W7: Metale: mechanizmy toksyczności

Molekularne i komórkowe
mechanizmy toksyczności
metali

Paweł Brzuzan

Minamata

1932: HgO

1950.: Choroba

1956: Przyczyna

1968: Zatrzymanie zrzutu ścieków. 107
ofiar.

W7: Metale: mechanizmy toksyczności

Kanał
jonowy

Pompa
jonowa

Przenośni
ki

Endocytoz
a

Proste
przenikan
ie

M

+

Przenikan
ie złożone

MCl

2

.

Simkiss i Taylor 1989

Znaczenie biologiczne metali

W7: Metale: mechanizmy toksyczności

A

Oksyfiln

e

Przejściowe

B

Sulfofiln

e

nitrofiln

e

Wapń

Cynk

Kadm

Magnez

Ołów

Miedź

Mangan

Żelazo

Rtęć

Potas

Chrom

Srebro

Stront

Kobalt

Sód

Nikiel

Arsen

Wanad

Nieboer i Richardson 1980

Magazynowanie metali

W7: Metale: mechanizmy toksyczności

Ligandy nieorganiczne>granule

Walker i in. 2002

Lipofuscyna

glikoprote
iny

lipidy

Z

W

Z

W

Uszkodzen
ie lipidów

lipofuscyn
a

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

za Viarengo (1984)

W7: Metale: mechanizmy toksyczności

Magazynowanie metali

Magazynowanie metali

W7: Metale: mechanizmy toksyczności

Glutation

Magazynowanie metali

W7: Metale: mechanizmy toksyczności

Metalotioneiny, fitochelatyny

• Białko przyłączające metale

Zn, Cu, Hg, Cd

• Występuje w cytozolu
• 30% cystein (-SH)
• Powinowactwo: Hg > Cu > Cd > Zn
• Wysoka aktywność zależna od zawartości

metalu (czynnik transkrypcyjny MTF-1)

• Ekspresja genu w obecności Hg, Cd, Zn, ale

także w następstwie zatrucia etanolem, CCl

4

Szczur

Krab

za Viarengo (1984)

Magazynowanie metali

W7: Metale: mechanizmy toksyczności

Komórki RTH:
Rainbow Trout
Hepatoma

10 MCdCl

2

C 6 12 18 24 36 48 60 72
84 96

Metalotioneiny-elektroforeza

Price-Haughey i in. (1986)

MT

+

_

Magazynowanie metali

W7: Metale: mechanizmy toksyczności

Indukcja metalotionein

Rhee i in. (2009)

Kryptolebias
sp.

W7: Metale: mechanizmy toksyczności

Indukcja metalotionein

W7: Metale: mechanizmy toksyczności

Rhee i in. (2009)

Kryptolebias
sp.

Specjacja metali i biodostępność

Specjacja jest związana ze zmiennością

warunków środowiska (potencjał
redox, twardość i pH, stężenie
ligandów, itp.)

Toksyczność zależy od formy:

1. Proste uwodnione jony metali,

2. Kompleksy jonów metali z anionami

nieorganicznymi

3. Kompleksy z ligandami organicznymi

Toksyczność metali

W7: Metale: mechanizmy toksyczności

4

• Zakłócenie metabolizmu białek i homeostazy

jonowej (Ca, Na, K, Mg)

• Tranzycja metali, ułatwia peroksydację

tłuszczów

• Inhibicja enzymów przeciwutleniających

SOD (Cu, Zn, Mn), GSH-px (Se)

• Wyczerpywanie puli glutationu (GSH)

Bezpośrednie połączenie z
enzymem/wydalenie
Inhibicja syntetazy/reduktazy GSH, G6-PD
(NADPH)

Toksyczność metali

W7: Metale: mechanizmy toksyczności

Molekularne i komórkowe efekty toksyczne metali

Zakłócenia homeostazy jonowej komórki

Ca

2+

N

mt

1

2

3

5

6

1. Pompa Na/K

2. Aktywny

transport Ca

3. Pompa Ca

4. Element

budowy błon

5. Cytozolowe

białka (np.
kalmoduliny)

6. Przemiany

energetyczn
e

4

W7: Metale: mechanizmy toksyczności

Toksyczność metali

Zakłócenia homeostazy jonowej komórki; wpływ
rtęci (5uM) na krzepliwość krwi

W7: Metale: mechanizmy toksyczności

Toksyczność metali

Lim i in. (2010)

Mechanizm szkodliwego działania rtęci obejmuje:

– Przyłączanie do sulfhydrylowych grup białek (-SH),

głównie enzymów

– Zakłócenia funkcjonowania błon komórkowych

(głównie transportu jonów K+)

– Szczególnie narażone są

• Nerki
• Centralny system nerwowy

W7: Metale: mechanizmy toksyczności

Toksyczność metali

• Limit Hg w mięsie ryb 1 ppm (FDA)
• Kontrola spożycia ryb w 41 Stanach USA
• “Kobiety i małe dzieci nie powinny jeść

mięsa rekina, miecznika i niektórych
gatunków makreli” (FDA)

• 10% wszystkich kobiet w USA ma

podwyższony poziom Hg co zwiększa ryzyko
pojawienia się zaburzeń neurologicznych u
noworodków

FDA, EPA
Documents
CDC (2001)

W7: Metale: mechanizmy toksyczności

Toksyczność metali

Mechanizm szkodliwego działania ołowiu obejmuje:

–

Przyłączanie do sulfhydrylowych grup białek (-
SH), głównie enzymów

–

Zakłócenia funkcjonowania błon komórkowych
(głównie transportu jonów K+)

–

Inhibicja syntezy ATP (wewnętrzne żródło energii)

–

Hamowanie ALAD (dehydrataza kwasu delta
aminolewulinowego). Spadek ilości hemoglobliny.
Anemia. Erytrocyty stają się bardziej wrażliwe.

W7: Metale: mechanizmy toksyczności

Toksyczność metali

Birkhead i Perrins 1986

W7: Metale: mechanizmy toksyczności

Toksyczność metali

Ołów a wędkarze

Pytania kontrolne

1. P/F. Stężenia metali w komórkach większości
organizmów zależą od prostego przenikania przez błonę
komórkową. Wyjaśnij.

3. Wymień trzy sposoby magazynowania metali w
komórce.

5. Omów proces zakłócania homeostazy komórkowej
przez metale. W opisie wykorzystaj słowa: ATP, wapń,
kalmoduliny, proteazy, fosfolipazy, endonukleazy, pompa
jonowa.
6. Ołów. Opisz krótko molekularny mechanizm
szkodliwego działania.

4. Scharakteryzuj metalotioneiny. Jakie podobieństwa
widzisz w detoksykującym działaniu metalotionein i
glutationu?

2. Wymień metale „oksyfilne” i „sulfofilne”.

W7: Metale: mechanizmy toksyczności