Wpływ leków i innych związków chemicznych na kwasy nukleinowe



Lekarze nie zawsze uświadamiają sobie fakt, że

podczas niektórych zabiegów diagnostycznych

lub przez terapię wpływają na DNA pacjenta.

Niektóre leki, szczególnie cytostatyczne,

stosowane w onkologii mogą indukować

mutacje w prawidłowych komórkach chorego.

Znane jest też działanie uboczne tych leków w

postaci leukopenii (zmniejszenia liczby krwinek

białych we krwi obwodowej) i wypadania

włosów (w wyniku zahamowania podziałów

komórkowych w cebulkach włosowych).

1. Wpływ leków

cytostatycznych na kwasy

nukleinowe:



Leki cytostatyczne oprócz hamowania

podziałów komórek nowotworowych

uszkadzają prawidłowe, dzielące się

komórki organizmu i wywołują objawy

uboczne. Do związków chemicznych tego

rodzaju należą analogi zasad

purynowych i pirymidynowych, leki

alkilujące, niektóre antybiotyki hamujące

syntezę DNA (daunomycyna,

mitomycyna).

1.1 Pochodne zasad

azotowych



Do leków pochodnych zasad

azotowych stosowanych w terapii

należą m.in. fluorouracyl (FU),6-

merkaptopuryna, cytarabina i

azatiopryna. Leki te są

antagonistami zasad

pirymidynowych i purynowych.

Fluorouracyl



Stosowany jest jako lek cytostatyczny w różnych

postaciach litych nowotworów(rak żołądka,

trzustki, jelita grubego, rak sutka). Fluorouracyl

ulega w komórce przemianie do postaci

biologicznie czynnej(5-dUMP)

fosfodeoksyrybonukleotydu i

fluorourydyny(FUTP). W takiej postaci blokuje

aktywność syntetazy tymidylowej, co prowadzi do

zahamowania syntezy DNA i do śmierci komórki

nowotworowej. FUTP jest także wbudowywany

do RNA, w wyniku czego następuje zablokowanie

fosfatazy uracylowej i zaburzenie przekształcenia

uracylu. W następstwie powstaje RNA o

nieprawidłowej budowie i zmienionej funkcji.

Cytarabina



Jest analogiem 2-deoksycytydyny. W swoim

składzie zamiast rybozy ma cząsteczkę

arabinozy. Cytarabina jest stosowana w

ostrych białaczkach limfoblastycznych i

szpikowej, a także jako lek immunosupresyjny.

Działanie uboczne leku polega na uszkodzeniu

szpiku kostnego i nabłonka przewodu

pokarmowego. Cytarabina hamuje aktywność

polimerazy DNA oraz aktywność reduktazy

katalizującej przekształcanie difosforanu

cytydyny w difosforan deoksycytydyny. Obie

te reakcje zaburzają syntezę DNA. Cytarabina

wbudowuje się w DNA i RNA.

Merkaptopuryna



Jest pochodną zasad purynowych. W

odróżnieniu od zasad pirymidynowych 6-

merkaptopuryna ma w cząsteczce zamiast

grupy aminowej grupę SH. Związek ten

hamuje syntezę DNA i dlatego jest

stosowany w terapii białaczek szpikowych

i limfoblastycznych. Do jej działań

ubocznych należą niedokrwistość,

limfocytopenie i zaburzenia żołądkowo-

jelitowe.

Azatiopryna



Jest pochodną merkaptopuryny

wykazującą działanie cytostatyczne i

immunosupresyjne. Azatiopryna jest

stosowana po przeszczepieniu

narządów w celu zapobiegania ich

odrzucenia, a także w niektórych

chorobach autoimmunologicznych,

np. w toczniu rumieniowatym.

1.2 Pochodne

nukleozydów

Aciklowir

Jest analogiem nukleozydu guaninowego.

Aciklowir działa przeciwko wirusom

opryszczki zwykłej oraz wirusom półpaśca.

Po licznych przekształceniach polegających

na fosforylacji, staje się on biologicznie

aktywny. W komórce zarażonej wirusem

trifosforan aciklowiru wchodzi w reakcję z

polimerazą DNA blokując ją i hamując

przez to replikację wirusa.

