KOMÓRKA, TKANKA, NARZĄD

JAKO PODMIOT PATOFIZJOLOGII

2

Hierarchizacja objawów

patologicznych

• Objawy

ogólnoustrojowe

• Objawy systemowe

(układowe)

• Objawy narządowe

i/lub tkankowe

• Objawy komórkowe

• Objawy subkomórkowe

i molekularne

ZGŁASZANE PRZEZ CHOREGO
I ROZPOZNAWANE PRZEZ
LEKARZA

ROZPOZNAWANE PRZEZ
LEKARZA SPECJALISTĘ
I PATOLOGA

GŁOWNIE DOMENA BADAŃ
NAUKOWYCH (2005…)

3

Objawy ogólnoustrojowe,

np.

• Podwyższona ciepłota ciała („gorączka”)

• Wzrost produkcji energii cieplnej przez komórki

– Jak: wzrost produkcji i wydzielania ATP (mitochondria),

przyspieszenie reakcji katabolicznych…

– Dlaczego: działanie sygnałów termogennych (pirogeny, hormony

tarczycy…)

– Po co? …

• Osłabienie

• Zmiana aktywności OUN

• Zmniejszona produkcja energii w postaci

wysokoenergetycznych wiązań fosforanowych w ATP

– dlaczego: np. niedobory substratów pokarmowych lub kofaktorów

meetabolicznych (witamin, mikroelementów)

UWAGA: Są konsekwencją niewybiórczego

(uogólnionego) działania patomechanizmu(ów)

na wiele typów komórek i/lub tkanek.

4

Objawy systemowe (układowe) –

hierarchia

*

• Układ krążenia (sercowo-

naczyniowy)

• Układ nerwowy

• Układ dokrewny

• Układ odpornościowy

• Układ pokarmowy

• Układ oddechowy

• Układ wydalniczy

• Skóra i jej przydatki

• Układ rozrodczy

• Układ kostno-stawowy i mięśniowy

• Narządy zmysłów

* ze względu na ‘ważność’ układu dla osobniczego przeżycia

INTEGRACYJNE

NIEZBĘDNE
DZIAŁANIE NA
POTRZEBY CAŁEGO
ORGANIZMU

5

Objawy systemowe

(układowe) 1

• Układ krążenia (sercowo-naczyniowy)

• Wstrząs

• Nadciśnienie

• Bladość, zaczerwienienie, sinica

• Obrzęk

• Układ nerwowy

• Zaburzenia świadomości i innych wyższych

funkcji

• Zaburzenia ruchowe (porażenie, drgawki

itd.)

• Zaburzenia czuciowe

• Układ dokrewny

• Zaburzenia gospodarki węglowodanowej

• Zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej

• Układ odpornościowy

• Niedobory odporności

• Nadwrażliwość, alergie

UWAGA: Wynikają z zaburzeń działania układu jako całości

+

_

6

Objawy systemowe (układowe)

– 2

• Układ pokarmowy

• niedożywienie

– Uogólnione (wyniszczenie) lub dotyczące wybranych

składników pokarmowych

• otyłość

• Układ oddechowy

• duszność
• hiperwentylacja
• zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej

• Układ wydalniczy

• zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej
• zaburzenia równowagi wodno - elektrolitowej

• Skóra i jej przydatki

• zaburzenia równowagi wodno – elektrolitowej

(oparzenia)

• zaburzenia pigmentacji

• Układ rozrodczy

• bezpłodność

UWAGA: objawy systemowe mogą być konsekwencją zaburzeń

w więcej niż jednym układzie

+

_

7

Objawy narządowe

• Ból - boli narząd lub jego fragment (z

wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego)

• Zmiany anatomiczne (zmiana wielkości

±

, zniekształcenie)

• Zmiany czynności narządu (najczęściej

upośledzenie lub zniesienie), np.

