W5: Obrona przed toksycznością

Mechanizmy obrony
organizmów przed
toksycznością

Paweł Brzuzan

Ekspozycja a biodostępność

Dla większości substancji chemicznych
dotarcie do krwiobiegu jest warunkiem ich
toksyczności

• drogi ekspozycji

• wnikanie do krwiobiegu

W5: Obrona przed toksycznością

Biodostępność toksykanta: wielkość jego
frakcji zdolna do wnikania do krwiobiegu

Błony komórkowe odgrywają główną rolę w
biodostępności toksykanta

Błona komórkowa

W5: Obrona przed toksycznością

Brown 1996

Tylko molekuły małych rozmiarów (<600 Da),
pozbawione ładunku elektrycznego mogą przenikać
przez błony komórkowe

Błona komórkowa

W5: Obrona przed toksycznością

Brown 1996

Błona komórkowa

W5: Obrona przed toksycznością

Brown 1996

Eliminacja toksykanta przez nerki

W5: Obrona przed toksycznością

Brown 1996

Wydalanie, eliminacja , słabe zasady i
kwasy

W5: Obrona przed toksycznością

Słaby kwas łatwo traci proton, lub H

+

Słaba zasada, bez trudu przyjmuje H

+

pH to ujemny logarytm dziesiętny stężenia
H

+

Wydalanie, eliminacja , słabe zasady i
kwasy

W5: Obrona przed toksycznością

Protonacja

słabych kwasów i zasad

A

-

+ H

+

↔

AH

B + H

+

↔

BH

+

Środowisko mocno kwaśne

(niskie pH;

żołądek)

Środowisko bardziej zasadowe

(~pH=6,4;

jelita)

Deprotonacja

słabych kwasów i zasad

AH

↔

A

-

+ H

+

BH

+

↔

B + H

+

Wydalanie, eliminacja , słabe zasady i
kwasy

W5: Obrona przed toksycznością

Protonacja

słabych kwasów i zasad

A

-

+ H

+

↔

AH

B + H

+

↔

BH

+

Środowisko mocno kwaśne

(niskie pH;

żołądek)

Środowisko bardziej zasadowe

(~pH=6,4;

jelita)

Deprotonacja

słabych kwasów i zasad

AH

↔

A

-

+ H

+

BH

+

↔

B + H

+

Równanie Hendersona-Hasselbacha

log(H

+

/deH

+

)=pKa - pH

Wydalanie, eliminacja , słabe zasady i
kwasy

W5: Obrona przed toksycznością

Równanie Hendersona-Hasselbacha

log(H

+

/deH

+

)=pKa - pH

Aspiryna

jest słabym kwasem (pKa=3,5).

W żołądku (pH=1) protonowanych
molekuł kwasu salicylosiarkowego (AH)
jest 10

2,5

= 316 razy więcej niż

nieprotonowanych (A

-

).

Aspiryna

w

formie protonowanej jest wchłaniana z
żołądka.

Morfina

jest słabą zasadą (pKa=7,9). W

żołądku (pH=1) protonowanych)
molekuł morfiny (BH

+

) (z ładunkiem jest

10

6,9

= 7 943 282 razy więcej niż

nieprotonowanych, bez ładunku (B).

Morfina

nie jest dostępna z żołądka.

Gdy morfina dociera do jelita cienkiego
(pH=6,4) przewaga molekuł morfiny
protonowanej spada do 32 do 1.

Eliminacja toksykanta przez nerki

W5: Obrona przed toksycznością

Brown 1996

Protonacja morfiny
(chlorek amonu)
B + H

+

↔

BH

+

Biotransformacje

W5: Obrona przed toksycznością

Ioannides 2007

Biotransformacje

W5: Obrona przed toksycznością

Brown 1996

Biotransformacje

W5: Obrona przed toksycznością

Wątroba pstrąga
tęczowego (H&E)

hepatocyt

kanalik żółciowy

sinusoida

Biotransformacje

W5: Obrona przed toksycznością

Liver Sieve Research Team

Kinetyka ekspozycji na 1 dawkę
toksykanta

W5: Obrona przed toksycznością

Katzung 1992

Kinetyka ekspozycji na 1 dawkę
toksykanta

W5: Obrona przed toksycznością

Katzung 1992

Koncentracja toksykanta zależy od
wielkości procesów pobierania,
dystrybucji i eliminacji

dystrybucja

eliminacja

pobieranie

Kinetyka ekspozycji na 1 dawkę
toksykanta

W5: Obrona przed toksycznością

Katzung 1992

Chlordiazepoksyd

Kinetyka ekspozycji na 1 dawkę
toksykanta

W5: Obrona przed toksycznością

Katzung 1992

Chlordiazepoksyd

dystrybucja

elim

inac

ja

Tempo eliminacji toksykanta (kinetyka 1
rzędu)

C

t

=C

0

e

-kt

W5: Obrona przed toksycznością

C

t

/C

0

=e

-kt

lnC

t

/C

0

= -kt

ln0,5

= -kt

1/2

t

1/2

= 0,693/k

Pytania kontrolne

1. Zdefiniuj następujące określenia: droga ekspozycji,
biodostępność, eliminacja, wydalanie.

3. Jakie jest stężenie jonów wodorowych przy pH=4,3?
pH =8,7?

5. Jaka jest podstawowa cecha reakcji biotransformacji I
fazy? Jakie znasz głowne klasy enzymów uczestniczących
w reaklcjach I fazy biotransformacji? Gdzie są
zlokalizowane te enzymy? Na czym polagają reakcje
enzymatyczne II fazy biotransformacji i gdzie
przebiegają?
6. Stała eliminacji k dla toksykanta X k

x

=3,9/dzień, a dla

toksykanta Y k

y

=0,01/dzień. Ile wynoszą czasy

półtrwania w organizmie substancji X i Y?

4. Jaka część molekuł aspiryny występuje w formie bez
ładunku przy pH=7,5? Jak zmieni się proporcja przy
pH=8,5?

2. Opisz strukturę błony białkowo-lipidowej.

W5: Obrona przed toksycznością