Zidowudyna(AZT)



Stosowana jest w leczeniu chorych z

zespołem nabytego upośledzenia

odporności(AIDS). Jest inhibitorem

odwrotnej transkryptazy wirusa HIV. Lek

ten hamuje namnażanie wirusa, gdyż jest

wbudowywany również w RNA wirusa.

Zidowudyna poprawia stan chorych i

wydłuża czas ich życia. U chorego może

powodować zaburzenia czynności szpiku

kostnego.

Izoprynozyna



Działa przeciwwirusowo hamując rozwój

wirusów DNA i RNA oraz

immunostymulująco, wzmagając proliferację

limfocytów i komórek NK. Jest stosowana

głównie w chorobach wirusowych, takich jak

półpasiec, ospa wietrzna, grypa, odra i

wirusowe zapalenie mózgu. Jest to lek dobrze

tolerowany. Wykazuje on niewielkie działania

uboczne, np. zaburzenia żołądkowe oraz

wzrost poziomu kwasu moczowego we krwi i

w moczu.

1.3 Cisplatyna



Jest nieorganicznym kompleksowym

związkiem platyny o szerokim działaniu

przeciwnowotworowym, cytotoksycznym,

cytostatycznym i immunosupresyjnym.

Tworzy dodatkowe wiązania poprzeczne

w jednej nici DNA lub między nićmi DNA

w komórkach eukariotycznych. Kumuluje

się w tkankach; jej czas półtrwania

wynosi od 8 do 10 dni. Objawem

ubocznym jest nefrotoksyczność i

ototoksyczność.

2. Wpływ niektórych antybiotyków

i leków bakteriobójczych na kwasy

nukleinowe



Niektóre antybiotyki działają bakteriobójczo lub

bakteriostatycznie, dlatego że hamują syntezę

kwasów nukleinowych w komórce bakteryjnej.

Do inhibitorów syntezy kwasów nukleinowych

należą:



Aktynomycyna D



Daunomycyna( daunorubicyna, rubidomycyna)



Mitomycyna C



rifamycyny, np. rifampicyna



Chinolony, m.in. Kwas nalidyksowy, pefloksacyna

Aktynomycyna D



Jest antybiotykiem przeciwnowotworowym,

wytwarzanym przez

Streptomyces

antibioticus.

Gromadzi się wybiórczo w jądrze

komórkowym. Wiąże się silnie z dwuniciowym

DNA na drodze interkalacji pomiędzy pary G-

C i C-G, co hamuje zarówno replikację jak i

transkrypcję. Blokuje ona wzrost szybko

dzielących się komórek, dlatego jest

wykorzystywana w leczeniu pacjentów z

niektórymi postaciami nowotworów( guz

Wilmsa, rak jądra, kosmówczak).

Daunomycyna



Blokuje matrycową aktywność DNA,

co prowadzi do zahamowania

replikacji i transkrypcji. Działa

przeciwbakteryjnie i

przeciwnowotworowo. Jest

stosowana w leczeniu pacjentów z

ziarnicą złośliwą, białaczkami i

niektórymi postaciami chłoniaków.

Mitomycyna C



Działa jak dwufunkcyjny związek

alkilujący i wywołuje podobne do nich

objawy toksyczne. Wiąże się trwale z

podwójną spiralą DNA, tworząc pomiędzy

jego nićmi dodatkowe wiązania

poprzeczne, przez co hamuje replikację i

transkrypcję. Stosowana jest w leczeniu

pacjentów z różnymi nowotworami

narządowymi( rak żołądka, jelita,

chłoniaki). Z powodu wysokiej

toksyczności jest stosowana rzadziej.

Rifamycyny



To grupa antybiotyków makrocyklicznych

wytwarzanych przez

Streptomyces

mediterranei.

Duże znaczenie lecznicze

ma półsyntetyczna rifampicyna.

Mechanizm ich działania jest złożony i

polega na hamowaniu syntezy kwasów

nukleinowych. Rifamycyny nie działają

na komórki eukariotyczne. Są bardzo

skuteczne w leczeniu zakażeń bakteriami

Gram (+).

Chinolony



Są inhibitorami topoizomerazy II,

odpowiedzialnej za zwijanie nici DNA.