• Anemia
• Żółtaczka
• Mocznica
• Ograniczenie zakresu ruchów w określonym stawie lub

ich zniesienie

• Zmniejszenie siły mięśnia lub grupy mięśniowej

UWAGA: Dotyczą anatomicznie określonego narządu/ów

8

Hierarchizacja

patomechanizmów

• Mechanizmy systemowe

• Patomechanizm wpływa na procesy uniwersalne,

zachodzące w większości komórek i tkanek organizmu; np.

nadmiar hormonów tarczycy (T3, T4) w chorobie Basedowa

podwyższa metabolizm tlenowy we wszystkich komórkach

• Mechanizmy narządowe i/lub tkankowe

• Patomechanizm wpływa na procesy, zachodzące w

określonym narządzie/tkance; np. w dychawicy

oskrzelowej nadmiar histaminy wydzielony w konsekwencji

alergii powoduje skurcz oskrzeli i wzrost wydzielania śluzu,

prowadząc do duszności

• Mechanizmy komórkowe

• Patomechanizm wpływa na (m. in.) transport substancji do/z

komórki, przetwarzanie substancji w komórce (metabolizm),

przetwarzanie informacji (‘transdukcja sygnałów”); np.

zaburzenia przewodnictwa nerwowego w ch. Parkinsona,

kurczliwości mięśnia sercowego i m. szkieletowych,

• Mechanizmy subkomórkowe i molekularne

• Patomechanizm wpływa na stan informacji

genetycznej zawartej w genomie w formie DNA (MUTACJE)

lub na jej wykorzystanie

+

_

9

PATOFIZJOLOGIA PRZEPŁYWU

JONÓW I WODY PRZEZ BŁONY

KOMÓRKOWE

10

140 mM K

+

10 mM Cl

-

5 mM Na

+

100 nM Ca

2+

H

2

O

5 mM K

+

105 mM Cl

-

145 mM Na

+

1 mM Ca

2+

H

2

O

Jony są nierównomiernie rozmieszczone w i poza komórką;
homeostaty utrzymują gradienty….

środowisko
pozakomórkowe
(ECF)

cytoplaz
ma

błona
komórkowa

V

©

11

Kation w otoczce
hydratacyjnej

Na

+

Jony nie przechodzą przez fosfolipidową błonę komórkową

Anion w otoczce
hydratacyjnej

H

2

O

©

Cl-

12

H

2

O

Woda słabo przechodzi przez fosfolipidową błonę

komórkową

©

13

W wielu typach komórek szybkie

przemieszczenia jonów i H

2

O przez błonę

są warunkiem ich prawidłowej czynności

• Komórki nerwowe (impulsy) i glejowe

(odżywianie neuronów)

• Komórki mięśniowe (wszystkie typy) (skurcz)

• Komórki gruczołowe (sekrecja)

• Komórki nabłonków kanalików nerkowych

(sekrecja i absorpcja)

• Nabłonek splotu pajęczynówkowego (produkcja

CSF)

• Nabłonki dróg oddechowych (równowaga wodna)

• Limfocyty T i B....

Na

+

, K

+

, Ca

2+

,

Cl

-

,

H

2

O

...a więc konieczne są specyficzne struktury – kanały błonowe.

14

Białkowe kanały błonowe umożliwiają przejście jonów,ale
nie wody ...

10

5

-10

8

jonów/sek,

10

2

-10

4

jonów/otwarcie

©

15

Zmiana potencjału
elektrycznego
i inne zjawiska sterujące
kanałami

(Głównie w komórkach nerwowych
i mięśniowych, m.sercowy)

Ponadto, kanały
błonowe mogą być
sterowane przez:

1.Ligandy:

•Neuromediatory
•Czynniki wzrostowe
•Cytokiny
•Jony

2. Naprężenia
mechaniczne

3. Zmiany temperatury

©

16

Mechanizmy kontrolujące

gospodarkę wodno-sodową

•

Zmiany podaży i wydatkowania
płynu bezpośrednio wpływają na skład
i/lub objętość płynu pozakomórkowego
ECF

•

Odpowiednie czujniki wykrywają
zmiany stężenia jonów Na

+

lub objętości

ECF.

