KOMÓRKA, TKANKA, NARZĄD

JAKO PODMIOT PATOFIZJOLOGII

©Jacek M. Witkowski

2007

©jmw '2007

2

Hierarchizacja objawów

patologicznych

• Objawy

ogólnoustrojowe

• Objawy systemowe

(układowe)

• Objawy narządowe

i/lub tkankowe

• Objawy komórkowe

• Objawy subkomórkowe

i molekularne

ZGŁASZANE PRZEZ CHOREGO
I ROZPOZNAWANE PRZEZ
LEKARZA

ROZPOZNAWANE PRZEZ
LEKARZA SPECJALISTĘ
I PATOLOGA

GŁOWNIE DOMENA BADAŃ
NAUKOWYCH (2005…)

©jmw '2007

3

Objawy ogólnoustrojowe,

np.

• Podwyższona ciepłota ciała („gorączka”), hipertermia

• Wzrost produkcji energii cieplnej przez komórki

–

Jak: wzrost produkcji i wydzielania ATP (mitochondria), przyspieszenie reakcji

katabolicznych…

–

Dlaczego: działanie sygnałów termogennych (pirogeny, hormony tarczycy…)

–

Po co? …

–

Ale też zmniejszone odprowadzanie ciepła!

• „Osłabienie” – zmniejszona zdolność do wykonywania

pracy mięśniowej, umysłowej

• Zmiana aktywności OUN

• Zmniejszona produkcja energii w postaci wysokoenergetycznych

wiązań fosforanowych w ATP

–

dlaczego: np. niedobory substratów pokarmowych lub kofaktorów

meetabolicznych (witamin, mikroelementów)

UWAGA: Są konsekwencją niewybiórczego

(uogólnionego) działania patomechanizmu(ów) na

wiele typów komórek i/lub tkanek.

©jmw '2007

4

Objawy systemowe (układowe) –

hierarchia

*

• Układ krążenia (sercowo-

naczyniowy)

• Układ nerwowy

• Układ dokrewny

• Układ odpornościowy

• Układ pokarmowy

• Układ oddechowy

• Układ wydalniczy

• Skóra i jej przydatki

• Układ rozrodczy

• Układ kostno-stawowy i mięśniowy

• Narządy zmysłów

* ze względu na ‘ważność’ układu dla osobniczego przeżycia

INTEGRACYJNE

NIEZBĘDNE
DZIAŁANIE NA
POTRZEBY CAŁEGO
ORGANIZMU

©jmw '2007

5

Objawy systemowe

(układowe) 1

• Układ krążenia (sercowo-naczyniowy)

• Wstrząs

• Nadciśnienie

• Bladość, zaczerwienienie, sinica

• Obrzęk

• Układ nerwowy

• Zaburzenia świadomości i innych wyższych

funkcji

• Zaburzenia ruchowe (porażenie, drgawki

itd.)

• Zaburzenia czuciowe

• Układ dokrewny

• Zaburzenia gospodarki węglowodanowej

• Zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej

• Układ odpornościowy

• Niedobory odporności

• Nadwrażliwość, alergie

UWAGA: Wynikają z zaburzeń działania układu jako całości

+

_

©jmw '2007

6

Objawy systemowe (układowe)

– 2

• Układ pokarmowy

• niedożywienie

– Uogólnione (wyniszczenie) lub dotyczące wybranych

składników pokarmowych

• otyłość

• Układ oddechowy

• duszność
• hiperwentylacja
• zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej

• Układ wydalniczy

• zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej
• zaburzenia równowagi wodno - elektrolitowej

• Skóra i jej przydatki

• zaburzenia równowagi wodno – elektrolitowej

(oparzenia)

• zaburzenia pigmentacji

• Układ rozrodczy

• bezpłodność

UWAGA: objawy systemowe mogą być konsekwencją zaburzeń

w więcej niż jednym układzie

+

_

©jmw '2007

7

Objawy narządowe

• Ból - boli narząd lub jego fragment (z

wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego)

• Zmiany anatomiczne (zmiana wielkości

±

, zniekształcenie)

• Zmiany czynności narządu (najczęściej

upośledzenie lub zniesienie), np.

