W5: Obrona przed toksycznością

Mechanizmy obrony 
organizmów przed 
toksycznością 

Paweł Brzuzan

 

Ekspozycja a biodostępność

Dla większości substancji chemicznych 
dotarcie do krwiobiegu jest warunkiem ich 
toksyczności

• drogi ekspozycji

• wnikanie do krwiobiegu

W5: Obrona przed toksycznością

Biodostępność toksykanta: wielkość jego 
frakcji zdolna do wnikania do krwiobiegu  

Błony komórkowe odgrywają główną rolę w 
biodostępności toksykanta 

 

Błona komórkowa

W5: Obrona przed toksycznością

Brown 1996

Tylko molekuły małych rozmiarów (<600 Da), 
pozbawione ładunku elektrycznego mogą przenikać 
przez błony komórkowe

 

Błona komórkowa

W5: Obrona przed toksycznością

Brown 1996

 

Błona komórkowa

W5: Obrona przed toksycznością

Brown 1996

 

Eliminacja toksykanta przez nerki

W5: Obrona przed toksycznością

Brown 1996

 

Wydalanie, eliminacja , słabe zasady i 
kwasy

W5: Obrona przed toksycznością

Słaby kwas łatwo traci proton, lub H

+

  

Słaba zasada, bez trudu przyjmuje H

+

  

pH to ujemny logarytm dziesiętny stężenia  
H

+

  

 

Wydalanie, eliminacja , słabe zasady i 
kwasy

W5: Obrona przed toksycznością

Protonacja

 słabych kwasów i zasad

A

- 

+ H

+ 

↔ 

AH

B + H

+

 

↔

 BH

+

Środowisko mocno kwaśne

 (niskie pH; 

żołądek)  

Środowisko bardziej zasadowe

 (~pH=6,4; 

jelita)  

Deprotonacja 

słabych kwasów i zasad

AH

 ↔ 

A

- 

+ H

+

BH

+

↔

 B + H

+

 

Wydalanie, eliminacja , słabe zasady i 
kwasy

W5: Obrona przed toksycznością

Protonacja

 słabych kwasów i zasad

A

- 

+ H

+ 

↔ 

AH

B + H

+

 

↔

 BH

+

Środowisko mocno kwaśne

 (niskie pH; 

żołądek)  

Środowisko bardziej zasadowe

 (~pH=6,4; 

jelita)  

Deprotonacja 

słabych kwasów i zasad

AH

 ↔ 

A

- 

+ H

+

BH

+

↔

 B + H

+

Równanie Hendersona-Hasselbacha

log(H

+

/deH

+

)=pKa - pH

 

Wydalanie, eliminacja , słabe zasady i 
kwasy

W5: Obrona przed toksycznością

Równanie Hendersona-Hasselbacha

log(H

+

/deH

+

)=pKa - pH

Aspiryna 

jest słabym kwasem (pKa=3,5). 

W żołądku (pH=1) protonowanych 
molekuł kwasu salicylosiarkowego (AH) 
jest 10

2,5

= 316 razy więcej niż 

nieprotonowanych (A

-

). 

Aspiryna

 w 

formie protonowanej jest wchłaniana z 
żołądka. 

Morfina 

jest słabą zasadą (pKa=7,9). W 

żołądku (pH=1) protonowanych)  
molekuł morfiny (BH

+

)   (z ładunkiem jest 

10

6,9

= 7 943 282 razy więcej niż 

nieprotonowanych, bez ładunku (B). 

Morfina 

nie jest dostępna z żołądka.

Gdy morfina dociera do jelita cienkiego 
(pH=6,4) przewaga molekuł morfiny 
protonowanej spada do 32 do 1. 

 

Eliminacja toksykanta przez nerki

W5: Obrona przed toksycznością

Brown 1996

Protonacja morfiny 
(chlorek amonu)
B + H

+

 

↔

 BH

+

 

Biotransformacje

W5: Obrona przed toksycznością

Ioannides 2007

 

Biotransformacje

W5: Obrona przed toksycznością

Brown 1996

 

Biotransformacje

W5: Obrona przed toksycznością

Wątroba pstrąga 
tęczowego (H&E)

hepatocyt

kanalik żółciowy

sinusoida

 

Biotransformacje

W5: Obrona przed toksycznością

Liver Sieve Research Team

 

Kinetyka ekspozycji na 1 dawkę 
toksykanta

W5: Obrona przed toksycznością

Katzung 1992

 

Kinetyka ekspozycji na 1 dawkę 
toksykanta

W5: Obrona przed toksycznością

Katzung 1992

Koncentracja toksykanta  zależy od 
wielkości procesów pobierania, 
dystrybucji i eliminacji 

dystrybucja

eliminacja

pobieranie

 

Kinetyka ekspozycji na 1 dawkę 
toksykanta

W5: Obrona przed toksycznością

Katzung 1992

Chlordiazepoksyd 

 

Kinetyka ekspozycji na 1 dawkę 
toksykanta

W5: Obrona przed toksycznością

Katzung 1992

Chlordiazepoksyd 

dystrybucja

elim

inac

ja

 

Tempo eliminacji toksykanta (kinetyka 1 
rzędu)

C

t

=C

0

e

-kt

W5: Obrona przed toksycznością

C

t

/C

0 

=e

-kt

lnC

t

/C

0 

= -kt

ln0,5

 

= -kt

1/2

t

1/2 

= 0,693/k

 

Pytania kontrolne

1. Zdefiniuj następujące określenia: droga ekspozycji, 
biodostępność, eliminacja, wydalanie.

3. Jakie jest stężenie jonów wodorowych przy pH=4,3? 
pH =8,7?

5. Jaka jest podstawowa cecha reakcji biotransformacji I 
fazy? Jakie znasz głowne klasy enzymów uczestniczących 
w reaklcjach I fazy biotransformacji? Gdzie są 
zlokalizowane te enzymy? Na czym polagają reakcje 
enzymatyczne II fazy biotransformacji i gdzie 
przebiegają?  
6. Stała eliminacji k dla toksykanta X k

x

=3,9/dzień, a dla 

toksykanta Y k

y

=0,01/dzień. Ile wynoszą czasy 

półtrwania w organizmie substancji X i Y? 

4. Jaka część molekuł aspiryny występuje w formie bez 
ładunku przy pH=7,5? Jak zmieni się proporcja przy 
pH=8,5?

2. Opisz strukturę błony białkowo-lipidowej.

W5: Obrona przed toksycznością