Leki te bardzo silnie hamują replikacje i

transkrypcje bakteryjnego DNA.

Zapobiegają wiązaniu ATP do gyrazy. Do

pochodnych chinolowych, hamujących

gyrazę należą: kwas pipemidowy, kwas

nalidyksowy i oksolinowy.

Leki tej grupy są bardzo skuteczne w

leczeniu bakteryjnych zapaleń dróg

moczowych.

Nitrofurany



Np. furagina, nitrofurantoina, są

redukowane w komórce bakteryjnej przez

reduktazy z wytwarzaniem wolnych

rodników, m. in. bardzo aktywnego

biologicznie rodnika hydro ksylowego

OH. Rodniki te są odpowiedzialne za

rozrywanie jednej lub obydwu nici DNA

w komórkach prokariotycznych.

Nitrofurany działają bardzo silnie

bakteriobójczo i są stosowane głównie w

zakażeniach dróg moczowych.

Niektóre antybiotyki i

toksyny hamujące syntezę

białka.



STREPTOMYCYNA- łączy się z podjednostką

rybosomów bakteryjnych, co prowadzi do

błędnego odczytywania mRNA, np.. W miejscu

tripletu UUU zamiast fenyloalaniny zostaje

wbudowana izoleucyna. Oprócz tego

streptomycyna hamuje wiązanie się

formylometionylo-tRNA z rybosomami,

uniemożliwiając inicjacje syntezy białka.

Powstające pod wpływem streptomycyny białka

pozbawione są typowych dla nich funkcji

biologicznych, w wyniku czego bakterie giną.

Streptomycyna kumuluje się w ślimaku ucha,

co prowadzi do jego uszkodzenia i głuchoty.



TETRACYKLINY- są antybiotykami o szerokim zakresie działania. Wiążą się z podjednostką

30S rybosomów organizmów prokariotycznych hamując wiązanie się z nią aminoacylo-tRNA,

blokując syntezę białka.



CHLORAMFENIKOL- hamuje aktywność peptydylotranswerazy przez wiązanie się z centrum

aktywnym enzymu. Dochodzi do zahamowania syntetyzowanego peptydu, który pozostaje

związany z rybosomem. Chloramfenikol hamuje syntezę białka w bakteriach Gram(+) i

Gram(-) i niektórych wirusach. Jest antybiotykiem bardzo toksycznym.



ERYTROMYCYNA- jest antybiotykiem hamującym przesuwanie aminoacylo-tRNA z miejsca

akceptorowego do miejsca peptydowego na podjednostce 50S rybosomu Prokaryota, co

powoduje zahamowanie syntezy białka w komórkach bakteryjnych.



PUROMYCYNA- wiąże się z rybosomami w miejscu akceptorowym i kończy przedwcześnie

syntezę łancucha polipeptydowego. Powstają niefunkcjonalne fragmenty peptydów.

Puromycyna jest bardzo toksyczna. Nie jest stosowana w klinice, lecz używana do

doświadczeń na zwierzętach. Stwierdzono m. in. ,że zwierzęta którym podawano

puromycynę traciły pamięć i zdolności uczenia się.



ALFA SARCYNA- to toksyna z grzybów, rozbija dużą podjednostkę rybosomów,

doprowadzając do inaktywacji tego organellum i do zahamowania syntezy białka w komórce.



Rycyna- jest to N-glikozydaza pochodząca z rośliny Ricinus communis. Odrywa pojedyncze

adeniny z dużych podjednostek rRNA, co prowadzi do inaktywacji rybosomów.



ALFA -AMANITYNA – występuje w muchomorze sromotnikowym i jest przyczyną większości

śmiertelnych zatruć grzybami w Polsce. Grzyb ten zawiera szereg toksycznych substancji, a

wśród nich kilka cyklicznych oktapeptydów- amatoksyn. Jedną z nich jest alfa-amanityna,

która tworzy trwałe kompleksy z polimerazą RNA II i polimerazą RNA III komórek

eukariotycznych, w wyniku czego hamuje proces elongacji mRNA. RNA polimeraza

bakteryjna, mitochondrialna i chloroplastowa są niewrażliwe na alfa-amanitynę.

Document Outline