• Anemia
• Żółtaczka
• Mocznica
• Ograniczenie zakresu ruchów w określonym stawie lub

ich zniesienie

• Zmniejszenie siły mięśnia lub grupy mięśniowej

UWAGA: Dotyczą anatomicznie określonego narządu/ów

©jmw '2007

8

Hierarchizacja

patomechanizmów

• Mechanizmy systemowe

• Patomechanizm wpływa na procesy uniwersalne,

zachodzące w większości komórek i tkanek organizmu; np.

nadmiar hormonów tarczycy (T3, T4) w chorobie Basedowa

podwyższa metabolizm tlenowy we wszystkich komórkach

• Mechanizmy narządowe i/lub tkankowe

• Patomechanizm wpływa na procesy, zachodzące w

określonym narządzie/tkance; np. w dychawicy

oskrzelowej nadmiar histaminy wydzielony w konsekwencji

alergii powoduje skurcz oskrzeli i wzrost wydzielania śluzu,

prowadząc do duszności

• Mechanizmy komórkowe

• Patomechanizm wpływa na (m. in.) transport substancji do/z

komórki, przetwarzanie substancji w komórce (metabolizm),

przetwarzanie informacji (‘transdukcja sygnałów”); np.

zaburzenia przewodnictwa nerwowego w ch. Parkinsona,

kurczliwości mięśnia sercowego i m. szkieletowych,

• Mechanizmy subkomórkowe i molekularne

• Patomechanizm wpływa na stan informacji

genetycznej zawartej w genomie w formie DNA (MUTACJE)

lub na jej wykorzystanie

+

_

©jmw '2007

9

PATOFIZJOLOGIA PRZEPŁYWU

JONÓW I WODY PRZEZ BŁONY

KOMÓRKOWE

Zaburzenia równowagi wodno-

elelktrolitowej

©jmw '2007

10

140 mM K

+

10 mM Cl

-

5 mM Na

+

100 nM Ca

2+

H

2

O

5 mM K

+

105 mM Cl

-

145 mM Na

+

1 mM Ca

2+

H

2

O

Jony są nierównomiernie rozmieszczone w i poza komórką;
homeostaty utrzymują gradienty….

środowisko
pozakomórkowe
(ECF)

cytoplaz
ma

błona
komórkowa

V

©

©jmw '2007

11

Kation w otoczce
hydratacyjnej

Na

+

Jony nie przechodzą przez fosfolipidową błonę komórkową

Anion w otoczce
hydratacyjnej

H

2

O

©

Cl-

©jmw '2007

12

H

2

O

Woda słabo przechodzi przez fosfolipidową błonę

komórkową

©

©jmw '2007

13

W wielu typach komórek szybkie

przemieszczenia jonów i H

2

O przez błonę

są warunkiem ich prawidłowej czynności

• Komórki nerwowe (impulsy) i glejowe

(odżywianie neuronów)

• Komórki mięśniowe (wszystkie typy) (skurcz)

• Komórki gruczołowe (sekrecja)

• Komórki nabłonków kanalików nerkowych

(sekrecja i absorpcja)

• Nabłonek splotu pajęczynówkowego (produkcja

CSF)

• Nabłonki dróg oddechowych (równowaga wodna)

• Limfocyty T i B....

Na

+

, K

+

, Ca

2+

,

Cl

-

,

H

2

O

...a więc konieczne są specyficzne struktury – kanały błonowe.

©jmw '2007

14

Białkowe kanały błonowe umożliwiają przejście jonów,ale
nie wody ...

10

5

-10

8

jonów/sek,

10

2

-10

4

jonów/otwarcie

©

©jmw '2007

15

Zmiana potencjału
elektrycznego
i inne zjawiska sterujące
kanałami

(Głównie w komórkach nerwowych
i mięśniowych, m.sercowy)

Ponadto, kanały
błonowe mogą być
sterowane przez:

1.Ligandy:

•Neuromediatory
•Czynniki wzrostowe
•Cytokiny
•Jony

2. Naprężenia
mechaniczne

3. Zmiany temperatury

©

©jmw '2007

16

Mechanizmy kontrolujące

gospodarkę wodno-sodową

•

Zmiany podaży i wydatkowania
płynu bezpośrednio wpływają na skład
i/lub objętość płynu pozakomórkowego
ECF

•

Odpowiednie czujniki wykrywają
zmiany stężenia jonów Na

+

lub objętości

ECF.

•

Hormony uwolnione w odpowiedzi na
sygnał czujników zmieniają wielkość
filtracji kłębuszkowej (GFR) a także
wydzielanie lub absorpcję. Mogą one
bezpośrednio wpływać na odczucia
pragnienia czy głodu.

•

Utrzymanie objętości i składu ECF
zapewnia właściwą objętość płynu
krążącego w organizmie (krwi i limfy) dla
utrzymania właściwej

perfuzji tkanek

.

