międzycząsteczkowe

krzyżowe kowalencyjne wiązania w:

– białkach:

• hemoglobina (cukrzyca)

• krystaliny soczewki oka (zaćma)

• kolagen (dysfunkcja i schorzenia tkanki łącznej)

• albuminy

• immunoglobuliny (zaburzenia odporności?)

• LDL (miażdżyca?)

– kwasach nukleinowych:

• wzrost częstości mutacji (insercje, delecje)

• obniżenie stopnia metylacji DNA (Holliday 1987)

Ograniczenie kaloryczne (caloric

restriction)

• Jedyna „terapia”

wydłużająca życie

Starzenie się komórek

• Starzeją się zarówno komórki dzielące się

(fibroblasty, nabłonki) jak i niedzielące się

(neurony, hepatocyty)

• A komórki pnia?

• Starzenie replikacyjne a somatyczne

• Limit Hayflicka

Mechanizmy starzenia się

komórek

• Zaburzenia syntezy i degradacji

białek:
(ale brak zaburzeń sekwencji

aminokwasów)

– Obniżenie szybkości syntezy de

novo

– Zmniejszona degradacja białek

(w tym zużytych i uszkodzonych):

• proteoliza lizosomalna (kwaśne

proteazy)

• proteoliza nielizosomalna zależna

od ubikwityny (proteasomy)

• proteoliza nielizosomalna

niezależna od ubikwityny

(proteazy cytoplazmatyczne)

• proteoliza zależna od wapnia

(kalpaina I i II)

• zaburzenia fałdowania białek

(AD)

• zaburzenia fosforylacji i zależnej

transdukcji sygnałów

KONSEKWENCJA:
GROMADZENIE NIECZYNNYCH
BIAŁEK, AGREGATÓW

Mechanizmy obniżenia aktywności

proteolitycznej w starych

komórkach

• Mechanizm 1:

• obniżona ekspresja genu (np. pepsynogen C i katepsyna D

w nabłonku żołądka)

• Mechanizm 2:

– wzrost aktywności endogennych inhibitorów, np. :

• Tkanka nerwowa: inhibitor α-1-chymotrypsyny
• Tkanka nerwowa: α-amyIoid (inhibicja proteasomów 20S w

komórkach nerwowych)

• Fibroblasty in vitro: inhibitor trypsyny
• Różne komórki — kalpastatyny.

• Mechanizm 3:

• zmiany w białkach substratowych, obniżające ich

podatność na działanie proteaz (np. obniżona proteoliza
białek cytozolu wątroby)

Jak się nie starzeć i czy można?

• Odpowiedź 1 — na teraz (aby wykorzystać

możliwości danego genotypu):

• ograniczenie kaloryczne (caloric restriction)
• antyoksydanty (α-tokoferol, witamina C...)
• DHEA i inne terapie zastępcze
• opóźnione potomstwo…

• Odpowiedź 2 — futurystyczna: terapia genowa:

• Wymiana „genów starzenia” na „alIele długowieczności”
• Wymiana chromosomów

• Reaktywacja telomerazy

• Kontrolowana aktywacja komórek pnia
• Klonowanie części zamiennych...

Katon Starszy o starości:

„Nie jest zaś

prawdopodobne, by

natura, która

wszystkie poprzednie

okresy życia

doskonale

przeprowadziła, niby

akty pięknej sztuki,

zlekceważyła, jak

niewprawny poeta,

jego akt ostatni.”

(Cyceron, Katon Starszy o starości.

wyd. Unia Wydawnicza Verum”,

Warszawa 1996)

Marcus Porcius Cato

KONIEC

Materiał chroniony prawem autorskim

autora wykładu/seminarium oraz autorów

wykorzystanych materiałów

ilustracyjnych. WYŁĄCZNIE DO UŻYTKU

WEWNĘTRZNEGO poprzez EXTRANET

Akademii Medycznej w Gdańsku!

Kopiowanie dozwolone tylko na potrzeby

nauki własnej. Umieszczanie na

prywatnych stronach WWW a także

jakiekolwiek przeróbki są pogwałceniem

praw autorskich i podlegają karze.

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31

Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Molekularnej podstawy starzenia się
Molekularnej podstawy starzenia się
STARZENIE SIE ORGANIZMU
TEORIE STARZENIA SIĘ, Pielęgniarstwo Studia
Starzenie się skóry, kosmetologia
Reaktywne formy tlenu a starzenie się organizmu
Wpływ starzenia się organizmu na żywienie człowieka
proces starzenia się skóry, Kosmetologia
Charakterystyka starzenia się, Pielęgniarstwo, Collegium Medicum, Gerontologia, Inne
2008 zaburz dzial insuliny a starzenie sie czl PHMD
Starzenie się człowieka GERONTOLOGIA, Gerontologia
Starzenie się a rozwój duchowy, psychologia religii
Starzenie się skóry jest nieuniknionym procesem postępującym w
Geriatria pomyslne starzenie sie
STARZENIE SIĘ SKÓRY
Czynniki przyspieszające i opóźniające proces starzenia się skóry
Wpływ zmian związanych ze starzeniem się na
9 J Hrynkiewicz, Polityka społeczna wobec procesu starzenia się ludności

więcej podobnych podstron

W20 Podstawy patofizjologii starzenia się

Document Outline