•

Hormony uwolnione w odpowiedzi na
sygnał czujników zmieniają wielkość
filtracji kłębuszkowej (GFR) a także
wydzielanie lub absorpcję. Mogą one
bezpośrednio wpływać na odczucia
pragnienia czy głodu.

•

Utrzymanie objętości i składu ECF
zapewnia właściwą objętość płynu
krążącego w organizmie (krwi i limfy) dla
utrzymania właściwej

perfuzji tkanek

.

+

_

17

Regulacja wydalania

nerkowego przez wielkość

pobranego Na

+

System renina-angiotensyna także w mózgu!

+

_

18

Nieskompensowane zmiany wartości

stężeń we krwi oddają zaburzenia stanu

organizmu

ZDROWIE

C

H

O

R

O

B

A

C

H

O

R

O

B

A

Ś

M

IE

R

Ć

Ś

M

IE

R

Ć

NIEDOBÓR - KOMPENSACJA ODCHYLENIA - NADMIAR

PEŁNA

PEŁNA

CZĘŚCIOWA

CZĘŚCIOWA

HIPO

HIPE
R

NATREMIA (Na

+

)

KALIEMIA (K

+

)

KALCEMIA (Ca

2+

)

FOSFATEMIA (PO4

-

)

GLIKEMIA (glukoza)

VOLEMIA (V)

(zasadowica) H

+

(kwasica)

19

Zaburzenia czynności

kanałów jonowych -

kanałopatie

• Przyczyny: mutacje genów białek

kanałowych lub genów czynników
transkrypcyjnych i/lub regulatorowych

• Skutki: nadmierny lub niewystarczający

przepływ jonów przez błonę komórkową

• Objawy patologiczne: zależne od rodzaju

zaburzenia ORAZ od dotkniętej tkanki

+

_

20

Kanałopatie kanałów Na

+

• Padaczka
• Okresowe porażenie hyperkaliemiczne

• Zespół Liddle’a

(pseudohiperaldosteronizm,

dziedziczne nadciśnienie tętnicze)-

utrwalona

aktywacja

kanału w cewkach

dystalnych nefronu

• Hipoaldosteronizm rzekomy

(utrwalona

inaktywacja

kanału w cewkach dystalnych

nefronu)

• Zespół długiego QT

(zaburzenia pracy serca)

+

_

21

Kanałopatie kanałów K

+

• Ataksja napadowa
• Zespół rodzinnych, łagodnych drgawek

noworodkowych

• Zespół

Jervella i Lange-Nielsena

(wrodzona głuchota i zaburzenia pracy

serca (napadowe migotanie komór,

długie QT)

• Izolowana wrodzona głuchota

(mechanoczułe kanały w n. Cortiego)

• Hipoglikemia hiperinsulinowa

• Zespół długiego QT

+

_

22

Kanałopatie kanałów Ca

2+

• Ataksja

napadowa

• Rodzinna

migrena

hemiplegiczna

• Wrodzona

ślepota

zmierzchowa/nocna

• Padaczka
• Hipertermia

złośliwa

• Wielotorbielowatość

nerek

+

_

23

Kanałopatie kanałów Cl

-

• Mukowiscydoza

(1:3000) - kanał chlorkowy CFTR; wykryto

1291 mutacji, ale 70-80% zachorowań związane z delecją

kodonu dla fenyloalaniny w pozycji 508

• Miotonie wrodzone Thomsena i Beckera

• Zespół Barttera

(defekt kanału chlorkowego + transportera

Na-K-2Cl w szczytowej i podstawno-bocznej części komórek

gałęzi wstępującej pętli Henlego oraz transportera Na-Cl w

cewce krętej dystalnej; przerost aparatu

przykłębuszkowego, hyperaldosteronizm, zasadowica

hipokalemiczna)

• Choroba Denta

(defekt kanału chlorkowego w cewkach

bliższych, manifestuje się białkomoczem

niskocząsteczkowym, nefrokalcynozą i kamicą nerkową,

powadzącą do mocznicy)