+

_

©jmw '2007

17

Regulacja wydalania

nerkowego przez wielkość

pobranego Na

+

System renina-angiotensyna także w mózgu!

+

_

©jmw '2007

18

Przeciwstawne działanie ANF i

aldosteronu na kanały sodowe w

cewce zbiorczej

+

_

©jmw '2007

19

ANF hamuje wydzielanie

aldosteronu

©jmw '2007

20

Nieskompensowane zmiany wartości

stężeń we krwi oddają zaburzenia stanu

organizmu

ZDROWIE

C

H

O

R

O

B

A

C

H

O

R

O

B

A

Ś

M

IE

R

Ć

Ś

M

IE

R

Ć

NIEDOBÓR - KOMPENSACJA ODCHYLENIA - NADMIAR

PEŁNA

PEŁNA

CZĘŚCIOWA

CZĘŚCIOWA

HIPO

HIPE
R

NATREMIA (Na

+

)

KALIEMIA (K

+

)

KALCEMIA (Ca

2+

)

FOSFATEMIA (PO4

-

)

GLIKEMIA (glukoza)

VOLEMIA (V)

(zasadowica) H

+

(kwasica)

©jmw '2007

21

Zaburzenia czynności

kanałów jonowych -

kanałopatie

• Przyczyny:

Pierwotne

: mutacje genów białek

kanałowych lub genów czynników
transkrypcyjnych i/lub regulatorowych;

wtórne

:

blokowanie kanałów lub modyfikacja ich działania
przez czynniki patogenne, np. toksyny bakteryjne

•
• Skutki: nadmierny lub niewystarczający przepływ

jonów przez błonę komórkową

• Objawy patologiczne: zależne od rodzaju

zaburzenia ORAZ od dotkniętej tkanki

+

_

©jmw '2007

22

Kanałopatie kanałów Na

+

• Padaczka

• Okresowe porażenie hyperkaliemiczne

• Zespół Liddle’a

(pseudohiperaldosteronizm, dziedziczne

nadciśnienie tętnicze)-utrwalona

aktywacja

kanału w

cewkach dystalnych nefronu

• Hipoaldosteronizm rzekomy

(utrwalona

inaktywacja

kanału w cewkach dystalnych nefronu)

• Zespół długiego QT

(zaburzenia pracy serca)

+

_

©jmw '2007

23

Kanałopatie kanałów K

+

Ataksja napadowa

• Zespół rodzinnych, łagodnych drgawek

noworodkowych

• Zespół

Jervella i Lange-Nielsena (wrodzona głuchota i

zaburzenia pracy serca (napadowe migotanie komór,

długie QT)

• Izolowana wrodzona głuchota (mechanoczułe kanały w

n. Cortiego)

• Hipoglikemia hiperinsulinowa

• Zespół długiego QT

+

_

©jmw '2007

24

Kanałopatie kanałów Ca

2+

• Ataksja

napadowa

• Rodzinna

migrena

hemiplegiczna

• Wrodzona

ślepota

zmierzchowa/nocna

• Padaczka
• Hipertermia

złośliwa

• Wielotorbielowatość

nerek

+

_

©jmw '2007

25

Kanałopatie kanałów Cl

-

• Mukowiscydoza

(1:3000) - kanał chlorkowy CFTR; wykryto

1291 mutacji, ale 70-80% zachorowań związane z delecją

kodonu dla fenyloalaniny w pozycji 508

• Miotonie wrodzone Thomsena i Beckera

• Zespół Barttera

(defekt kanału chlorkowego + transportera

Na-K-2Cl w szczytowej i podstawno-bocznej części komórek

gałęzi wstępującej pętli Henlego oraz transportera Na-Cl w

cewce krętej dystalnej; przerost aparatu

przykłębuszkowego, hyperaldosteronizm, zasadowica

hipokalemiczna)

• Choroba Denta

(defekt kanału chlorkowego w cewkach

bliższych, manifestuje się białkomoczem

niskocząsteczkowym, nefrokalcynozą i kamicą nerkową,

powadzącą do mocznicy)

+

_

©jmw '2007

26

A co z H

2

O ?

