Toksykologia molekularna:

Wykład 14

Ochronne i niechroniące

reakcje biochemiczne

Paweł Brzuzan

Katedra Biotechnologii w Ochronie
Środowiska

UWM w Olsztynie

Molekularne mechanizmy toksyczności

Znajomość podstaw molekularnych

reakcji:

•Pozwala zrozumieć zależność

odpowiedzi biochemicznej od czasu i
dawki

•Umożliwia ekstrapolację wyników na

inne gatunki i poziomy organizacji

•Pomaga przy ocenie i przewidywaniu

toksycznych efektów mieszanin
(podstawa dla TEF)

•Pomaga ustalić listy priorytetowych

zanieczyszczeń

•Sprzyja rozwojowi nowych,

innowacyjnych metod diagnostycznych

Reakcje zachodzące na różnych
poziomach organizacji

Substancja
skażająca

Zmiany
biochemiczne

Zmiany
fizjologiczne

ORGANIZM

Zmiany w
populacji

Zmiany w
biocenozie

Ekosystemy

Walker i in. 2002

Ochronne reakcje
biochemiczne

Molekularne mechanizmy
toksyczności

Ochronne i nie chroniące reakcje na działanie
substancji chemicznych

Rodzaj efektu

Przykład

Konsekwencje

Ochronny

Indukcja

Metabolizm

monooksygenaz
Indukcja

Biodostępność

metalotionein

Nie chroniący

Hamowanie AChE

Toksyczność

Tworzenie

Mutagenność

adduktów DNA

Walker i in 2002

Molekularne mechanizmy toksyczności

• związki genotoksyczne
• związki neurotoksyczne
• trucizny mitochondrialne
• antagoniści witaminy K
• antagoniści tyroksyny
• inhibitory ATPaz
• środowiskowe estrogeny i
androgeny

• reakcje z białkowymi grupami –SH
• systemy fotosyntezy u roślin

Specyficzność odpowiedzi

Biomarker (zanieczyszczenie)

Malejąca specyficzność (Metoda
alternatywna)

1. Hamowanie ALAD (ołów)

2. Indukcja metalotionein (kadm)

3. Hamowanie AChE (OP,

karbaminiany)

4. Indukcja monooksygenaz (OC,

WWA)

5. Addukty DNA (WWA)

6. Indukcja witelogenin (związki

estrogenne)

Uwagi

Czuły (+)

Czuły (-)

Czuły (+)

B. Czuły
(+)*

Czuły (+)

B. Czuły
(+)

Walker i in. 2002

* Silne międzygatunkowe
zróżnicowanie filogenetyczne

Genomy komórek są
pod stałym atakiem
produktów przemian
endogennych

Utlenianie i wolne rodniki

Zapalenia: uboczne działanie
makrofagów i neutrofili

Tempo metabolizmu

Genomy komórek są pod stałym atakiem
produktów przemian endogennych

Utlenianie i wolne rodniki

Zapalenia: uboczne działanie makrofagów i neutrofili

Tempo metabolizmu

Genomy komórek
są pod stałym
atakiem produktów
przemian
endogennych

Utlenianie i wolne rodniki

Zapalenia: uboczne działanie
makrofagów i neutrofili

Tempo metabolizmu

Genomy komórek są
pod stalym atakiem
egzogennych
mutagenów i ich
metabolitów

Promieniowanie X i UV

Czynniki alkilujące

Metabolity egzogennych
mutagenów-addukty DNA

Genomy komórek są
pod stałym atakiem
produktów przemian
endogennych

Utlenianie i wolne rodniki

Zapalenia: uboczne działanie
makrofagów i neutrofili

Tempo metabolizmu

Aflatoksyny

1 : 100,000

1 : 100

1 : 1,000

1 : 10,000,000,000

Naprawa DNA

•Fotoliaza
•Metylotransferaza
•BER (naprawa przez wycinanie zasad)
•MMR (naprawa niedopasowanych
zasad)

•NER (naprawa przez wycinanie
nukleotydów)

•TCR (naprawa genów aktywnych
transkrypcyjnie)

Testy identyfikujące mutageny w próbkach

Test AMESA

Test aberracji chromosomowych
(CA)

Test wymiany chromatyd
siostrzanych (SCE)

Test mikrojądrowy (MN)

Test kometowy (Comet assay)

Karcynogeneza chemiczna

Karcynogen

–substancja chemiczna zdolna

do wywołania nowotworu u ludzi i
zwierząt; także ten zw. chemiczny
który sam wywołuje reakcję;

Karcynogeneza

—proces zapoczątkowujący

powstawanie nowotworu;

Prokarcynogen

—substancja chemiczna

która do wywołania nowotworu
wymaga zmiany budowy swojej
cząsteczki (metabolizm lub
bioaktywacja)

Ko-karcynogen

—substancja wzmacniająca

działanie karcynogenu

Karcynogeneza chemiczna

Karcynogen

genotoksyczny

–substancja

chemiczna zdolna do modyfikacji
pierwszorzędowej struktury DNA (np.
nitrozamina, benzantracen, kadm);

Karcynogen

epigenetyczny

(nie

genotoksyczny)–substancja chemiczna
zdolna do wpływania na proces
różnicowania komórki poprzez
działanie cytotoksyczne,
oddziaływanie z receptorami oraz
zmiany ekspresji genów (azbest,
estrogeny, androgeny, etanol,
chloroform).