+

_

24

Akwaporyny umożliwiają przejście wody przez błony komórkowe

P

f

<50 m H

2

O/sek, maks. P

f

>1500 m/sek

©

25

Akwaporyny – funkcja

(wybór)

• Resorpcja 150-200 l H

2

O/dobę w nerkach (mechanizm zależny

i niezależny od ADH)

• Regulacja wytwarzania i składu endolimfy w uchu wewnętrznym

(AQP 1-6) Beitz i wsp., Cell Mol Neurobiol. 2003 Jun;23(3):315-29

• Płuca - utrzymanie równowagi wodnej w pęcherzykach (AQP-3)
• Jelito cienkie – indukcja AQP-3 przez VIP

• Transport wody przez nabłonek barwnikowy siatkówki zależny

od AQP-1 utrzymuje prawidłowe ciśnienie śródgałkowe w oku,

warunkuje przymocowanie siatkówki do warstwy naczyniowej i

zapobiega obrzękowi (Stamer i wsp., Invest Ophthalmol Vis Sci.

2003 Jun;44(6):2803-8.)

26

Proponowany mechanizm działania

wazopresyny (ADH) w cewce zbiorczej (CD)

AQP-CD

- ADH (moczówka)
<50 m/s

+ ADH
>1000 m/s

5-10’

H

2

0

H

2

0

©

27

Akwaporyny w patologii

• Nefrogenna

moczówka prosta

( mutacja AQP2 Brak funkcjonalnej

AQP; utrata wrażliwości AQP na ADH?)

• Zaćma

(AQP0

Brak funkcjonalnej AQP-MIP

)

• Zespół Sjogrena

(AQP-5)

– Zaburzenia transportu AQP z cytoplazmy do błony komórkowej w

gruczołach łzowych i śliniankach

• Pneumokonioza (pylica)

niklowa płuc – nikiel Ni

2+

blokuje

akwaporynę AQP-3 w nabłonkach oskrzelików i pęcherzyków płucnych

(Zelenina i wsp., J Biol Chem. 2003 Aug 8;278(32):30037-43)

• BIEGUNKI INFEKCYJNE

(blokowanie akwaporyn w jelicie grubym

przez toksyny bakteryjne = zmniejszenie resorpcji H

2

O z mas

kałowych)

28

Zaburzenia pH krwi oddają zaburzenia

stanu organizmu

ZDROWIE

C

H

O

R

O

B

A

C

H

O

R

O

B

A

Ś

M

IE

R

Ć

Ś

M

IE

R

Ć

NIEDOBÓR - KOMPENSACJA ODCHYLENIA - NADMIAR

PEŁNA

PEŁNA

CZĘŚCIOWA

CZĘŚCIOWA

pH >
7.45

pH <
7.35

(zasadowica) H

+

(kwasica)

29

Przyczyny zaburzeń

kwasowości

• Oddechowe, np:

– niewydolność oddechowa, obturacja 

kwasica

– hiperwentylacja  zasadowica

• Metaboliczne

– Zaburzenia sekrecji nerkowej
– Nadmierna produkcja

+

_

30

Zmiana pH środowiska może wpływać na

poziom ekspresji genu dehydrogenazy

rozgałęzionych ketokwasów w komórkach

nerki

Price SR et al, J Am Soc Nephrol 1998 Mar;9(3):439-43

31

Konsekwencje przewlekłej kwasicy

metabolicznej

• Metaboliczne

– Nadprodukcja PTH

– Nadprodukcja glikokortykoidów

– Obniżona produkcja hormonów tarczycy

– Oporność na insulinę

– Zahamowanie produkcji 1,25(OH) cholekalcyferolu

• Kliniczne

– Anoreksja, zmęczenie, tachypnoe

– Zaburzenia wzrostu kości

– Osteopenia

– Katabolizm białek i aminokwasów w mięśniach

– Zahamowanie syntezy albumin

+

_