©jmw '2007

27

   

The Nobel
Prize in
Chemistry
2003

"for discoveries concerning channels in
cell membranes"

"for the discovery
of water channels"

"for structural and
mechanistic studies
of ion channels"

 

              

Peter Agre

Roderick
MacKinnon

Johns Hopkins
University School
of Medicine
Baltimore, MD,
USA

Rockefeller
University, Howard
Hughes Medical
Institute
New York, NY, USA

©jmw '2007

28

Akwaporyny umożliwiają przejście wody przez błony komórkowe

P

f

<50 m H

2

O/sek, maks. P

f

>1500 m/sek

©

©jmw '2007

29

Akwaporyny – funkcja

(wybór)

• Resorpcja 150-200 l H

2

O/dobę w nerkach (mechanizm zależny

i niezależny od ADH)

• Regulacja wytwarzania i składu endolimfy w uchu wewnętrznym

(AQP 1-6) Beitz i wsp., Cell Mol Neurobiol. 2003 Jun;23(3):315-29

• Płuca - utrzymanie równowagi wodnej w pęcherzykach (AQP-3)

• Jelito cienkie – indukcja AQP-3 przez VIP

• Transport wody przez nabłonek barwnikowy siatkówki zależny

od AQP-1 utrzymuje prawidłowe ciśnienie śródgałkowe w oku,

warunkuje przymocowanie siatkówki do warstwy naczyniowej i

zapobiega obrzękowi (Stamer i wsp., Invest Ophthalmol Vis Sci.

2003 Jun;44(6):2803-8.)

©jmw '2007

30

Proponowany mechanizm działania

wazopresyny (ADH) w cewce zbiorczej (CD)

AQP-CD

- ADH (moczówka)
<50 m/s

+ ADH
>1000 m/s

5-10’

H

2

0

H

2

0

©

©jmw '2007

31

Akwaporyny w patologii

• Nefrogenna

moczówka prosta

( mutacja AQP2 Brak funkcjonalnej

AQP; utrata wrażliwości AQP na ADH?)

• Zaćma

(AQP0

Brak funkcjonalnej AQP-MIP

)

• Zespół Sjogrena

(AQP-5)

– Zaburzenia transportu AQP z cytoplazmy do błony komórkowej w

gruczołach łzowych i śliniankach

• Pneumokonioza (pylica)

niklowa płuc – nikiel Ni

2+

blokuje

akwaporynę AQP-3 w nabłonkach oskrzelików i pęcherzyków płucnych

(Zelenina i wsp., J Biol Chem. 2003 Aug 8;278(32):30037-43)

• BIEGUNKI INFEKCYJNE

(blokowanie akwaporyn w jelicie grubym

przez toksyny bakteryjne = zmniejszenie resorpcji H

2

O z mas

kałowych)

©jmw '2007

32

Rośnie rola akwaporyn w patologii…

• Neuromyelitis optica – przewlekła, zapalna,

demielinizacyjna, autoimmunologiczna choroba
OUN

• Uszkodzenie dotyczy głównie nerwów wzrokowych

i rdzenia kręgowego

• Objawy zbliżone do stwardnienia rozsianego (MS)

– trudności diagnostyczne (różnicowanie)

©jmw '2007

33

Zaburzenia pH krwi oddają zaburzenia

stanu organizmu

ZDROWIE

C

H

O

R

O

B

A

C

H

O

R

O

B

A

Ś

M

IE

R

Ć

Ś

M

IE

R

Ć

NIEDOBÓR - KOMPENSACJA ODCHYLENIA - NADMIAR

PEŁNA

PEŁNA

CZĘŚCIOWA

CZĘŚCIOWA

pH >
7.45

pH <
7.35

(zasadowica) H

+

(kwasica)

©jmw '2007

34

Przyczyny zaburzeń

kwasowości

• Oddechowe, np:

– niewydolność oddechowa, obturacja 

kwasica

– hiperwentylacja  zasadowica

• Metaboliczne

– Zaburzenia sekrecji nerkowej
– Nadmierna produkcja

+

_

©jmw '2007

35

Przykład: Zmiana pH środowiska może

wpływać na poziom ekspresji genu

dehydrogenazy rozgałęzionych ketokwasów

w komórkach nerki

Price SR et al, J Am Soc Nephrol 1998 Mar;9(3):439-43

©jmw '2007

36

Kwasica metaboliczna prowadzi do

degradacji białek w komórkach

mięśniowych

©jmw '2007

37

Konsekwencje przewlekłej kwasicy

metabolicznej

• Metaboliczne

– Nadprodukcja PTH

– Nadprodukcja glikokortykoidów

– Obniżona produkcja hormonów tarczycy

– Oporność na insulinę

– Zahamowanie produkcji 1,25(OH) cholekalcyferolu

• Kliniczne

– Anoreksja, zmęczenie, tachypnoe

– Zaburzenia wzrostu kości

– Osteopenia

– Katabolizm białek i aminokwasów w mięśniach

– Zahamowanie syntezy albumin

+

_